Болезнь Гоше

http://www.beka.ru - Добавил medic в категорию Разное

Болезнь Гоше (БГ) – генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента В-D-глюкозидазы. Врожденная недостаточность этого фермента ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в печени, селезенке и костном мозге.



Частота БГ в общей популяции 1:40-000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой: до 1 на 450 человек.



БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген В-глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме (1q21). Описано около 200 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности или активности), и которые связаны с широким полиморфизмом клинических симптомов БГ.



Фермент В-D-глюкозидаза находится внутри лизосом и отвечает за расщепление сложного липида – глюкоцереброзида на глюкозу и церамид. В результате недостаточной активности лизосомной В-D-глюкозидазы не происходит полного расщепления глюкоцереброзидов и они накапливаются в макрофагах и моноцитах. Эти «нагруженные» липидами клетки и называются клетками Гоше.



Классификация



В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше. Тип 1 – ненейронопатический (самый частый). При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система: тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический, тип 3 – подострый нейронопатический.

Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета. Основными клиническими симптомами являются: гепатоспленомегалия, геморрагический синдром, костные боли (костные «кризы»), нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом, патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности и нарушение походки.

Изменения костей скелета отмечаются у 50–100% больных. Тяжелое поражение костей встречается в детском и подростковом возрасте. Причины возникновения костных нарушений связаны с обширными разрастаниями патологических клеток в костях. Вовлечение в процесс костей может быть локальным или диффузным. При этом определяются тяжелые деформации скелета, обусловленные развитием остеопороза, остеосклероза, остеонекроза, истончением кортикального слоя трубчатых костей, патологическими переломами. Остеонекроз является наиболее изнуряющим проявлением болезни и протекает с сильнейшими болями в костях, причиняя наибольшее беспокойство больным. На рентгенограммах выявляются расширение концов длинных трубчатых костей и истончение их коркового слоя.



У детей с БГ отмечается отставание в физическом и половом развитии. Характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов, в области коленных и локтевых суставов вследствие отложения гемосидерина и меланина, иногда лимфоаденопатия. Нередко отмечаются носовые и другие кровотечения. В редких случаях клетки Гоше инфильтрируют пейеровы бляшки желудочно-кишечного тракта, интерстициальную ткань альвеолярных перегородок. Клетки Гоше содержатся также среди альвеолярных макрофагов.



Спленомегалия является постоянным и наиболее ранним признаком БГ, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Это наиболее ранний и заметный признак патологии при всех типах БГ. В исключительных случаях масса селезенки может составлять 20% от массы тела ребенка. Она занимает весь живот и давит на желудок, снижая аппетит. Инфильтрация клетками Гоше и развитие инфарктов в селезенке приводит к фиброзу органа, образованию рубцов и болям в животе.



Гепатомегалия при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки. Объем органа увеличивается в 1,5–2 раза. У многих больных развивается фиброз печени с симптомами портальной гипертензии.



Значительные нарушения обнаруживаются и со стороны системы кроветворения. Выявляются нормоцитарная, нормохромная анемия, выраженная тромбоцитопения, в связи с которой отмечаются кровотечения. Гематологические проявления болезни связаны, главным образом, с инфильтрацией клетками Гоше костного мозга и вытеснением нормальных гемопоэтических элементов и селезенки с явлениями гиперспленизма.



Основные симптомы заболевания при типе 2 БГ возникают в первые 6 мес жизни. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов. На ранних стадиях заболевания отмечается мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной для типа 2 ретракцией шеи, сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. Тонико-клонические судорожные приступы, как правило, возникают на поздних стадиях болезни и резистентны к назначаемой противосудорожной терапии. Течение заболевания – быстро прогрессирующее с летальным исходом на 1–2 году жизни.



Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (спленомегалия, гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления. Неврологические симптомы возникают, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже. Характерным симптомом является парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом, который длительное время может быть единственным неврологическим проявлением. Могут быть миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги. Постепенно прогрессирует экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Интеллектуальные нарушения варьируют от незначительных изменений до тяжелой деменции. Возможно развитие мозжечковых нарушений, а также расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях легких и печени. Продолжительность жизни больных при БГ типа 3 составляет 12–17 лет, но были описаны случаи выживания до 30–40 лет.



Диагностика



В настоящее время диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов:



1. обнаружения характерных клинических признаков заболевания;

2. измерения активности В-D-глюкозидазы в лейкоцитах;

3. молекулярно-генетического анализа.



На сегодняшний день единственным точным и специализированным тестом, подтверждающим наличие БГ является только ферментный анализ-определение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или культуре фибробластов кожи (клетки кожи).Этот анализ проводится в Москве в Медико-генетическом центре.



Помимо специфической диагностики существуют определенные изменения, выявляемые рутинными лабораторно-инструментальными методами.



У большинства больных с БГ отмечаются тромбоцитопения, лейкопения и анемия, как проявления гиперспленизма.



При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки определяются очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше.

На рентгенограммах при БГ выявляют: истончение надкостницы, эндостальную зубчатость и пониженную трабекулярность костной ткани. Дистальные метафизы бедра вздуваются в виде булавы или колбы, которые также известны в литературе как «колбочки Эрленмейера». У детей отмечено продольное расслоение коркового вещества и линейные костные периостальные отложения на поверхности диафизов трубчатых костей. Тяжесть поражения трубчатых костей различная – от наличия классических деформаций метафизов трубчатых костей до тяжелых патологических переломов, очагов литической деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей.



Наиболее чувствительным методом выявления сниженной минеральной плотности костной ткани является денситометрия. Денситометрия при БГ актуальна как для ранней диагностики системной остеопении, так и для мониторинга эффективности лечения.



Молекулярно-генетический анализ – точный метод диагностики болезни, а также гетерозиготных носителей мутаций в гене В-D-глюкозидазы. Выявление гетерозигот наиболее актуально для проведения пренатальной диагностики и генетического консультирования.



Дифференциальная диагностика



Для типа 1 БГ в зависимости от вида манифестации – разнообразные экзогенные и наследственные заболевания, сопровождающиеся висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью (вирусный гепатит, остеомиелит, костный туберкулез, гемофилии, сфинголипидозы).

Для типов 2 и 3 БГ – все инфантильные формы сфинголипидозов с гепатоспленомегалией (болезнь Ниман-Пика, типы А, С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь Фарбера (атипичные формы), а также врожденная окуломоторная апраксия.



Лечение



Ферментозаместительная терапия является единственным эффективным методом лечения БГ, который купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Церезим (имиглюцераза) является аналогом В-D-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии. Под действием имиглюцеразы происходит гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов. Церезим показан для длительной заместительной ферментотерапии у больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без поражения нервной системы (тип 1) или с хроническим поражением нервной системы (тип 3), у которых имеются клинически значимые не-неврологические проявления заболевания. Терапия Церезимом оказывает такое же действие, как природный энзим. Клинический опыт показал, что терапия Церезимом безопасна и эффективна в ослаблении многих проявлений и симптомов БГ. В результате лечения происходят следующие клинические изменения:



Снижение размеров печени на 30% в течение 24 месяцев. Последующие улучшения наблюдались в течение 60 месяцев при долговременном лечении.



Снижение размеров селезенки на 50% в течение 24 месяцев. Последующие улучшения наблюдались в течение 60 месяцев при долговременном лечении. Нормализация состояния печени и селезенки с более тяжелым поражением менее выражена из-за фиброза органов. Церезим обладает доказанной гемоглобин, тромбоциты и поддерживать улучшение состояния. При регулярном приеме церезима отмечалось снижение инфильтрации костного мозга от клеток Гоше по данным ЯМР-исследований за 2 года, нормализация – за 3,5 года. Избавление от болей у половины пациентов в течение 1–2 лет лечения церезимом. 94% пациентов с тяжелыми костными кризами в анамнезе сообщали об отсутствии новых костных кризов после 2-х лет лечения. Таким образом можно сказать, что после 2-х лет лечения церезимом образ жизни пациентов не значительно отличался от образа жизни основной массы населения. Первоначальная доза Церезима составляет 30–60 ЕД/кг и вводится внутривенно капельно медленно 1 раз в 14 дней. Причем доза 60 ЕД/ кг обязательна для пациентов как начальная доза, если у них есть костные проявления болезни. На сегодняшний день препарат входит в программу Дополнительного лекарственного обеспечения и является бесплатным для всех пациентов с БГ при наличии группы инвалидности. Для получения препарата необходимо просто выписать рецепт у лечащего врача и получить препарат в аптеке. При возникновении каких-либо проблем с выпиской или получением препарата или каких-либо вопросов, просим вас обращаться в Ассоциацию больных Гоше, председателем которой является Терехова Марина Давидовна, телефон в Москве (495) 321-70-17. Можно также обращаться по любым вопросам, касающимся БГ, в центральный офис компании «Джензайм» (производитель препарата Церезим), который находится в Москве по адресу: ул. Косыгина, 15, гостиница «Орленок», тел. 939-85-29 (20).



Методы эффективной терапии для типа 2 не описаны.



Контроль за течением заболевания у детей на фоне терапии проводится в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ типа 1, разработанных Объединенной международной группой по изучению БГ (ICGG). Подробный мониторинг приведен в следующей схеме (см. выше).



При этом контроль за анализами крови необходимо проводить 1 раз в 3 месяца, за размерами паренхиматозных органов (по данным УЗИ) 1 раз в 6 месяцев, а также при изменении дозировки или значительных клинических осложнениях. Контроль за состоянием костной ткани проводится 1 раз в год. Особую роль при проведении мониторинга в процессе патогенетического лечения БГ приобретает определение хитотриазидазы, которая синтезируется макрофагами и является маркерным ферментом лизосомных болезней. Показано определение активности хитотриазидазы на фоне ферментозаместительной терапии БГ 1 раз в 4 мес.



Комплексная терапия проявлений остеопороза направлена на замедление и прекращение потери костной массы, повышение ее прочности, предотвращение переломов костей, и включает назначение бисфосфонатов, альфакальцидола, солей кальция, остеогенона. Симптоматическая терапия скелетных осложнений типа 1 БГ: аналгетики во время костных «кризов», антибактериальная терапия, хирургические вмешательства (опасность кровотечения и инфицирования!).

Строго противопоказана, ранее широко применявшаяся, спленэктомия.



Профилактика



Пренатальная диагностика возможна путем определения активности (В-D-глюкозидазы в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона и методами ДНК-диагностики

Gnezdo
Listis
СМИ2
LentaInform

Читайте также

Добавить комментарий

Войдите, чтобы комментировать или зарегистрируйтесь здесь