Медицина 2.0

Гротей и соавт. (Grothey et al.)1 недавно опубликовали результаты проспективного обсервационного исследования, в котором использование бевацизумаба контролировалось онкологами после прогрессирования болезни на фоне схемы лечения бевацизумабом. На основании результатов данного исследования был сделан вывод о том, что использование бевацизумаба после безуспешного лечения первой линии с применением бевацизумаба позволяет продлевать выживаемость с коэффициентом риска (КР) на уровне 0,46 (многофакторный анализ). В целом, в обсервационных исследованиях можно получить важную информацию относительно токсичности и подходов к лечению, однако данный тип исследований характеризуется существенными ограничениями при сравнении эффективности методов лечения. Гротей и соавт.1 однозначно признают потенциальную предвзятость исследований с таким дизайном и пытаются внести поправку на ряд факторов. К сожалению, количественно оценить степень влияния предвзятости на результаты данного исследования достаточно сложно. Некоторые важные причины предвзятости невозможно контролировать при отсутствии рандомизации в данном исследовании, на что, несомненно, обратят внимание и другие читатели журнала. В результате факторы, взаимосвязанные с выживаемостью, повлияют на решение онкологов продолжать использование Авастина (бевацизумаба). К факторам неблагоприятного прогноза, уменьшающим энтузиазм онкологов продолжать использование бевацизумаба, относятся плохое общее состояние пациента на момент прогрессирования, тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, быстрый рост опухоли на фоне использования схемы лечения с бевацизумабом или диссеминация по брюшине. Каждый из этих факторов, как правило, указывал бы на снижение выживаемости пациентов после отмены бевацизумаба. Однако, вместо приведения и детального обоснования таких предубеждений, был проведен подробный анализ, позволяющий оценить степень влияния таких непредвиденных факторов на результаты данного обсервационного исследования. С момента официального одобрения бевацизумаба Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США в 2004 году большинство ранее нелеченных пациентов с метастатическим колоректальным раком в нашем учреждении получали бы бевацизумаб. Мы попытались ретроспективно и по порядку проанализировать данные пациентов с целью выяснения вопроса, улучшаются ли результаты лечения при использовании бевацизумаба на более поздних этапах, по сравнению с пациентами, не получавшими бевацизумаб в качестве компонента более поздних линий лечения. Нам удалось продемонстрировать подобный КР на уровне 0,62 (P < 0,01) в пользу больных, получавших бевацизумаб после предшествующих безуспешных попыток лечения по схемам с бевацизумабом. Поскольку в состав большинства распространенных схем лечения пациентов, ранее не получавших специфической терапии, входит потенциально эметогенная (вызывающая рвоту) комбинация фторурацила, иринотекана и/или оксалиплатина, целесообразно назначать противорвотные средства (ондасетрон) с профилактической целью до проведения химиотерапии. Кроме этого, были проанализированы также данные больных метастатическим колоректальным раком с 2004 года с целью определения целесообразности продолжения внутривенной терапии ондасетроном после безуспешной химиотерапии с ондасетроном. В действительности, как продемонстрировано на рисунке 1, удалось доказать, что продолжение внутривенного введения ондасетрона с целью профилактики тошноты во второй линии лечения сопровождалось выраженным улучшением выживаемости (КР 0,65; P < 0,02) по сравнению с пациентами, не получавшими ондастерон. Аналогично фторурацил используется в первой линии лечения и, как правило, его применение в составе схем второй линии продолжается, при этом имеет место подобная тенденция в пользу продолжения внутривенной терапии фторурацилом (КР 0,72, P < 0,06). Вместо формулировки заключения, подобного выводам Гротей и соавт.1, мы полагаем, что продолжение использования таких препаратов, как бевацизумаб, фторурацил или ондасетрон, связано с применением более интенсивных (и эметогенных) схем терапии у резистентных пациентов с лучшим общим состоянием и меньшим количеством сопутствующих заболеваний. Оба фактора, связанные с пациентами, являются самыми мощными факторами, предопределяющими результаты лечения. Следовательно, мы полагаем, что польза связана не с самими препаратами, а с оценкой онколога целесообразности данного метода лечения для конкретного пациента, что привело к разделению пациентов на две группы с разным прогнозом. К сожалению, в исследовании Гротей и соавт.1 упомянутые факторы (схема лечения резистентних больных, общее состояние пациента и сопутствующие заболевания на момент прогрессирования) не регистрировались и не учитывались в последующем анализе. Мы полагаем, что эти и другие неизвестные факторы могли послужить причиной погрешностей в анализе. Соглашаемся с гипотезой, что бевацизумаб может принести пользу при его использовании после прогрессирования болезни на фоне лечения первой линии. Однако мы считаем, что обсервационные исследования плохо подходят для поиска ответов на такие вопросы, поскольку они сопряжены с непредсказуемой предвзятостью, не поддающейся количественной оценке. Мы согласны с Гротей и соавт.1 и призываем к дальнейшему исследованию данного вопроса в соответственно спланированном рандомизированном исследовании, каким является проект 0600 Южной и Северной онкологических групп, в котором оценивается польза продолжения лечения бевацизумабом. Пока не удалось продемонстрировать такой пользы, мы считаем, что «обдуманная трактовка только современных доказательств”2 ограничивает использование бевацизумаба после прогрессирования болезни протоколами клинических исследований.



Scott Kopets and James L.Abbruzzese

Скотт Копетз и Джеймс Аббруззесе

Отдел химиотерапии опухолей пищеварительного тракта, Университет Техаса

Онкологический центр МД Андерсон, Хьюстон, Техас



1.Grothey A, Sugrue M, Purdie D, et all: Bevacizumab beyong first progression bis associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Result from a large observational cohort study (BRite) J Clin Oncol 26: 5326-5334.2008

2. Sackett DL, Rosenberg W.M., Gray JA, et al: Evidence-based medicine:What it is and what it is'nt. BMJ 312: 71-72,1996



Публикация по материалам ‘Hidden biases in an observational Study of bevacizumab Bejond progression”, Journal of Clinical oncology, Vol 27, 2009

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки