Вирусные гепатиты - проблемы изучения
М.И.Михайлов
Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Москва
Проблема вирусных гепатитов, по-прежнему, остается одной из центральных для здравоохранения всего мира и России. Значительный объем новой информации определяет необходимость их обобщения и соотношения с уже известными и ранее сформулированными положениями вирусных гепатитов.
Несомненно, небольшой объем данной публикации не позволяет рассмотреть большинство проблем, стоящих перед научными сотрудниками и специалистами практического здравоохранения. Исходя из этого, мы не ставим перед собой такую задачу. Тем не менее, нам кажется важным уделить внимание некоторым новым данным, что, несомненно, позволяет расширить представление о ситуации, складывающейся в изучении и профилактике вирусных гепатитов.
Прежде всего, возникает вопрос – почему проблема вирусных гепатитов столь актуальна? Причинами, определяющими это положение, могут быть:
– высокая заболеваемость и летальность, связанная с вирусными гепатитами. На XI– конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени, который состоялся в Австралии (г. Сидней), были представлены новые данные о широте распространения гепатита В и С. По мнению Ф. Андре (2003 г.) сейчас в мире: около 4 миллиардов человек имели контакт с вирусом гепатита В (ВГВ); 400 миллионов являются бессимптомными носителями ВГВ, что почти в два раза превосходит их число, зарегистрированное в 1984 году (216 миллионов); число вновь регистрируемых случаев – 4-5 миллионов; количество смертей, связанных с инфицированием ВГВ, ежегодно составляет 1-2 миллиона. Столь же широкое распространение имеет и гепатит С (J.F. Perz et al., 2003). От 120 до 180 миллионов человек инфицировано вирусом гепатита С (ВГС).
– частое развитие после перенесенного острого заболевания хронического гепатита, цирроза печени и первичного рака печени. Особенно высокий уровень хронизации связан с инфицированием ВГС – до 70 %. Первичный рак печени и цирроз печени является одной из центральных проблем многих стран мира. Так в странах Западной части Тихоокеанского региона, в 4 – 76 % случаев эти заболевания этиологически связаны с ВГВ и ВГС.
– значительные социальные проблемы, связанные с вирусными гепатитами. Помимо прямых экономических потерь, возникающих с необходимостью выделения гигантских средств на лечение и профилактику этих инфекций, у больных вирусными гепатитами может возникать психологическая дезадаптация. Она во многом определена агрессивной рекламной компанией производителей лекарственных препаратов, направленной на получение максимальной прибыли.
Современный период борьбы с вирусными гепатитами характеризуется:
– Этиологической расшифровкой большинства случаев острого и хронического гепатита. Идентифицированы 8 гепатотропных вирусов гепатитов: A, B, C, D, E, G, TTV и SENV.
– Использованием высокочувствительных и специфичных методов выявления антигенов, антител и нуклеиновых кислот вирусов, ответственных за развитие гепатитов;
– Накоплением новых данных по эпидемиологии гепатитов и их молекулярной эпидемиологии.
– Внедрением вакцин против гепатита В в национальные календари прививок, вакцинация новорожденных.
– Получением новой информации о репликации гепатотропных вирусов и патогенезе заболеваний, вызываемых ими; разработкой новых лекарственных препаратов и схем лечения;
Традиционно вирусные гепатиты делят на 3 группы:
1. Вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя: гепатит А и Е.
2. Вирусные гепатиты с парентеральной передачей - гепатиты В; C, D, G, TT и SEN. Причем, вопрос о причастности вирусов TT и SEN к возникновению гепатита остается открытым.
3. Вирусные гепатиты – гепатиты «Ни А, Ни G», которые невозможно связать с известными вирусами. Считается, что, как минимум, два неизвестных вируса могут отвечать за развитие этих гепатитов.
ГЕПАТИТЫ С ФЕКАЛЬНО-ОРАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ А. Эта инфекция имеет повсеместное, но неравномерное распространение. В странах, расположенных в гиперэндемичных по гепатиту А регионах мира (страны жаркого климата), большинство населения в раннем детстве встречается с вирусом гепатита А, обеспечивая, тем самым, себе защиту в будущем. В отличие от них в экономически развитых странах мира, расположенных в Северных регионах, низкий уровень заболеваемости гепатитом А обеспечивается высокими санитарно-гигиеническими стандартами жизни.
В отличие от этих стран, в государствах, расположенных на территориях с промежуточной заболеваемостью, где при значительной неиммунной прослойкой населения происходит интенсивная циркуляция вируса – проблема гепатита А является актуальной. Россия относится именно к таким странам. По данным А.И. Юровских и С.Л. Мукомолова, частота выявления анти-ВГА среди жителей Свердловской области, в возрастной группе 15-19 лет - 32,2% , а среди лиц старше 40 лет достигает 91,4% . Заболеваемость гепатитом А в 2002 году по России составила – 46,68 на 100 тыс. населения.
В настоящее время система лабораторной диагностики гепатита А хорошо разработана.
Наличие «золотого» стандарта лабораторной диагностики гепатита А (IgM анти-ВГА) и методов выявления IgG анти-ВГА обеспечивает весть комплекс решения диагностических проблем. Разработка методов выявления РНК ВГА при помощи ПЦР анализа позволило, в очередной раз, поставить вопрос о существовании случаев длительной (несколько месяцев) циркуляции ВГА в крови пациента. По данным Bower WA et al., (2000 г.) удалось зарегистрировать наличие РНК ВГА на протяжении более 400 дней от начала заболевания.
Наличие вакцины против гепатита А позволяет проводить профилактику этой инфекции в полном объеме. Тестирование сывороток крови лиц, вакцинированных против гепатита А в первые дни после введения вакцины, установило увеличение процента лиц с наличием анти-ВГА от 30% (на 13 день) до 100% (на 16 день). Столь быстрое увеличение числа лиц, иммунных по анти-ВГА, позволяет применять вакцину против гепатита А во время возникновения вспышки заболевания. Хорошо известно, что для гепатита А характерны вспышки заболевания, в которые могут быть вовлечены значительное количество лиц. Наводнения, землетрясения, войны могут сопровождаться вспышками гепатита А. Проведение экстренной вакцинопрофилактики гепатита А позволило купировать крупные вспышки этой инфекции, возникшие в США, Словакии, Италии, России.
Вакцинация лиц, составляющих группы риска (военнослужащие, туристы, работники коммунальной службы и питания) по гепатиту А, не вызывает сомнения. В отличие от этого, на вопросы, связанные с необходимостью массовой вакцинацией населения и тактикой её проведения, необходимо дать четкий ответ. В 2000 году М.С. Балаян предложил стратегию проведения вакцинопрофилактики гепатита А, включающую три последовательных этапа вакцинации:
– 1-й этап: выборочно организованные детские коллективы (дошкольные и школьные)
– 2-й этап: все организованные детские коллективы (дошкольные и школьные); неорганизованные дошкольники; призывники в армию; работники предприятий общественного питания.
– 3-й этап: все дети до 15 лет; серонегативные по анти-ВГА взрослые
Возможность реального снижения заболеваемости гепатитом А на популяционном уровне доказана американскими исследователями (Afferhoff F.A., Shapiro C.N, Bell B.P. et al. 2000) при осуществлении плановой вакцинации населения одного из районов Калифорнии.
ГЕПАТИТ Е. До недавнего времени считалось, что гепатит Е имеет распространение только в регионах тропического и субтропического климата. Однако, неожиданно частое (1,5% - 3 %) выявление анти-ВГЕ в сыворотках крови лиц, проживающих в неэндемичных по этой инфекции регионах, обнаружило определенный парадокс, который заключается в следующем: при отсутствии регистрируемой заболеваемости в регионе часть населения встречается с вирусом гепатита Е. По мнению М.С. Балаяна с соавторами (2000), возможно три объяснения частого обнаружения анти-ВГЕ среди жителей неэндемичного региона:
– неадекватность методов, используемых для определения анти-ВГЕ;
– возникновение ситуаций, когда один и тот же вирус вызывает определенное состояние в одной климатической зоне и совершенно другое заболевание в другой климатической зоне;
– перекрестная реакция нераспознанного возбудителя с антигенами, используемыми для определения анти-ВГЕ.
До сих пор не ясно, какое или какие объяснения правильны. Возможно, анти-ВГЕ вырабатываются в результате контакта с вирусом гепатита Е свиней, который был идентифицирован у этих животных различных стран (США, Испания, Голландия, Китай, Япония и др.). Обнаружение вирусов, подобных вирусу гепатита Е человека у животных (свиней, крыс, цыплят) поставило вопрос о возможности рассмотрения гепатита Е как зоонозного заболевания.
В пользу этого свидетельствуют следующие факты:
– повышенная частота обнаружения анти-ВГЕ у лиц, имеющих контакт со свиньями по своей профессиональной деятельности. Так, по данным Ж.А. Дробенюка с соавторами (2001), частота выявления анти-ВГЕ среди работников свиноферм достоверно выше, чем у группы сравнения и увеличивается с увеличением стажа работы. Эти результаты были подтверждены исследованиями Meng X.L. et al. (2002), установившими более чем 5-кратную разницу выявления анти-ВГЕ среди работников ветеринарной службы по сравнению с группой сравнения.
– Неожиданные результаты были получены при изучении нескольких спорадических случаев гепатита Е среди жителей Северных префектур Японии, т.е. региона, неэндемичного по этой инфекции. (Nishizawa T., Takahashi M., Ohnishi S., 2003). Зарегистрированы случаи фульминантного гепатита Е у лиц, не имевших контакт с больными гепатитом Е и не выезжавших в регионы, эндемичные по этой инфекции (Ohnishi S., 2003).
Полное секвенирование РНК ВГЕ, выделенного у больных гепатитом Е, установило высокую степень гомологии (95,4%) с вирусом гепатита Е свиней (Tokita H. et al., 2003).
Несомненным достижением современной вирусологии является разработка вакцины против гепатита Е. Robert H. Purcell с соавторами (2003) удалось изготовить рекомбинантную вакцину, обладающую высокой иммуногенностью и протективной активностью, испытанной при экспериментальном заражении обезьян гепатитом Е. Начавшиеся испытания в Непале позволят ответить на вопрос об уровне защиты людей при помощи этого вакцинного препарата.
ГЕПАТИТЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ В. Начало современного периода изучения гепатита В связано с обнаружением поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) – основного маркера вирусного гепатита В. За это открытие американский исследователь Б.Бламберг был награжден Нобелевской премией (1977 год). Обнаружение вируса гепатита В (частицы «Дейна») и его дальнейшее исследование позволило получить принципиально новую информацию об этом заболевании.
Первоначально казалось, что ВГВ уникален. Однако далее удалось идентифицировать подобные вирусы у различных животных: североамериканских сурков, земляных белок, пекинских уток. Все эти вирусы были объединены в семейство Hepadnaviridae, основными характеристиками которых являются:
– Наличие двуцепочечной ДНК, наименьшей из всех известных вирусов;
– Преимущественный гепатотропизм;
– Возникновение персистирующей инфекции;
– Размер частицы -40-45 нм.;
– Наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками;
– Наличие в структуре вируса ДНК-полимеразы;
– Система репликации, включающая этап обратной транскрипции;
– Возникновение вирус-ассоциированного первичного рака печени.
Расшифровка структуры ДНК ВГВ установила существование четырех генов, кодирующих HBsAg (S-ген); HBсAg (С-ген); ДНК-полимеразу (Р-ген) и HBхAg (Х-ген). Применение современных молекулярных методов позволило установить: наличие 6-ти генотипов вируса; существование мутантных форм вируса, в некоторых случаях отвечающих за необычные проявления заболевания; создать рекомбинантную вакцину против гепатита В.
Для России проблема гепатита В приобрела чрезвычайный характер. Начало «массовой» наркотизации страны, приход «сексуальной революции» с распространением проституции, обнищание основной части населения – привело к росту заболеваемости, достигшему в 1999 и 2000 году – 43,3 и 42,2 на 100000 населения. Причем, среди жителей некоторых городов этот показатель превышал 150 на 100 тысяч. (Екатеринбург, Иркутск, Тольятти, Самара и др.). Столь массовое распространение гепатита В выдвинуло на первый план проблему защиты населения от этой инфекции.
Очевидно, что наиболее эффективной системой защиты от гепатита В является проведение вакцинации. Наличие безопасных и эффективных рекомбинантных вакцин против гепатита В делает возможным добиться снижения заболеваемости острыми и хроническими формами гепатита В, включая и первичный рак печени. Результаты, полученные при проведении массовой вакцинации в Италии, Китае, Тайване и других странах, убедительно подтверждают данное положение.
В качестве стратегии вакцинопрофилактики гепатита В избрана стратегия, обозначаемая как «универсальная». Она охватывает несколько групп населения:
– Всех новорожденных детей;
– Подростков 14-16 лет, т.е. возраста наибольшего риска инфицирования гепатитом В, так как именно в это время появляется первый сексуальный опыт и часто первый прием наркотических препаратов;
– Групп повышенного риска инфицирования (особенно медицинских работников).
Реализация этой стратегии в некоторых регионах и городах России позволила добиться ощутимого снижения заболеваемости. Так, например, в Екатеринбурге, городе с населением более 1 млн. человек, заболеваемость гепатитом В снизилась с показателя 193,4 на 100 тысяч. в 1999 году до показателя 20,1 в 2002 году.
Необходимость полномасштабного проведения универсальной стратегии вакцинации против гепатита В не вызывает сомнений. Вместе с тем, именно здесь приходится сталкиваться часто с неразрешимой проблемой – отсутствием необходимого количества финансовых средств.
Несмотря на накопленные знания о гепатите В , многие научные проблемы изучения гепатита В остаются не решенными. К ним могут быть отнесены:
– Обнаружение и изучение мутантных форм вируса гепатита В. В настоящее время обнаружено более 150 мутантных форм вируса. Эти мутации затрагивают различные гены ВГВ. Динамическое наблюдение на популяционном уровне установило, что происходит постепенное вытеснение «дикого» штамма вируса гепатита В штаммом вируса, обозначенным – мутантным вирусом по «Pre-Core ДНК ВГВ». Нет четкого представления о возможности появления мутантных форм вируса, которые будут «ускользать» от антител, полученных в результате вакцинации сегодняшними вакцинами против гепатита В. Обнаружение в некоторых случаях мутантных штаммов ВГВ у больных с фульминантным гепатитом В оставляют открытым вопрос о их роли в возникновении этих случаев гепатита В, которые в большинстве случаев заканчиваются смертью больного. Наиболее ясно ситуация обозначена в названии обзора G.Francois с соавторами, опубликованного в 2001 году в журнале «Vaccine» – «Мутантные вирусы гепатита В: предмет исключительно академического интереса или проблема с далеко идущими последствиями?»
– Наличие случаев реактивизации гепатита В у лиц, переболевших ранее гепатитом В с выработкой анти-HBs с последующей ситуацией развития иммунодефицитного состояния (например, онкологического заболевания), привлекло внимание к данной проблеме. Установлено, что у части лиц, выздоровевших от гепатита В, в гепатоцитах сохраняется интегрированная ДНК ВГВ.
– Чрезвычайно интересным и во многом нерешенным остается вопрос о «НВsAg-негативном гепатите В». Известно, что у некоторых пациентов гепатит В протекает без наличия НВsAg, что затрудняет диагностику этого заболевания.
ГЕПАТИТ D. Этиологический агент, вызывающий этот гепатит – РНК содержащий вирус (ВГD), репликация которого невозможна без наличия ВГВ-инфекции. Именно это определяет существование двух форм гепатита D - коинфекции (одновременное инфицирование ВГВ и ВГD) и суперинфекции (инфицирование ВГD носителя ВГВ). Клинически гепатит D протекает тяжелее чем гепатит В, именно он определяет всю летальность гепатита В.
В настоящее время интерес к дельта гепатиту D несколько снизился, что определяется уменьшением числа регистрируемых случаев этого гепатита, а также накоплением обширных знаний об этой инфекции. Вместе с тем, некоторые принципиально важные вопросы по его изучению не нашли окончательного решения. К этим вопросам можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита D защищающую носителей вируса гепатита В от суперинфицирования. Проблема защиты от коинфицирования решается при помощи вакцины против гепатита В. Поствакцинальные анти-НВs направлены против HBsAg составляющего наружную оболочку ВГВ и ВГD, что не позволяет этим вирусам адсорбироваться на поверхности гепатоцита;
– До сих пор не ясна роль ВГD в развитии первичного рака печени. Ранее предполагалось, что лица, инфицированные ВГD, не успевают дожить до развития первичного рака печени. Выявление случаев дельта гепатита протекающего без клинически выраженных проявлений, делает необходимым пересмотреть наше представление об этой инфекции.
ГЕПАТИТ С. Можно без преувеличения сказать, что гепатит С является центральной проблемой вирусных гепатитов. Массовое распространение этой инфекции; чрезвычайно высокая способность вызывать развитие хронической инфекции (70-80% случаев острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита); высокая изменчивость вируса; отсутствие доступной модели для изучение гепатита С; пока непреодолимые трудности создания вакцины против гепатита С - определяют интерес к этой инфекции.
Вирус гепатита С представляет собой сферическую частицу, размером 50 нм. включающую в себя однонитевую, линейную молекулу РНК, протяженностью около 9600 нуклеотидов. Вирус гепатита С классифицирован, как представитель семейства Flaviviridae.
Активизация основных путей парентеральной передачи вируса гепатита С, произошедшая в России в последние годы, привела и к быстрому распространению этой инфекции. Начиная с 1994 г. (начало официальной регистрации гепатита С) по 2000 год заболеваемость возросла с -3,2 до 20,7 на 100 тысяч человек. В 2001 и 2002 годах этот показатель снизился и соответственно составил 16,5 и 7,6. По нашему мнению, это снижение во многом определилось уменьшением числа лиц, принимающих наркотические препараты и не инфицированных ранее ВГС. Установлено, что частота обнаружения анти-ВГС среди данной группы населения составляет 70-80%.
Характерная особенность гепатита С – длительный период (5-10 лет) между острым гепатитом, который в большинстве случаев протекает бессимптомно, и развитием клинически выраженного хронического гепатита С. Именно это положение позволяет прогнозировать через 5-10 лет резкий подъем регистрируемого хронического гепатита С. Анализ динамики заболеваемости гепатитом С, сделанный ученными США и Европы, позволил предположить резкое возрастание числа лиц обращающихся за помощью к врачу. Вероятно, эта ситуация только в большем объёме, ожидает Россию.
Несомненно, в последние годы достигнут ощутимый прогресс в изучении и профилактике гепатита С. Тем не менее, многие проблемы изучения гепатита С еще не разрешены. К важнейшим из них можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита С. При этом необходимо решить следующие основные задачи:
o определение стратегии конструирования вакцины против гепатита С;
o выбор белков, кодированных различными зонами РНК ВГС, в качестве
o основы вакцины;
o конструирование генно-инженерных конструкций при создании
o вакцины
o создание адекватной лабораторной модели гепатита С.
В выступлениях, прозвучавших на XI конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Сидней, 2003), был отмечен прогресс, достигнутый на пути создания вакцинных препаратов, однако общее заключение отразило ситуацию, сложившуюся при решении этой проблемы – необходимо получение новых фундаментальных знаний о биологии вируса гепатита С.
– Чрезвычайно важной проблемой изучения гепатита С – изучение эпидемиологии этой инфекции с привлечением новых методов исследования.
Основным положением в эпидемиологии гепатита С является факт возможной реализации всех факторов парентеральной передачи возбудителя. В отличие от гепатита В для заражения гепатитом С необходима более высокая инфицирующая доза ВГС. Именно этим объясняется более редкое инфицирование при реализации «вертикального» и «полового» пути передачи гепатита С. Общепризнанным остается факт ведущей доли случаев заражения при приеме наркотических препаратов и, прежде всего, вводимых внутривенно. Представляет интерес факт повышенной заболеваемости гепатитом С среди, лиц применяющих наркотики непарентерально.
– Важные данные о распространении гепатита С получены при изучении молекулярной эпидемиологии этой инфекции. Существование 6 основных генотипов ВГС, более 100 субтипов позволяет использовать их для: изучения внутрисемейной передачи гепатита С; определения региональных особенностей распространения отдельных генотипов вируса; решения прикладных и научных задач.
ГЕПАТИТ G . Вирус гепатита G был идентифицирован в начале 90-х годов ХХ века благодаря появлению новых молекулярных медов поиска неизвестных возбудителей. Исследование сывороток крови обезьян, зараженных материалом, полученным от больных гепатитом «НИ А,НИ В», позволил выявить три вируса, обозначенных GB-A; GB-B и GB-C агенты. В дальнейшем, американскими исследователями был обнаружен вирус, обозначенный как вирус гепатита G, РНК которого была на 90% подобна РНК агента GB-C.
Изучение вируса гепатита G позволило получить следующую информацию:
– геном вируса представлен одноцепочечной молекулой РНК с позитивной полярностью. По своей организации он подобен РНК HCV, т.е. структурные гены расположены у 5’ области генома, а неструктурные – у 3’ конца.
– вирус гепатита G, так же, как GBV-A , GBV-B и GBV-C и HCV, относят к семейству Flaviviridae
– в отличие от РНК HCV в Е1 и Е2 регионе отсутствует гипервариабельная область.
– все известные изоляты HGV удалось разделить на пять филогенетических групп, обозначенных арабскими цифрами.
Несмотря на пристальный интерес к проблеме гепатита G, работ, посвященных изучению клинических проявлений этой инфекции, не много. Вероятнее всего, это можно объяснить редким выявлением случаев моноинфекции гепатита G.
В настоящее время общепринятого мнения о роли вируса гепатита G в патологии человека остается открытым. Однако сохраняется повышенный интерес к этой инфекции. Этот интерес определяется:
– Полученными данными о возможной взаимосвязи выявления РНК HGV и показателями выживаемости больных ВИЧ-инфекцией. По данным Tillmann H.L. и Xiang J. с соавторами, показатель выживаемости у этих пациентов достоверно выше, чем в группе сравнения. Эти исследования позволили предположить, что вирус гепатита G оказывает супрессивное воздействие на репликацию ВИЧ или же является маркером ещё неизвестного фактора. Вместе с тем, результаты строго контролируемого изучения данного явления, доложенные на конгрессе в Сиднее (Widell A., 2003), продемонстрировали отсутствие данной зависимости.
– Близостью свойств HGV и ВГС, что открывает возможность использования вируса гепатита G как модель изучения гепатита С. В отличие от гепатита С гепатит G можно моделировать на нечеловекообразных обезьянах, что значительно удешевляет проведение этих работ, прежде всего, при разработке вакцины против гепатита С.
ВИРУСЫ ТТ и SEN. Главная проблема изучения этих вирусов – определение их способности вызывать гепатит и выяснение их роли в патологии человека.
ТТ-ВИРУС - представляет собой частицу размером 30 –50 нм. Геном вируса представлен ДНК, имеющей кольцевую структуру протяженностью около 3800 нуклеотидов. ТТV можно назвать первым членом нового семейства вирусов, которое могло быть обозначено Circinoviridae (от латинского “circinatio” – «описывающий круг»).
Сравнение штаммов ТТ-вируса позволило выявить более 20 генотипов вируса. Кроме того, были дополнительно идентифицированы вирусы близкие к этому вирусу и имеющие общую систему организации генома. Выявлены изоляты вируса, обозначенные YONBAN и SANBAN, отличающиеся по последовательностям ДНК от прототипных штаммов ТТV более, чем на 50% Значительно большие различия зарегистрированы в изоляте вируса, обозначенном – малый TT-вирус.
Тестирование сывороток крови на наличие ДНК ТТV при помощи тест-систем 4-го поколения продемонстрировало чрезвычайно высокую частоту (более 90 %) распространения вируса в человеческой популяции. Кроме того, ТТ- вирус обнаружен у различных животных: коров, кур, свиней, собак и др.
SEN-ВИРУС. 20 июля 1999 года в газете «Нью-Йорк Таймс» было опубликовано интервью с сотрудником итальянской фирмы «DiaSorin» доктором Даниилом Пери, в котором он впервые сообщил о своих исследованиях, в результате которых был идентифицирован ранее неизвестный вирус. В сыворотке крови больного СПИД во время подъема активности сывороточных трансаминаз при помощи одного из вариантов ПЦР обнаружены последовательности ДНК, которые ранее у него не выявляли. Отсутствие в крови маркеров известных вирусов, способных вызвать гепатит, позволило расценить подъем активности ферментов как случай гепатита «ниА, ниG» и предположить, что выявленный агент представляет собой до сих пор неизвестный вирус, ответственный за развитие гепатита «ниА,ниG». По сложившейся традиции по инициалам первого больного, у которого был идентифицирован этот агент, вирусу присвоено обозначение S.E.N.
Молекулярно-вирусологические исследования SENV установили, что это небольшой безоболочечный вирус, содержащий одноцепочечную кольцевую ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов). По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к ТТV и может быть классифицирован как член семейства Сircovviridae. Исследования изолятов SEN-вируса продемонстрировали существование, как минимум, восьми генотипов: A; B; C; D; E; F; G и Н. Несмотря на накопление информации о SEN-вирусе и широте его распространения, главный вопрос о его этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым. Повышенная частота выявления ДНК SENV среди больных острым гепатитом "ниА, ни G" может косвенно свидетельствовать о роли этого вируса в развитии гепатита. Однако большинство исследователей считает, что имеющихся данных недостаточно для такого заключения.
Заключение
Ограниченный объем данной лекции не позволяет остановиться на всех проблемах изучения вирусных гепатитов. Мы осознанно обошли проблемы клиники и лечения вирусных гепатитов. Даже перечень проблем, стоящих перед исследователями вирусных гепатитов, указывает на масштабность. К ним могут быть отнесены:
– получение углубленной информации о: всех этапах репликации вирусов; мутантных формах вирусов гепатитов и их роли в развитии тяжелых и фульминантных форм заболевания; иммунопатологических процессах, прежде всего, происходящих при гепатите С; механизмах канцерогенеза при развитии первичного рака печени, обусловленного вирусами гепатита В и С;
– накопление данных по молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов, что, вероятно, позволит разработать новое представление о происхождении и распространении вирусов гепатита среди населения Земли;
– дальнейшая стандартизация методов индикации маркеров инфицирования вирусами гепатитов;
– разработка и внедрение современной стратегии вакцинопрофилактики гепатита А;
– разработка лечебных вакцин против гепатита В, а также вакцины против гепатита С, что является приоритетной задачей на ближайшие годы;
– понимание особенностей распространения гепатита Е в эндемичных и неэндемичных регионах мира; ответ на вопрос – является ли гепатит Е зоонозом?
– разработка эффективных программ по борьбе с гепатитом С;
– выяснение роли вирусов гепатитов G, TTV и SENV в развитии патологии человека.
– поиск новых вирусов, отвечающих за развитие гепатитов, обозначаемых как «Гепатиты ни А, ни G»
Несомненно, и они не исчерпывают всего перечня проблем изучения этих инфекций. Вероятно, именно это делает привлекательным вирусные гепатиты для исследователей различных специальностей.
Источник: www.gastroportal.ru
Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Москва
Проблема вирусных гепатитов, по-прежнему, остается одной из центральных для здравоохранения всего мира и России. Значительный объем новой информации определяет необходимость их обобщения и соотношения с уже известными и ранее сформулированными положениями вирусных гепатитов.
Несомненно, небольшой объем данной публикации не позволяет рассмотреть большинство проблем, стоящих перед научными сотрудниками и специалистами практического здравоохранения. Исходя из этого, мы не ставим перед собой такую задачу. Тем не менее, нам кажется важным уделить внимание некоторым новым данным, что, несомненно, позволяет расширить представление о ситуации, складывающейся в изучении и профилактике вирусных гепатитов.
Прежде всего, возникает вопрос – почему проблема вирусных гепатитов столь актуальна? Причинами, определяющими это положение, могут быть:
– высокая заболеваемость и летальность, связанная с вирусными гепатитами. На XI– конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени, который состоялся в Австралии (г. Сидней), были представлены новые данные о широте распространения гепатита В и С. По мнению Ф. Андре (2003 г.) сейчас в мире: около 4 миллиардов человек имели контакт с вирусом гепатита В (ВГВ); 400 миллионов являются бессимптомными носителями ВГВ, что почти в два раза превосходит их число, зарегистрированное в 1984 году (216 миллионов); число вновь регистрируемых случаев – 4-5 миллионов; количество смертей, связанных с инфицированием ВГВ, ежегодно составляет 1-2 миллиона. Столь же широкое распространение имеет и гепатит С (J.F. Perz et al., 2003). От 120 до 180 миллионов человек инфицировано вирусом гепатита С (ВГС).
– частое развитие после перенесенного острого заболевания хронического гепатита, цирроза печени и первичного рака печени. Особенно высокий уровень хронизации связан с инфицированием ВГС – до 70 %. Первичный рак печени и цирроз печени является одной из центральных проблем многих стран мира. Так в странах Западной части Тихоокеанского региона, в 4 – 76 % случаев эти заболевания этиологически связаны с ВГВ и ВГС.
– значительные социальные проблемы, связанные с вирусными гепатитами. Помимо прямых экономических потерь, возникающих с необходимостью выделения гигантских средств на лечение и профилактику этих инфекций, у больных вирусными гепатитами может возникать психологическая дезадаптация. Она во многом определена агрессивной рекламной компанией производителей лекарственных препаратов, направленной на получение максимальной прибыли.
Современный период борьбы с вирусными гепатитами характеризуется:
– Этиологической расшифровкой большинства случаев острого и хронического гепатита. Идентифицированы 8 гепатотропных вирусов гепатитов: A, B, C, D, E, G, TTV и SENV.
– Использованием высокочувствительных и специфичных методов выявления антигенов, антител и нуклеиновых кислот вирусов, ответственных за развитие гепатитов;
– Накоплением новых данных по эпидемиологии гепатитов и их молекулярной эпидемиологии.
– Внедрением вакцин против гепатита В в национальные календари прививок, вакцинация новорожденных.
– Получением новой информации о репликации гепатотропных вирусов и патогенезе заболеваний, вызываемых ими; разработкой новых лекарственных препаратов и схем лечения;
Традиционно вирусные гепатиты делят на 3 группы:
1. Вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя: гепатит А и Е.
2. Вирусные гепатиты с парентеральной передачей - гепатиты В; C, D, G, TT и SEN. Причем, вопрос о причастности вирусов TT и SEN к возникновению гепатита остается открытым.
3. Вирусные гепатиты – гепатиты «Ни А, Ни G», которые невозможно связать с известными вирусами. Считается, что, как минимум, два неизвестных вируса могут отвечать за развитие этих гепатитов.
ГЕПАТИТЫ С ФЕКАЛЬНО-ОРАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ А. Эта инфекция имеет повсеместное, но неравномерное распространение. В странах, расположенных в гиперэндемичных по гепатиту А регионах мира (страны жаркого климата), большинство населения в раннем детстве встречается с вирусом гепатита А, обеспечивая, тем самым, себе защиту в будущем. В отличие от них в экономически развитых странах мира, расположенных в Северных регионах, низкий уровень заболеваемости гепатитом А обеспечивается высокими санитарно-гигиеническими стандартами жизни.
В отличие от этих стран, в государствах, расположенных на территориях с промежуточной заболеваемостью, где при значительной неиммунной прослойкой населения происходит интенсивная циркуляция вируса – проблема гепатита А является актуальной. Россия относится именно к таким странам. По данным А.И. Юровских и С.Л. Мукомолова, частота выявления анти-ВГА среди жителей Свердловской области, в возрастной группе 15-19 лет - 32,2% , а среди лиц старше 40 лет достигает 91,4% . Заболеваемость гепатитом А в 2002 году по России составила – 46,68 на 100 тыс. населения.
В настоящее время система лабораторной диагностики гепатита А хорошо разработана.
Наличие «золотого» стандарта лабораторной диагностики гепатита А (IgM анти-ВГА) и методов выявления IgG анти-ВГА обеспечивает весть комплекс решения диагностических проблем. Разработка методов выявления РНК ВГА при помощи ПЦР анализа позволило, в очередной раз, поставить вопрос о существовании случаев длительной (несколько месяцев) циркуляции ВГА в крови пациента. По данным Bower WA et al., (2000 г.) удалось зарегистрировать наличие РНК ВГА на протяжении более 400 дней от начала заболевания.
Наличие вакцины против гепатита А позволяет проводить профилактику этой инфекции в полном объеме. Тестирование сывороток крови лиц, вакцинированных против гепатита А в первые дни после введения вакцины, установило увеличение процента лиц с наличием анти-ВГА от 30% (на 13 день) до 100% (на 16 день). Столь быстрое увеличение числа лиц, иммунных по анти-ВГА, позволяет применять вакцину против гепатита А во время возникновения вспышки заболевания. Хорошо известно, что для гепатита А характерны вспышки заболевания, в которые могут быть вовлечены значительное количество лиц. Наводнения, землетрясения, войны могут сопровождаться вспышками гепатита А. Проведение экстренной вакцинопрофилактики гепатита А позволило купировать крупные вспышки этой инфекции, возникшие в США, Словакии, Италии, России.
Вакцинация лиц, составляющих группы риска (военнослужащие, туристы, работники коммунальной службы и питания) по гепатиту А, не вызывает сомнения. В отличие от этого, на вопросы, связанные с необходимостью массовой вакцинацией населения и тактикой её проведения, необходимо дать четкий ответ. В 2000 году М.С. Балаян предложил стратегию проведения вакцинопрофилактики гепатита А, включающую три последовательных этапа вакцинации:
– 1-й этап: выборочно организованные детские коллективы (дошкольные и школьные)
– 2-й этап: все организованные детские коллективы (дошкольные и школьные); неорганизованные дошкольники; призывники в армию; работники предприятий общественного питания.
– 3-й этап: все дети до 15 лет; серонегативные по анти-ВГА взрослые
Возможность реального снижения заболеваемости гепатитом А на популяционном уровне доказана американскими исследователями (Afferhoff F.A., Shapiro C.N, Bell B.P. et al. 2000) при осуществлении плановой вакцинации населения одного из районов Калифорнии.
ГЕПАТИТ Е. До недавнего времени считалось, что гепатит Е имеет распространение только в регионах тропического и субтропического климата. Однако, неожиданно частое (1,5% - 3 %) выявление анти-ВГЕ в сыворотках крови лиц, проживающих в неэндемичных по этой инфекции регионах, обнаружило определенный парадокс, который заключается в следующем: при отсутствии регистрируемой заболеваемости в регионе часть населения встречается с вирусом гепатита Е. По мнению М.С. Балаяна с соавторами (2000), возможно три объяснения частого обнаружения анти-ВГЕ среди жителей неэндемичного региона:
– неадекватность методов, используемых для определения анти-ВГЕ;
– возникновение ситуаций, когда один и тот же вирус вызывает определенное состояние в одной климатической зоне и совершенно другое заболевание в другой климатической зоне;
– перекрестная реакция нераспознанного возбудителя с антигенами, используемыми для определения анти-ВГЕ.
До сих пор не ясно, какое или какие объяснения правильны. Возможно, анти-ВГЕ вырабатываются в результате контакта с вирусом гепатита Е свиней, который был идентифицирован у этих животных различных стран (США, Испания, Голландия, Китай, Япония и др.). Обнаружение вирусов, подобных вирусу гепатита Е человека у животных (свиней, крыс, цыплят) поставило вопрос о возможности рассмотрения гепатита Е как зоонозного заболевания.
В пользу этого свидетельствуют следующие факты:
– повышенная частота обнаружения анти-ВГЕ у лиц, имеющих контакт со свиньями по своей профессиональной деятельности. Так, по данным Ж.А. Дробенюка с соавторами (2001), частота выявления анти-ВГЕ среди работников свиноферм достоверно выше, чем у группы сравнения и увеличивается с увеличением стажа работы. Эти результаты были подтверждены исследованиями Meng X.L. et al. (2002), установившими более чем 5-кратную разницу выявления анти-ВГЕ среди работников ветеринарной службы по сравнению с группой сравнения.
– Неожиданные результаты были получены при изучении нескольких спорадических случаев гепатита Е среди жителей Северных префектур Японии, т.е. региона, неэндемичного по этой инфекции. (Nishizawa T., Takahashi M., Ohnishi S., 2003). Зарегистрированы случаи фульминантного гепатита Е у лиц, не имевших контакт с больными гепатитом Е и не выезжавших в регионы, эндемичные по этой инфекции (Ohnishi S., 2003).
Полное секвенирование РНК ВГЕ, выделенного у больных гепатитом Е, установило высокую степень гомологии (95,4%) с вирусом гепатита Е свиней (Tokita H. et al., 2003).
Несомненным достижением современной вирусологии является разработка вакцины против гепатита Е. Robert H. Purcell с соавторами (2003) удалось изготовить рекомбинантную вакцину, обладающую высокой иммуногенностью и протективной активностью, испытанной при экспериментальном заражении обезьян гепатитом Е. Начавшиеся испытания в Непале позволят ответить на вопрос об уровне защиты людей при помощи этого вакцинного препарата.
ГЕПАТИТЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ В. Начало современного периода изучения гепатита В связано с обнаружением поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) – основного маркера вирусного гепатита В. За это открытие американский исследователь Б.Бламберг был награжден Нобелевской премией (1977 год). Обнаружение вируса гепатита В (частицы «Дейна») и его дальнейшее исследование позволило получить принципиально новую информацию об этом заболевании.
Первоначально казалось, что ВГВ уникален. Однако далее удалось идентифицировать подобные вирусы у различных животных: североамериканских сурков, земляных белок, пекинских уток. Все эти вирусы были объединены в семейство Hepadnaviridae, основными характеристиками которых являются:
– Наличие двуцепочечной ДНК, наименьшей из всех известных вирусов;
– Преимущественный гепатотропизм;
– Возникновение персистирующей инфекции;
– Размер частицы -40-45 нм.;
– Наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками;
– Наличие в структуре вируса ДНК-полимеразы;
– Система репликации, включающая этап обратной транскрипции;
– Возникновение вирус-ассоциированного первичного рака печени.
Расшифровка структуры ДНК ВГВ установила существование четырех генов, кодирующих HBsAg (S-ген); HBсAg (С-ген); ДНК-полимеразу (Р-ген) и HBхAg (Х-ген). Применение современных молекулярных методов позволило установить: наличие 6-ти генотипов вируса; существование мутантных форм вируса, в некоторых случаях отвечающих за необычные проявления заболевания; создать рекомбинантную вакцину против гепатита В.
Для России проблема гепатита В приобрела чрезвычайный характер. Начало «массовой» наркотизации страны, приход «сексуальной революции» с распространением проституции, обнищание основной части населения – привело к росту заболеваемости, достигшему в 1999 и 2000 году – 43,3 и 42,2 на 100000 населения. Причем, среди жителей некоторых городов этот показатель превышал 150 на 100 тысяч. (Екатеринбург, Иркутск, Тольятти, Самара и др.). Столь массовое распространение гепатита В выдвинуло на первый план проблему защиты населения от этой инфекции.
Очевидно, что наиболее эффективной системой защиты от гепатита В является проведение вакцинации. Наличие безопасных и эффективных рекомбинантных вакцин против гепатита В делает возможным добиться снижения заболеваемости острыми и хроническими формами гепатита В, включая и первичный рак печени. Результаты, полученные при проведении массовой вакцинации в Италии, Китае, Тайване и других странах, убедительно подтверждают данное положение.
В качестве стратегии вакцинопрофилактики гепатита В избрана стратегия, обозначаемая как «универсальная». Она охватывает несколько групп населения:
– Всех новорожденных детей;
– Подростков 14-16 лет, т.е. возраста наибольшего риска инфицирования гепатитом В, так как именно в это время появляется первый сексуальный опыт и часто первый прием наркотических препаратов;
– Групп повышенного риска инфицирования (особенно медицинских работников).
Реализация этой стратегии в некоторых регионах и городах России позволила добиться ощутимого снижения заболеваемости. Так, например, в Екатеринбурге, городе с населением более 1 млн. человек, заболеваемость гепатитом В снизилась с показателя 193,4 на 100 тысяч. в 1999 году до показателя 20,1 в 2002 году.
Необходимость полномасштабного проведения универсальной стратегии вакцинации против гепатита В не вызывает сомнений. Вместе с тем, именно здесь приходится сталкиваться часто с неразрешимой проблемой – отсутствием необходимого количества финансовых средств.
Несмотря на накопленные знания о гепатите В , многие научные проблемы изучения гепатита В остаются не решенными. К ним могут быть отнесены:
– Обнаружение и изучение мутантных форм вируса гепатита В. В настоящее время обнаружено более 150 мутантных форм вируса. Эти мутации затрагивают различные гены ВГВ. Динамическое наблюдение на популяционном уровне установило, что происходит постепенное вытеснение «дикого» штамма вируса гепатита В штаммом вируса, обозначенным – мутантным вирусом по «Pre-Core ДНК ВГВ». Нет четкого представления о возможности появления мутантных форм вируса, которые будут «ускользать» от антител, полученных в результате вакцинации сегодняшними вакцинами против гепатита В. Обнаружение в некоторых случаях мутантных штаммов ВГВ у больных с фульминантным гепатитом В оставляют открытым вопрос о их роли в возникновении этих случаев гепатита В, которые в большинстве случаев заканчиваются смертью больного. Наиболее ясно ситуация обозначена в названии обзора G.Francois с соавторами, опубликованного в 2001 году в журнале «Vaccine» – «Мутантные вирусы гепатита В: предмет исключительно академического интереса или проблема с далеко идущими последствиями?»
– Наличие случаев реактивизации гепатита В у лиц, переболевших ранее гепатитом В с выработкой анти-HBs с последующей ситуацией развития иммунодефицитного состояния (например, онкологического заболевания), привлекло внимание к данной проблеме. Установлено, что у части лиц, выздоровевших от гепатита В, в гепатоцитах сохраняется интегрированная ДНК ВГВ.
– Чрезвычайно интересным и во многом нерешенным остается вопрос о «НВsAg-негативном гепатите В». Известно, что у некоторых пациентов гепатит В протекает без наличия НВsAg, что затрудняет диагностику этого заболевания.
ГЕПАТИТ D. Этиологический агент, вызывающий этот гепатит – РНК содержащий вирус (ВГD), репликация которого невозможна без наличия ВГВ-инфекции. Именно это определяет существование двух форм гепатита D - коинфекции (одновременное инфицирование ВГВ и ВГD) и суперинфекции (инфицирование ВГD носителя ВГВ). Клинически гепатит D протекает тяжелее чем гепатит В, именно он определяет всю летальность гепатита В.
В настоящее время интерес к дельта гепатиту D несколько снизился, что определяется уменьшением числа регистрируемых случаев этого гепатита, а также накоплением обширных знаний об этой инфекции. Вместе с тем, некоторые принципиально важные вопросы по его изучению не нашли окончательного решения. К этим вопросам можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита D защищающую носителей вируса гепатита В от суперинфицирования. Проблема защиты от коинфицирования решается при помощи вакцины против гепатита В. Поствакцинальные анти-НВs направлены против HBsAg составляющего наружную оболочку ВГВ и ВГD, что не позволяет этим вирусам адсорбироваться на поверхности гепатоцита;
– До сих пор не ясна роль ВГD в развитии первичного рака печени. Ранее предполагалось, что лица, инфицированные ВГD, не успевают дожить до развития первичного рака печени. Выявление случаев дельта гепатита протекающего без клинически выраженных проявлений, делает необходимым пересмотреть наше представление об этой инфекции.
ГЕПАТИТ С. Можно без преувеличения сказать, что гепатит С является центральной проблемой вирусных гепатитов. Массовое распространение этой инфекции; чрезвычайно высокая способность вызывать развитие хронической инфекции (70-80% случаев острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита); высокая изменчивость вируса; отсутствие доступной модели для изучение гепатита С; пока непреодолимые трудности создания вакцины против гепатита С - определяют интерес к этой инфекции.
Вирус гепатита С представляет собой сферическую частицу, размером 50 нм. включающую в себя однонитевую, линейную молекулу РНК, протяженностью около 9600 нуклеотидов. Вирус гепатита С классифицирован, как представитель семейства Flaviviridae.
Активизация основных путей парентеральной передачи вируса гепатита С, произошедшая в России в последние годы, привела и к быстрому распространению этой инфекции. Начиная с 1994 г. (начало официальной регистрации гепатита С) по 2000 год заболеваемость возросла с -3,2 до 20,7 на 100 тысяч человек. В 2001 и 2002 годах этот показатель снизился и соответственно составил 16,5 и 7,6. По нашему мнению, это снижение во многом определилось уменьшением числа лиц, принимающих наркотические препараты и не инфицированных ранее ВГС. Установлено, что частота обнаружения анти-ВГС среди данной группы населения составляет 70-80%.
Характерная особенность гепатита С – длительный период (5-10 лет) между острым гепатитом, который в большинстве случаев протекает бессимптомно, и развитием клинически выраженного хронического гепатита С. Именно это положение позволяет прогнозировать через 5-10 лет резкий подъем регистрируемого хронического гепатита С. Анализ динамики заболеваемости гепатитом С, сделанный ученными США и Европы, позволил предположить резкое возрастание числа лиц обращающихся за помощью к врачу. Вероятно, эта ситуация только в большем объёме, ожидает Россию.
Несомненно, в последние годы достигнут ощутимый прогресс в изучении и профилактике гепатита С. Тем не менее, многие проблемы изучения гепатита С еще не разрешены. К важнейшим из них можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита С. При этом необходимо решить следующие основные задачи:
o определение стратегии конструирования вакцины против гепатита С;
o выбор белков, кодированных различными зонами РНК ВГС, в качестве
o основы вакцины;
o конструирование генно-инженерных конструкций при создании
o вакцины
o создание адекватной лабораторной модели гепатита С.
В выступлениях, прозвучавших на XI конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Сидней, 2003), был отмечен прогресс, достигнутый на пути создания вакцинных препаратов, однако общее заключение отразило ситуацию, сложившуюся при решении этой проблемы – необходимо получение новых фундаментальных знаний о биологии вируса гепатита С.
– Чрезвычайно важной проблемой изучения гепатита С – изучение эпидемиологии этой инфекции с привлечением новых методов исследования.
Основным положением в эпидемиологии гепатита С является факт возможной реализации всех факторов парентеральной передачи возбудителя. В отличие от гепатита В для заражения гепатитом С необходима более высокая инфицирующая доза ВГС. Именно этим объясняется более редкое инфицирование при реализации «вертикального» и «полового» пути передачи гепатита С. Общепризнанным остается факт ведущей доли случаев заражения при приеме наркотических препаратов и, прежде всего, вводимых внутривенно. Представляет интерес факт повышенной заболеваемости гепатитом С среди, лиц применяющих наркотики непарентерально.
– Важные данные о распространении гепатита С получены при изучении молекулярной эпидемиологии этой инфекции. Существование 6 основных генотипов ВГС, более 100 субтипов позволяет использовать их для: изучения внутрисемейной передачи гепатита С; определения региональных особенностей распространения отдельных генотипов вируса; решения прикладных и научных задач.
ГЕПАТИТ G . Вирус гепатита G был идентифицирован в начале 90-х годов ХХ века благодаря появлению новых молекулярных медов поиска неизвестных возбудителей. Исследование сывороток крови обезьян, зараженных материалом, полученным от больных гепатитом «НИ А,НИ В», позволил выявить три вируса, обозначенных GB-A; GB-B и GB-C агенты. В дальнейшем, американскими исследователями был обнаружен вирус, обозначенный как вирус гепатита G, РНК которого была на 90% подобна РНК агента GB-C.
Изучение вируса гепатита G позволило получить следующую информацию:
– геном вируса представлен одноцепочечной молекулой РНК с позитивной полярностью. По своей организации он подобен РНК HCV, т.е. структурные гены расположены у 5’ области генома, а неструктурные – у 3’ конца.
– вирус гепатита G, так же, как GBV-A , GBV-B и GBV-C и HCV, относят к семейству Flaviviridae
– в отличие от РНК HCV в Е1 и Е2 регионе отсутствует гипервариабельная область.
– все известные изоляты HGV удалось разделить на пять филогенетических групп, обозначенных арабскими цифрами.
Несмотря на пристальный интерес к проблеме гепатита G, работ, посвященных изучению клинических проявлений этой инфекции, не много. Вероятнее всего, это можно объяснить редким выявлением случаев моноинфекции гепатита G.
В настоящее время общепринятого мнения о роли вируса гепатита G в патологии человека остается открытым. Однако сохраняется повышенный интерес к этой инфекции. Этот интерес определяется:
– Полученными данными о возможной взаимосвязи выявления РНК HGV и показателями выживаемости больных ВИЧ-инфекцией. По данным Tillmann H.L. и Xiang J. с соавторами, показатель выживаемости у этих пациентов достоверно выше, чем в группе сравнения. Эти исследования позволили предположить, что вирус гепатита G оказывает супрессивное воздействие на репликацию ВИЧ или же является маркером ещё неизвестного фактора. Вместе с тем, результаты строго контролируемого изучения данного явления, доложенные на конгрессе в Сиднее (Widell A., 2003), продемонстрировали отсутствие данной зависимости.
– Близостью свойств HGV и ВГС, что открывает возможность использования вируса гепатита G как модель изучения гепатита С. В отличие от гепатита С гепатит G можно моделировать на нечеловекообразных обезьянах, что значительно удешевляет проведение этих работ, прежде всего, при разработке вакцины против гепатита С.
ВИРУСЫ ТТ и SEN. Главная проблема изучения этих вирусов – определение их способности вызывать гепатит и выяснение их роли в патологии человека.
ТТ-ВИРУС - представляет собой частицу размером 30 –50 нм. Геном вируса представлен ДНК, имеющей кольцевую структуру протяженностью около 3800 нуклеотидов. ТТV можно назвать первым членом нового семейства вирусов, которое могло быть обозначено Circinoviridae (от латинского “circinatio” – «описывающий круг»).
Сравнение штаммов ТТ-вируса позволило выявить более 20 генотипов вируса. Кроме того, были дополнительно идентифицированы вирусы близкие к этому вирусу и имеющие общую систему организации генома. Выявлены изоляты вируса, обозначенные YONBAN и SANBAN, отличающиеся по последовательностям ДНК от прототипных штаммов ТТV более, чем на 50% Значительно большие различия зарегистрированы в изоляте вируса, обозначенном – малый TT-вирус.
Тестирование сывороток крови на наличие ДНК ТТV при помощи тест-систем 4-го поколения продемонстрировало чрезвычайно высокую частоту (более 90 %) распространения вируса в человеческой популяции. Кроме того, ТТ- вирус обнаружен у различных животных: коров, кур, свиней, собак и др.
SEN-ВИРУС. 20 июля 1999 года в газете «Нью-Йорк Таймс» было опубликовано интервью с сотрудником итальянской фирмы «DiaSorin» доктором Даниилом Пери, в котором он впервые сообщил о своих исследованиях, в результате которых был идентифицирован ранее неизвестный вирус. В сыворотке крови больного СПИД во время подъема активности сывороточных трансаминаз при помощи одного из вариантов ПЦР обнаружены последовательности ДНК, которые ранее у него не выявляли. Отсутствие в крови маркеров известных вирусов, способных вызвать гепатит, позволило расценить подъем активности ферментов как случай гепатита «ниА, ниG» и предположить, что выявленный агент представляет собой до сих пор неизвестный вирус, ответственный за развитие гепатита «ниА,ниG». По сложившейся традиции по инициалам первого больного, у которого был идентифицирован этот агент, вирусу присвоено обозначение S.E.N.
Молекулярно-вирусологические исследования SENV установили, что это небольшой безоболочечный вирус, содержащий одноцепочечную кольцевую ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов). По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к ТТV и может быть классифицирован как член семейства Сircovviridae. Исследования изолятов SEN-вируса продемонстрировали существование, как минимум, восьми генотипов: A; B; C; D; E; F; G и Н. Несмотря на накопление информации о SEN-вирусе и широте его распространения, главный вопрос о его этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым. Повышенная частота выявления ДНК SENV среди больных острым гепатитом "ниА, ни G" может косвенно свидетельствовать о роли этого вируса в развитии гепатита. Однако большинство исследователей считает, что имеющихся данных недостаточно для такого заключения.
Заключение
Ограниченный объем данной лекции не позволяет остановиться на всех проблемах изучения вирусных гепатитов. Мы осознанно обошли проблемы клиники и лечения вирусных гепатитов. Даже перечень проблем, стоящих перед исследователями вирусных гепатитов, указывает на масштабность. К ним могут быть отнесены:
– получение углубленной информации о: всех этапах репликации вирусов; мутантных формах вирусов гепатитов и их роли в развитии тяжелых и фульминантных форм заболевания; иммунопатологических процессах, прежде всего, происходящих при гепатите С; механизмах канцерогенеза при развитии первичного рака печени, обусловленного вирусами гепатита В и С;
– накопление данных по молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов, что, вероятно, позволит разработать новое представление о происхождении и распространении вирусов гепатита среди населения Земли;
– дальнейшая стандартизация методов индикации маркеров инфицирования вирусами гепатитов;
– разработка и внедрение современной стратегии вакцинопрофилактики гепатита А;
– разработка лечебных вакцин против гепатита В, а также вакцины против гепатита С, что является приоритетной задачей на ближайшие годы;
– понимание особенностей распространения гепатита Е в эндемичных и неэндемичных регионах мира; ответ на вопрос – является ли гепатит Е зоонозом?
– разработка эффективных программ по борьбе с гепатитом С;
– выяснение роли вирусов гепатитов G, TTV и SENV в развитии патологии человека.
– поиск новых вирусов, отвечающих за развитие гепатитов, обозначаемых как «Гепатиты ни А, ни G»
Несомненно, и они не исчерпывают всего перечня проблем изучения этих инфекций. Вероятно, именно это делает привлекательным вирусные гепатиты для исследователей различных специальностей.
Источник: www.gastroportal.ru
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Добавил med2 в категорию Инфекционные болезни
Читайте также
Добавить комментарий