Телбивудин высоко эффективен при хроническом вирусном гепатите В
Основной терапевтической задачей при хроническом гепатите В (ВГВ) является сведение до минимума репликации вируса. Для этой цели используются нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Телбивудин (telbivudine) - новый перспективный препарат этой группы. В рамках третьей фазы клинических испытаний было проведено сравнительное испытание, в ходе которого эффективность телбивудина оценивалась в сравнении с самым популярным средством против хронического гепатита В, ламивудином (lamivudine). Результаты испытания были опубликованы в New England Journal of Medicine за 20 декабря 2007 г.
Методы и ход исследования.
Включение в это двойное слепое рандомизированное контролированное испытание проходило с марта 2003 по апрель 2004 г. в 112 клинических центрах 20 стран. В исследование включались больные от16 до 70 лет, с хроническим гепатитом В (HBsAg+, АлТ в 1.3-10 р выше нормы, вирусная нагрузка (ВН) ДНК ВГВ > 6log10 в 1мл). Исключались пациенты с инфекцией вирусами гепатита С, D и ВИЧ, с декомпенсацией функции печени, панкреатитом и раком печени; получавшие НИОТ или интерфероны в последние 12 мес., с выраженными биохимическими сдвигами. Пациентов рандомизировали на либо 600 мг телбивудина (telbivudine, производства Idenix Pharmaceuticals), либо 100 мг ламивудина (lamivudine), один раз в сутки.
Основная конечная точка — положительный ответ на лечение, иначе говоря, снижение уровня ДНК ВГВ ниже 5log10 копий/мл вместе с нормализацией АлТ и потерей HBeAg. Среди вторичных конечных точек - гистологический ответ, то есть снижение на два балла по оценивающей некротически-воспалительные изменения шкале Knodell (размах от 0 до 22, чем больше, тем хуже) без повышения балла по шкале фиброза Ishak (от 0 до 6, чем больше, тем хуже); изменение уровня ДНК ВГВ, потеря HBeAg и HBsAg и сероконверсия (появление антител), положительный вирологический ответ (снижение вирусной нагрузки ниже 5log10 и потеря HBeAg), нормализация уровня АлТ. Если в течение первых 24 недель не было подряд двух анализов с ВН ниже 5log10, это считали первичной терапевтической неудачей. Вирусной отдачей считалось повышение ВН на ≥ 1log10 по сравнению с минимальным значением в течение 48 недель лечения.
Результаты.
683 человека были рандомизированы на телбивудин, 687 - на ламивудин. В окончательный анализ по назначенному лечению вошли 921 пациентов с положительным анализом на HBeAg (HBeAg+) и 446 пациентов без HBeAg (HBeAg-). Группы рандомизации были хорошо сбалансированы между собой по исходным клинико-демографическим и биохимическим показателям: средний возраст HBeAg+ больных - 32 в группе телбивудина и 33 – в группе ламивудина, HBeAg – больных - по 43 года. Более 70% групп составили мужчины. Средний исходный уровень АлТ (МЕ/мл) среди HBeAg + был 146.4±5.37 и 158.9±6.30, среди HBeAg- - 137.0±6.94 и 143.7±8.74. ВН (log10/мл) в среднем среди HBeAg+ больных - по 9.5±0.09, среди HBeAg- больных - 7.7±0.12 и 7.4±0.10.
По всем конечным точкам телбивудин показал преимущество, либо не уступал ламивудину. Уровень ДНК ВГВ к 52й неделе сильнее снижался в группе телбивудина. Разница стала заметной к 12 неделе среди HBeAg+ (снижение на 5.71log10 в группе телбивудина и 5.42log10 - в группе ламивудина, р=0.001), и уже к 8 неделе среди HBeAg- (снижение на 4.36log10 на телбивудине и 4.08log10 - на ламивудине, р=0.002); разница сохранялась до 52 недели.
К 52 неделе доля пациентов с ВН ниже определяемого уровня в группе телбивудина была значительно выше: среди HBeAg+ - 60.0% против 40.4%, р < 0.001, среди HBeAg- - 88.3% против 71.4% (р < 0.001). Среднее время до снижения ВН ниже предела чувствительности на телбивудине было также меньше: среди HBeAg+ пациентов - 34 против 39 недель, среди HBeAg- - 20 против 26 недель, р < 0.001.
Первичная терапевтическая неудача на телбивудине развивалась реже, однако разница достигла статистической разницы только для HBeAg+ пациентов: 4.7% против 13.4%, р < 0.001. Среди HBeAg+ 25.7% получавших телбивудин и 23.3% получавших ламивудин утратили свой HBeAg (р=0.40), а сероконверсия (появление antiHBe) произошла у 22.5% и 21.5% больных соответственно (р=0.73). Среди 69% тех, у кого АлТ была минимум в 2 раза выше нормы (оптимальные кандидаты на лечение) потеря HBeAg произошла у 30.8% получавших телбивудин и 26.2% получавших ламивудин (р=0.22), а сероконверсия по HBeAg отмечалась соответственно у 26.6% и 24.1% (р=0.49). Сероконверсия по HBsAg произошла у менее чем 1% пациентов в обеих группах.
Частота нормализации АлТ на 52 неделе превышала 70% в обеих группах, как среди HBeAg+ пациентов, так и среди HBeAg-.
Средний подсчёт по шкале Knodell среди HBeAg+ пациентов улучшился соответственно на 3.92 и на 3.64 пункта на телбивудине и ламивудине, разница 0.28, (95% доверительный интервал, ДИ -0.23 - 0.79), среди HBeAg- на 3.85 и 3.73 пункта, разница 0.12 (95%ДИ -0.59 - 0.82). Среди HBeAg+ пациентов с исходно выраженным мостовым фиброзом 4-6 баллов по шкале Ishak снижение на 0-3 баллов произошло у 68% больных на телбивудине и 61% - на ламивудине, разница 7% (95%ДИ -16 - 29%), среди HBeAg- пациентов - соответственно 59% и 46%, разница 13% (95%ДИ -14 -40%). Напротив, при исходном подсчёте в 0-3 балла повышение на > 3 баллов к 52 неделе отмечалось менее чем у 1% в обеих группах. Вирусная отдача и резистентность вируса на телбивудине развивались значительно реже: у 5% и 2.3% на телбивудине и 11.0% и 10.7% на ламивудине среди HBeAg+ пациентов и HBeAg- пациентов соответственно (р < 0.001).
С приемом телбивудином была ассоциирована только мутация M204I. Эта мутация встречалась у 46/115 пациентов на телбивудине с ВН > =1000/мл к 52 неделе (включая пациентов с вирусным прорывом), что составило 6.8% всех пациентов на телбивудине.
К 24 неделе у бóльшего процента пациентов на телбивудине отмечался неопределяемый уровень ДНК ВГВ, и в то же время резидуальная ВН > 4log10 чаще встречалась у пациентов на ламивудине. Низкий уровень ДНК ВГВ на 24 неделе ассоциировался и с лучшим вирологическим исходом к 1 году. Такая же корреляция наблюдалась между уровнем ДНК ВГВ к 24 неделе и нормализацией АлТ к 52 неделе. К 24 неделе у HBeAg+ пациентов в обеих группах мутации резистентности вируса развились только у 2% с неопределимым уровнем ДНК ВГВ и у 15% с ВН > 4log10 на мл. Тоже самое касается и HBeAg- пациентов. ВН к 24 неделе оказалась основным предиктором эффективности лечения и отсутствия резистентности к 52 неделе.
Частота неблагоприятных событий между группами не различалась, тяжёлые произошли у 18 пациентов, получавших телбивудин (2.6%), и 33 получавших ламивудин (4.8%). Повышение креатинкиназы (КК) к 52 неделе чаще имело место у пациентов на телбивудине: 7.5% против 3.1%. Соответственно у 66.7% и 73.9% больных она спонтанно снижалась. Мышечные симптомы с уровнем КК коррелировали плохо, и те и другие прошли после отмены препарата: КК - через месяц, симптомы - в течение 9-12 мес. Повышение АлТ в группе телбивудина было реже. После 24 неделе свечки АлТ минимум на 500МЕ/мл чаще отмечались в группе ламивудина.
Выводы.
Телбивудин оказался не менее эффективным, чем ламивудин, для лечения хронического вирусного гепатита В, причём среди HBeAg положительных больных терапевтический и гистологический эффект телбивудина был значительно выше, а среди HBeAg отрицательных - сравнимым с эффектом ламивудина. В отношении вирологического ответа на лечение эффективность телбивудина была выше во всех подгруппах.
Источник.
Ching-Lung Lai et al. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-88.
Методы и ход исследования.
Включение в это двойное слепое рандомизированное контролированное испытание проходило с марта 2003 по апрель 2004 г. в 112 клинических центрах 20 стран. В исследование включались больные от16 до 70 лет, с хроническим гепатитом В (HBsAg+, АлТ в 1.3-10 р выше нормы, вирусная нагрузка (ВН) ДНК ВГВ > 6log10 в 1мл). Исключались пациенты с инфекцией вирусами гепатита С, D и ВИЧ, с декомпенсацией функции печени, панкреатитом и раком печени; получавшие НИОТ или интерфероны в последние 12 мес., с выраженными биохимическими сдвигами. Пациентов рандомизировали на либо 600 мг телбивудина (telbivudine, производства Idenix Pharmaceuticals), либо 100 мг ламивудина (lamivudine), один раз в сутки.
Основная конечная точка — положительный ответ на лечение, иначе говоря, снижение уровня ДНК ВГВ ниже 5log10 копий/мл вместе с нормализацией АлТ и потерей HBeAg. Среди вторичных конечных точек - гистологический ответ, то есть снижение на два балла по оценивающей некротически-воспалительные изменения шкале Knodell (размах от 0 до 22, чем больше, тем хуже) без повышения балла по шкале фиброза Ishak (от 0 до 6, чем больше, тем хуже); изменение уровня ДНК ВГВ, потеря HBeAg и HBsAg и сероконверсия (появление антител), положительный вирологический ответ (снижение вирусной нагрузки ниже 5log10 и потеря HBeAg), нормализация уровня АлТ. Если в течение первых 24 недель не было подряд двух анализов с ВН ниже 5log10, это считали первичной терапевтической неудачей. Вирусной отдачей считалось повышение ВН на ≥ 1log10 по сравнению с минимальным значением в течение 48 недель лечения.
Результаты.
683 человека были рандомизированы на телбивудин, 687 - на ламивудин. В окончательный анализ по назначенному лечению вошли 921 пациентов с положительным анализом на HBeAg (HBeAg+) и 446 пациентов без HBeAg (HBeAg-). Группы рандомизации были хорошо сбалансированы между собой по исходным клинико-демографическим и биохимическим показателям: средний возраст HBeAg+ больных - 32 в группе телбивудина и 33 – в группе ламивудина, HBeAg – больных - по 43 года. Более 70% групп составили мужчины. Средний исходный уровень АлТ (МЕ/мл) среди HBeAg + был 146.4±5.37 и 158.9±6.30, среди HBeAg- - 137.0±6.94 и 143.7±8.74. ВН (log10/мл) в среднем среди HBeAg+ больных - по 9.5±0.09, среди HBeAg- больных - 7.7±0.12 и 7.4±0.10.
По всем конечным точкам телбивудин показал преимущество, либо не уступал ламивудину. Уровень ДНК ВГВ к 52й неделе сильнее снижался в группе телбивудина. Разница стала заметной к 12 неделе среди HBeAg+ (снижение на 5.71log10 в группе телбивудина и 5.42log10 - в группе ламивудина, р=0.001), и уже к 8 неделе среди HBeAg- (снижение на 4.36log10 на телбивудине и 4.08log10 - на ламивудине, р=0.002); разница сохранялась до 52 недели.
К 52 неделе доля пациентов с ВН ниже определяемого уровня в группе телбивудина была значительно выше: среди HBeAg+ - 60.0% против 40.4%, р < 0.001, среди HBeAg- - 88.3% против 71.4% (р < 0.001). Среднее время до снижения ВН ниже предела чувствительности на телбивудине было также меньше: среди HBeAg+ пациентов - 34 против 39 недель, среди HBeAg- - 20 против 26 недель, р < 0.001.
Первичная терапевтическая неудача на телбивудине развивалась реже, однако разница достигла статистической разницы только для HBeAg+ пациентов: 4.7% против 13.4%, р < 0.001. Среди HBeAg+ 25.7% получавших телбивудин и 23.3% получавших ламивудин утратили свой HBeAg (р=0.40), а сероконверсия (появление antiHBe) произошла у 22.5% и 21.5% больных соответственно (р=0.73). Среди 69% тех, у кого АлТ была минимум в 2 раза выше нормы (оптимальные кандидаты на лечение) потеря HBeAg произошла у 30.8% получавших телбивудин и 26.2% получавших ламивудин (р=0.22), а сероконверсия по HBeAg отмечалась соответственно у 26.6% и 24.1% (р=0.49). Сероконверсия по HBsAg произошла у менее чем 1% пациентов в обеих группах.
Частота нормализации АлТ на 52 неделе превышала 70% в обеих группах, как среди HBeAg+ пациентов, так и среди HBeAg-.
Средний подсчёт по шкале Knodell среди HBeAg+ пациентов улучшился соответственно на 3.92 и на 3.64 пункта на телбивудине и ламивудине, разница 0.28, (95% доверительный интервал, ДИ -0.23 - 0.79), среди HBeAg- на 3.85 и 3.73 пункта, разница 0.12 (95%ДИ -0.59 - 0.82). Среди HBeAg+ пациентов с исходно выраженным мостовым фиброзом 4-6 баллов по шкале Ishak снижение на 0-3 баллов произошло у 68% больных на телбивудине и 61% - на ламивудине, разница 7% (95%ДИ -16 - 29%), среди HBeAg- пациентов - соответственно 59% и 46%, разница 13% (95%ДИ -14 -40%). Напротив, при исходном подсчёте в 0-3 балла повышение на > 3 баллов к 52 неделе отмечалось менее чем у 1% в обеих группах. Вирусная отдача и резистентность вируса на телбивудине развивались значительно реже: у 5% и 2.3% на телбивудине и 11.0% и 10.7% на ламивудине среди HBeAg+ пациентов и HBeAg- пациентов соответственно (р < 0.001).
С приемом телбивудином была ассоциирована только мутация M204I. Эта мутация встречалась у 46/115 пациентов на телбивудине с ВН > =1000/мл к 52 неделе (включая пациентов с вирусным прорывом), что составило 6.8% всех пациентов на телбивудине.
К 24 неделе у бóльшего процента пациентов на телбивудине отмечался неопределяемый уровень ДНК ВГВ, и в то же время резидуальная ВН > 4log10 чаще встречалась у пациентов на ламивудине. Низкий уровень ДНК ВГВ на 24 неделе ассоциировался и с лучшим вирологическим исходом к 1 году. Такая же корреляция наблюдалась между уровнем ДНК ВГВ к 24 неделе и нормализацией АлТ к 52 неделе. К 24 неделе у HBeAg+ пациентов в обеих группах мутации резистентности вируса развились только у 2% с неопределимым уровнем ДНК ВГВ и у 15% с ВН > 4log10 на мл. Тоже самое касается и HBeAg- пациентов. ВН к 24 неделе оказалась основным предиктором эффективности лечения и отсутствия резистентности к 52 неделе.
Частота неблагоприятных событий между группами не различалась, тяжёлые произошли у 18 пациентов, получавших телбивудин (2.6%), и 33 получавших ламивудин (4.8%). Повышение креатинкиназы (КК) к 52 неделе чаще имело место у пациентов на телбивудине: 7.5% против 3.1%. Соответственно у 66.7% и 73.9% больных она спонтанно снижалась. Мышечные симптомы с уровнем КК коррелировали плохо, и те и другие прошли после отмены препарата: КК - через месяц, симптомы - в течение 9-12 мес. Повышение АлТ в группе телбивудина было реже. После 24 неделе свечки АлТ минимум на 500МЕ/мл чаще отмечались в группе ламивудина.
Выводы.
Телбивудин оказался не менее эффективным, чем ламивудин, для лечения хронического вирусного гепатита В, причём среди HBeAg положительных больных терапевтический и гистологический эффект телбивудина был значительно выше, а среди HBeAg отрицательных - сравнимым с эффектом ламивудина. В отношении вирологического ответа на лечение эффективность телбивудина была выше во всех подгруппах.
Источник.
Ching-Lung Lai et al. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-88.
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.medmir.com - Добавил slava в категорию Инфекционные болезни
Читайте также
Добавить комментарий