Терапия анемии дарбепоэтином у больных хронической сердечной недостаточностью обнадеживает?
В ряде небольших и краткосрочных исследований показано, применение факторов, стимулирующих эритропоэз, улучшает функциональный статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), имеющих анемию. Изучение Анемии в Испытании Сердечной Недостаточности (Study of Anemia in Heart Failure Trial; STAMINA-HeFT) было крупнейшим на сегодняшний день рандомизированным двойным слепым плацебо- контролируемым испытанием по оценке эффективности и безопасности дарбепоэтина альфа (darbepoetin alfa) в данной клинической ситуации.
Методы и ход исследования.
В испытание, в котором участвовали 65 центров, включались пациенты в возрасте ≥ 21 года с симптомами ХСН, сохранявшимися не менее 3 месяцев. Основные критерии включения: длительность нагрузки на тредмиле по модифицированному протоколу Naughton от 2 до 14 минут для лиц ≤ 60 лет и от 2 до 12 минут для лиц старше 60 лет до уровня нагрузки ≥13 баллов по шкале Борга (выраженное утомление); фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) ≤ 40% в течение предшествующих 12 недель; концентрация гемоглобина (Гб) в двух последовательных определениях от > 9,0 г/дл до ≤12,5 г/дл; насыщение трансферрина ≥15,0%; сывороточные уровни витамина В12 и фолата выше нижнего порога нормальных значений; терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) (и β-блокатором, если применялась) не менее 8 недель без изменения дозы в течение ≥ 4 недель. Критерии исключения: артериальное давление > 160/100 мм рт. ст.; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев; тяжелый клапанный порок сердца или обструкция выносящего тракта ЛЖ; большая хирургическая операция или трансплантация органа; активные и системные гематологические заболевания; анемия вследствие острой или хронической кровопотери; активное злокачественное заболевание; химиотерапия или лучевая терапия в течение 12 недель; переливание крови в течение 12 недель; уровень креатинина > 3,0 мг/дл; противопоказания к терапии препаратами железа.
319 участников были разделены в группы дарбепоэтина альфа (n=162) и плацебо (n=157). Дарбепоэтин (Aranesp, 200 мкг/мл) вводился подкожно каждые 2 недели в течение 52 недель. Стартовая доза препарата составляла 0,75 мкг/кг массы тела. Затем она титровалась до достижения уровня Гб ≥ 13,0 г/дл при увеличении Гб на ≥ 1,5 г/дл от исходного уровня, после чего доза препарата снижалась на 25%. Последующие дозировки корректировались для сохранения концентрации Гб на целевом уровне 14,0±1,0 г/дл.
Уровень Гб измерялся каждую неделю в течение первых 12 недель и до достижения целевых значений в 4 последовательных анализах, затем – каждые 2 недели до окончания испытания.
Первичной конечной точкой испытания было изменение времени нагрузки на тредмиле на 27-й неделе от исходного. Вторичные конечные точки: изменение функционального класса (ФК) по NYHA и качества жизни (по Миннесотскому опроснику [Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire] и опроснику Глобальной Оценки Пациентом Изменения жизни [Patient’s Global Assessment of Change]) к 27-й неделе, а также времени до смерти или первой госпитализации, связанной с ХСН, в течение года.
Результаты.
Большинство участников были белыми (81%), мужчинами (63%), имели III ФК по NYHA (61%), получали ИАПФ/БРА (90%), β-блокаторы (78%) и диуретики (91%). Средняя продолжительность ХСН составила 6±6 лет. Средние значения параметров обмена железа (сывороточное железо, железо-связывающая способность, насыщение трансферрина) находились в нормальных пределах как в начале испытания, так и при последующем наблюдении.
У больных группы дарбепоэтина уровень Гб увеличился на 1,5 г/дл через 12–14 недель терапии. К 27-й неделе концентрация Гб у них составила 13,4 г/дл (межквартильный интервал 12,4–14,2), изменение от исходного уровня – 1,8 г/дл (1,1–2,5) против 0,3 г/дл (-0,2–1,0) в контроле (р < 0,001). К 53-й неделе средняя концентрация Гб в группе дарбепоэтина составила 13,6 г/дл (13,1–14,4), увеличение – на 2,1 г/дл (1,3–2,8) против 0,5 г/дл (-0,3–1,2) в контроле (р < 0,001). Целевых уровней Гб в группе активной терапии достигли 137 пациентов (85%), в контроле – только 30 человек (19%).
При анализе «по намеченному лечению» увеличение продолжительности нагрузки на тредмиле к 27-й неделе в группах оказалось сопоставимым: 57,3 с в группе дарбепоэтина против 46,5 с в контроле (р=0,459). Хотя вторичный анализ показал, что увеличение уровня Гб на 2,0 г/дл, независимо от группы, все-таки сопровождалось достоверным увеличением толерантности к нагрузке (на 103,2 с против 38,6 с при увеличении Гб < 1,0 г/дл и против 34,7 с при увеличении Гб от 1,0 до 2,0 г/дл; р=0,0007). Изменение ФК по HYHA между группами также не различалось: -0,13 против -0,19 соответственно (р=0,34), как и показатели улучшения качества жизни по опросникам.
Во время испытания умерло 11 больных (7%) в группе дарбепоэтина и 18 пациентов (11%) группы плацебо. Терапия дарбепоэтином сопровождалась недостоверным трендом к снижению риска смерти и госпитализации на 32% (отношение риска [ОР] – 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,43–1,08; р=0,10). После окончания испытания в группе терапии и контроля умерло еще 9 и 7 пациентов, что увеличило общую смертность до 12% и 16% соответственно, но не привело к статистической достоверности различий (ОР – 0,68; 95% ДИ – 0,38–1,24).
Частота побочных реакций в группах не различалась.
Выводы.
В испытании STAMINA-HeFT терапия анемии с помощью дарбепоэтина у пациентов симптомной систолической ХСН хорошо переносилась и приводила к постепенному увеличению концентрации Гб и поддержанию его на целевом уровне. Тем не менее, терапия дарбепоэтином не привела к достоверному клиническому эффекту в виде улучшения первичной конечной точки – увеличения толерантности к физической нагрузки и вторичных точек – улучшения ФК по NYHA и качества жизни. Полученный тренд к лучшей выживаемости и снижению госпитализаций пациентов в группе дарбепоэтина является предпосылкой к проведению более крупного испытания препарата у больных ХСН, заключают авторы публикации.
Источник.
Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. et al. Randomized Double-Blind Trial of Darbepoetin Alfa in Patients With Symptomatic Heart Failure and Anemia. Circulation. January 29, 2008;117:526-535.
Методы и ход исследования.
В испытание, в котором участвовали 65 центров, включались пациенты в возрасте ≥ 21 года с симптомами ХСН, сохранявшимися не менее 3 месяцев. Основные критерии включения: длительность нагрузки на тредмиле по модифицированному протоколу Naughton от 2 до 14 минут для лиц ≤ 60 лет и от 2 до 12 минут для лиц старше 60 лет до уровня нагрузки ≥13 баллов по шкале Борга (выраженное утомление); фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) ≤ 40% в течение предшествующих 12 недель; концентрация гемоглобина (Гб) в двух последовательных определениях от > 9,0 г/дл до ≤12,5 г/дл; насыщение трансферрина ≥15,0%; сывороточные уровни витамина В12 и фолата выше нижнего порога нормальных значений; терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) (и β-блокатором, если применялась) не менее 8 недель без изменения дозы в течение ≥ 4 недель. Критерии исключения: артериальное давление > 160/100 мм рт. ст.; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев; тяжелый клапанный порок сердца или обструкция выносящего тракта ЛЖ; большая хирургическая операция или трансплантация органа; активные и системные гематологические заболевания; анемия вследствие острой или хронической кровопотери; активное злокачественное заболевание; химиотерапия или лучевая терапия в течение 12 недель; переливание крови в течение 12 недель; уровень креатинина > 3,0 мг/дл; противопоказания к терапии препаратами железа.
319 участников были разделены в группы дарбепоэтина альфа (n=162) и плацебо (n=157). Дарбепоэтин (Aranesp, 200 мкг/мл) вводился подкожно каждые 2 недели в течение 52 недель. Стартовая доза препарата составляла 0,75 мкг/кг массы тела. Затем она титровалась до достижения уровня Гб ≥ 13,0 г/дл при увеличении Гб на ≥ 1,5 г/дл от исходного уровня, после чего доза препарата снижалась на 25%. Последующие дозировки корректировались для сохранения концентрации Гб на целевом уровне 14,0±1,0 г/дл.
Уровень Гб измерялся каждую неделю в течение первых 12 недель и до достижения целевых значений в 4 последовательных анализах, затем – каждые 2 недели до окончания испытания.
Первичной конечной точкой испытания было изменение времени нагрузки на тредмиле на 27-й неделе от исходного. Вторичные конечные точки: изменение функционального класса (ФК) по NYHA и качества жизни (по Миннесотскому опроснику [Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire] и опроснику Глобальной Оценки Пациентом Изменения жизни [Patient’s Global Assessment of Change]) к 27-й неделе, а также времени до смерти или первой госпитализации, связанной с ХСН, в течение года.
Результаты.
Большинство участников были белыми (81%), мужчинами (63%), имели III ФК по NYHA (61%), получали ИАПФ/БРА (90%), β-блокаторы (78%) и диуретики (91%). Средняя продолжительность ХСН составила 6±6 лет. Средние значения параметров обмена железа (сывороточное железо, железо-связывающая способность, насыщение трансферрина) находились в нормальных пределах как в начале испытания, так и при последующем наблюдении.
У больных группы дарбепоэтина уровень Гб увеличился на 1,5 г/дл через 12–14 недель терапии. К 27-й неделе концентрация Гб у них составила 13,4 г/дл (межквартильный интервал 12,4–14,2), изменение от исходного уровня – 1,8 г/дл (1,1–2,5) против 0,3 г/дл (-0,2–1,0) в контроле (р < 0,001). К 53-й неделе средняя концентрация Гб в группе дарбепоэтина составила 13,6 г/дл (13,1–14,4), увеличение – на 2,1 г/дл (1,3–2,8) против 0,5 г/дл (-0,3–1,2) в контроле (р < 0,001). Целевых уровней Гб в группе активной терапии достигли 137 пациентов (85%), в контроле – только 30 человек (19%).
При анализе «по намеченному лечению» увеличение продолжительности нагрузки на тредмиле к 27-й неделе в группах оказалось сопоставимым: 57,3 с в группе дарбепоэтина против 46,5 с в контроле (р=0,459). Хотя вторичный анализ показал, что увеличение уровня Гб на 2,0 г/дл, независимо от группы, все-таки сопровождалось достоверным увеличением толерантности к нагрузке (на 103,2 с против 38,6 с при увеличении Гб < 1,0 г/дл и против 34,7 с при увеличении Гб от 1,0 до 2,0 г/дл; р=0,0007). Изменение ФК по HYHA между группами также не различалось: -0,13 против -0,19 соответственно (р=0,34), как и показатели улучшения качества жизни по опросникам.
Во время испытания умерло 11 больных (7%) в группе дарбепоэтина и 18 пациентов (11%) группы плацебо. Терапия дарбепоэтином сопровождалась недостоверным трендом к снижению риска смерти и госпитализации на 32% (отношение риска [ОР] – 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,43–1,08; р=0,10). После окончания испытания в группе терапии и контроля умерло еще 9 и 7 пациентов, что увеличило общую смертность до 12% и 16% соответственно, но не привело к статистической достоверности различий (ОР – 0,68; 95% ДИ – 0,38–1,24).
Частота побочных реакций в группах не различалась.
Выводы.
В испытании STAMINA-HeFT терапия анемии с помощью дарбепоэтина у пациентов симптомной систолической ХСН хорошо переносилась и приводила к постепенному увеличению концентрации Гб и поддержанию его на целевом уровне. Тем не менее, терапия дарбепоэтином не привела к достоверному клиническому эффекту в виде улучшения первичной конечной точки – увеличения толерантности к физической нагрузки и вторичных точек – улучшения ФК по NYHA и качества жизни. Полученный тренд к лучшей выживаемости и снижению госпитализаций пациентов в группе дарбепоэтина является предпосылкой к проведению более крупного испытания препарата у больных ХСН, заключают авторы публикации.
Источник.
Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. et al. Randomized Double-Blind Trial of Darbepoetin Alfa in Patients With Symptomatic Heart Failure and Anemia. Circulation. January 29, 2008;117:526-535.
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.medmir.com - Добавил microb в категорию Кардиология
Читайте также
Добавить комментарий