Антитромбоцитарная эффективность различных нагрузочных доз клопидогреля
Оптимальная нагрузочная доза (НД) клопидогреля у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), окончательно не определена. Хотя увеличение НД до 900 мг не привело к дополнительному антиагрегационному эффекту, вероятно из-за ограничения кишечной абсорбции, было заподозрено существование кумуляции антитромбоцитарной активности и ее зависимость от времени приема препарата *. Исходя из предположения, что большая НД и оптимальная длительность терапии будут усиливать и потенцировать антитромбоцитарный эффект клопидогреля, канадские ученые (Монреальский Институт Сердца и Университет Монреаля) провели рандомизированное исследование двойной НД 600 мг в сравнении с принятыми в настоящее время НД препарата 300 мг и 600 мг.
Методы и ход исследования.
В исследование включались взрослые больные с подозреваемой или установленной коронарной болезнью сердца, направленные для проведения избирательного ЧКВ. Исключались больные с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) давностью менее 14 суток, пациенты, получавшие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, с геморрагическими диатезами, тромбоцитопенией, почечной недостаточностью (креатинин > 180 мкмоль/л), тяжелым поражением печени, онкопатологией.
148 участников были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на три группы: 1) группу А, в которой НД клопидогреля 300 мг назначалась накануне ЧКВ (≥ 15 часов), а утром в день интервенции – 75 мг; 2) группу В, в которой НД 600 мг назначалась утром в день ЧКВ (≥ 2 часов); 3) группу С, в которой накануне ЧКВ (≥ 15 часов) назначалась НД 600 мг, а в день ЧКВ не позднее, чем за 2 часа до операции – еще одна НД 600 мг. После коронарной интервенции все пациенты получали 75 мг клопидогреля, по крайней мере, в течение 1 месяца. Препарат назначался открыто медсестрами, однако врачи, выполнявшие лабораторные исследования, были «ослеплены».
Образцы крови забирались на момент рандомизации (исходный уровень), непосредственно перед коронарографией, сразу после ЧКВ и утром последующих суток (от 12 до 24 часов после ЧКВ). Агрегация тромбоцитов исследовалась с помощью световой трансмиссионной агрегатометрии (Model 570VS, Chrono-Log Corporation, США). Обогащенная тромбоцитами плазма крови использовалась для установки точки прибора «0», обедненная тромбоцитами плазма – для установки точки «100». Пиковая (Aggpeak) и поздняя (Agg6min) агрегация определялись соответственно через 1–2 и 6 минут после добавления АДФ в концентрации 5 и 20 мкмоль/л. Процент ингибиции агрегации тромбоцитов рассчитывался по формуле: (интенсивность агрегации на лечении – исходная интенсивность агрегации) / исходная интенсивность агрегации.
Первичной конечной точкой исследования был процент ингибиции Aggpeak к моменту ангиографии. Вторичные точки включали: процент ингибиции Agg6min; процент ингибиции Aggpeak после ЧКВ; частота «не ответчиков» на клопидогрель, исходя из 3 определений резистентности ( < 10%, < 20% и < 40% снижения Aggpeak). Клинические события (смерть, ИМ, повторные реваскуляризации миокарда, большие и малые геморрагии) прослежены в течение 30 суток после ЧКВ.
Результаты.
Исходно Aggpeak между группами не различалась. Перед ангиографией процент ингибиции Aggpeak составил 31,4% в группе А, 29,0% в группе В и 49,5% в группе С при добавлении 5 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001) и 22,4%, 22,3% и 39,8% соответственно при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001); различия между группами А и В были недостоверны.
Ингибиция Agg6min продемонстрировала сходные результаты: 54,1% в группе А, 57,7% в группе В и 81,1% в группе С при добавлении 5 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001) и 36,7%, 40,5% и 68,0% соответственно при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001). Более выраженная агрегация тромбоцитов после двойной НД клопидогреля 600 мг также отмечена после ЧКВ. Процент ингибиции Aggpeak при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ после интервенции составил 21,0% в группе А, 28,4% в группе В и 59,8% в группе С (p < 0,0001 между группами А и С; р=0,0005 между группами В и С; р=0,25 между группами А и В).
Количество «не ответчиков» на клопидогрель по всем 3 критериям оказалось достоверно меньше в группе С, например по критерию < 10% снижения Aggpeak таких пациентов в группе С вообще не выявлено против 9 в группе А и 8 в группе В (р=0,005).
В течение 30 суток наблюдения случаев смерти, ИМ, повторных реваскуляризаций и больших кровотечений среди участников исследования не отмечено. Число малых геморрагий, в основном в месте сосудистого доступа, было небольшим и между группами также не различалось.
Выводы.
В данном небольшом рандомизированном исследовании двойная НД клопидогреля 600 мг продемонстрировала более выраженную антитромбоцитарную активность в сравнении со стандартными однократными НД 300 мг и 600 мг.
Другой важной находкой исследования ученые считают отсутствие различий в антитромбоцитарном эффекте НД 300 мг, назначенной за ≥15 часов до ЧКВ, и НД 600 мг, назначенной в день интервенции (≥2 часов до ЧКВ).
Если в клинических испытаниях подтвердится гипотеза о лучших клинических исходах у больных с более полным антиагрегационным эффектом, использование двойной НД клопидогреля будет представлять еще больший интерес для клиницистов, заключают авторы публикации.
Источник.
L’Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N. et al. Clopidogrel 600-Mg Double Loading Dose Achieves Stronger Platelet Inhibition Than Conventional Regimens. Results From the PREPAIR Randomized Study. J Am Coll Cardiol. March 18, 2008;51:1066–72.
Методы и ход исследования.
В исследование включались взрослые больные с подозреваемой или установленной коронарной болезнью сердца, направленные для проведения избирательного ЧКВ. Исключались больные с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) давностью менее 14 суток, пациенты, получавшие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, с геморрагическими диатезами, тромбоцитопенией, почечной недостаточностью (креатинин > 180 мкмоль/л), тяжелым поражением печени, онкопатологией.
148 участников были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на три группы: 1) группу А, в которой НД клопидогреля 300 мг назначалась накануне ЧКВ (≥ 15 часов), а утром в день интервенции – 75 мг; 2) группу В, в которой НД 600 мг назначалась утром в день ЧКВ (≥ 2 часов); 3) группу С, в которой накануне ЧКВ (≥ 15 часов) назначалась НД 600 мг, а в день ЧКВ не позднее, чем за 2 часа до операции – еще одна НД 600 мг. После коронарной интервенции все пациенты получали 75 мг клопидогреля, по крайней мере, в течение 1 месяца. Препарат назначался открыто медсестрами, однако врачи, выполнявшие лабораторные исследования, были «ослеплены».
Образцы крови забирались на момент рандомизации (исходный уровень), непосредственно перед коронарографией, сразу после ЧКВ и утром последующих суток (от 12 до 24 часов после ЧКВ). Агрегация тромбоцитов исследовалась с помощью световой трансмиссионной агрегатометрии (Model 570VS, Chrono-Log Corporation, США). Обогащенная тромбоцитами плазма крови использовалась для установки точки прибора «0», обедненная тромбоцитами плазма – для установки точки «100». Пиковая (Aggpeak) и поздняя (Agg6min) агрегация определялись соответственно через 1–2 и 6 минут после добавления АДФ в концентрации 5 и 20 мкмоль/л. Процент ингибиции агрегации тромбоцитов рассчитывался по формуле: (интенсивность агрегации на лечении – исходная интенсивность агрегации) / исходная интенсивность агрегации.
Первичной конечной точкой исследования был процент ингибиции Aggpeak к моменту ангиографии. Вторичные точки включали: процент ингибиции Agg6min; процент ингибиции Aggpeak после ЧКВ; частота «не ответчиков» на клопидогрель, исходя из 3 определений резистентности ( < 10%, < 20% и < 40% снижения Aggpeak). Клинические события (смерть, ИМ, повторные реваскуляризации миокарда, большие и малые геморрагии) прослежены в течение 30 суток после ЧКВ.
Результаты.
Исходно Aggpeak между группами не различалась. Перед ангиографией процент ингибиции Aggpeak составил 31,4% в группе А, 29,0% в группе В и 49,5% в группе С при добавлении 5 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001) и 22,4%, 22,3% и 39,8% соответственно при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001); различия между группами А и В были недостоверны.
Ингибиция Agg6min продемонстрировала сходные результаты: 54,1% в группе А, 57,7% в группе В и 81,1% в группе С при добавлении 5 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001) и 36,7%, 40,5% и 68,0% соответственно при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ (p < 0,0001). Более выраженная агрегация тромбоцитов после двойной НД клопидогреля 600 мг также отмечена после ЧКВ. Процент ингибиции Aggpeak при стимуляции 20 мкмоль/л АДФ после интервенции составил 21,0% в группе А, 28,4% в группе В и 59,8% в группе С (p < 0,0001 между группами А и С; р=0,0005 между группами В и С; р=0,25 между группами А и В).
Количество «не ответчиков» на клопидогрель по всем 3 критериям оказалось достоверно меньше в группе С, например по критерию < 10% снижения Aggpeak таких пациентов в группе С вообще не выявлено против 9 в группе А и 8 в группе В (р=0,005).
В течение 30 суток наблюдения случаев смерти, ИМ, повторных реваскуляризаций и больших кровотечений среди участников исследования не отмечено. Число малых геморрагий, в основном в месте сосудистого доступа, было небольшим и между группами также не различалось.
Выводы.
В данном небольшом рандомизированном исследовании двойная НД клопидогреля 600 мг продемонстрировала более выраженную антитромбоцитарную активность в сравнении со стандартными однократными НД 300 мг и 600 мг.
Другой важной находкой исследования ученые считают отсутствие различий в антитромбоцитарном эффекте НД 300 мг, назначенной за ≥15 часов до ЧКВ, и НД 600 мг, назначенной в день интервенции (≥2 часов до ЧКВ).
Если в клинических испытаниях подтвердится гипотеза о лучших клинических исходах у больных с более полным антиагрегационным эффектом, использование двойной НД клопидогреля будет представлять еще больший интерес для клиницистов, заключают авторы публикации.
Источник.
L’Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N. et al. Clopidogrel 600-Mg Double Loading Dose Achieves Stronger Platelet Inhibition Than Conventional Regimens. Results From the PREPAIR Randomized Study. J Am Coll Cardiol. March 18, 2008;51:1066–72.
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.medmir.com - Добавил v.v. в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий