Роль рекомбинантного активированного фактора VII в лечении острого внутримозгового кровоизлияния
Геморрагический инсульт (ГИ) является тяжёлым острым неврологическим заболеванием, исходом которого в большинстве случаев становятся инвалидизация или смерть. Однозначных и высоко эффективных методов лечения ГИ до сих пор не разработано. Одним из наиболее жизнеугрожающих факторов является постепенное увеличение объёма внутримозгового кровоизлияния, сдавление окружающих образований и смещение срединных структур головного мозга. Для исследования возможности остановки кровотечения с помощью факторов свёртывания и уменьшения или стабилизации объёма внутримозгового кровоизлияния было предпринято исследование Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke (FAST).
Методы и ход исследования.
Исследование FAST проводилось как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с мая 2005 года по февраль 2007 года. В нем участвовали 122 медицинских центра из 22 стран. Критерием включения в исследование было спонтанное внутримозговое кровоизлияние у лиц старше 18 лет, подтверждённое КТ головного мозга в течение 3 часов после появления симптомов. Критериями исключения были: оценка состояния по шкале комы Глазго (ШКГ) 5 баллов и менее; хирургическая эвакуация внутримозговой гематомы, вторичный характер гематомы в результате черепно-мозговой травмы, разрыва артериовенозной мальформации или других причин; пероральный приём антикоагулянтов, тромбоцитопения или коагулопатия в анамнезе; острый сепсис, краш-синдром или ДВС-синдром; беременность; предшествующая инвалидность (оценка по модифицированной шкале Рэнкина > 2 баллов до инсульта); и недавний ( < 30 дней до включения в исследование) эпизод тромбоэмболического заболевания (стенокардия, перемежающаяся хромота, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, инфаркт мозга или инфаркт миокарда).
Больные рандомизировались либо на введение одной дозы плацебо, либо на введение рекомбинантного активированного фактора VIIa (rFVIIa) в дозах 20 мг/кг или 80 мг/кг. Препараты назначались через 1 час после первой КТ головного мозга, но не позднее 4 часов после начала симптомов. Последующие контрольные КТ головного мозга назначались через 24 часа (21-27 часов) и через 72 часа (66-78 часов) после введения препаратов. С помощью компьютерной планиметрической методики подсчитывались объём внутримозгового или интравентрикулярного кровоизлияния и степень отёка, и эти показатели были включены во вторичную конечную точку.
Первичной конечной точкой была принята оценка состояния больного на 90-й день по модифицированной шкале Рэнкина (0 баллов — отсутствие симптомов или инвалидности, 6 баллов — смерть). Вторичной конечной точкой также была принята оценка состояния больных на 90й день, однако в неё были включены индекс Бартеля (100 — независимость во всех аспектах повседневной жизни, 0 — полная зависимость), расширенная ШКГ(15 баллов — норма, 3 балла — атоническая кома), шкала NIHSS (0 баллов — норма, 42 балла — кома с тетраплегией), шкала EuroQol и шкала депрессии Гамильтона*. Больным, умершим до 90-го дня наблюдения, в последний контрольный день ставили 0 баллов по индексу Бартеля, а оценку по шкале NIHSS оставляли такой же, как и на момент предыдущей явки.
Результаты.
Всего были рассмотрены кандидатуры 8886 больных с внутримозговыми кровоизлияниями, из них только 841 больной был включен в исследование и рандомизирован, а 821 больной получили исследуемый препарат. Средний возраст исследуемых составил 65 лет (23–97 лет), преобладали мужчины (62%). Средняя оценка по ШКГ составила 14 баллов (6–15 баллов), а средняя оценка по NIHSS - 13 баллов (0–38 баллов). В 78% случаев в процесс было вовлечено серое вещество глубинных отделов головного мозга, а в 22% — корковые отделы.
В целом, исходные характеристики больных были одинаковыми, однако у больных, получавших rFVIIa, несколько чаще встречались внутримозговое кровоизлияние, гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ, и кома. Средний объём внутримозговых гематом составил 23,2 мл (0,3–153,4 мл) и не различался между группами. В течение первых 2 часов после развития симптоматики препарат получили 17% больных, а 72% больных получили его в течение 3 часа, и только одному больному препарат ввели в течение 4 часа. Распределение по времени между группами не отличалось.
Для анализа были доступны 819 КТ-снимков, выполненных исходно, и 794 КТ снимка, выполненных через 24 часа.
Среднее увеличение объёма внутримозгового кровоизлияния составило 26% в группе плацебо, и 11% в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг. Увеличение объёма гематомы было на 3,8 мл меньше в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, чем в группе плацебо. (95% ДИ 6,7–0,9; P=0,009). В группе больных, получавших rFVIIa в дозе 20 мг/кг, увеличение объёма оказалось на 2,6 мл меньше, чем в группе плацебо (95% ДИ 5,5–−0,3; P=0,08). При дальнейшем анализе абсолютное снижение объёма внутримозгового кровоизлияния у больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, по сравнению с группой плацебо стало более выраженным при сроке введения препарата в 3 часа (−4,5 мл; 95% ДИ −8,0 до −1,0) и ещё более выраженным при сроке введения в 2 часа после появления симптомов (−5,6 мл; 95% ДИ от −13,1 до −2,0).
Несмотря на то, что в течение 24 часов объём внутримозговой гематомы у больных в плацебо группе увеличивался вдвое, а в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, оставался прежним, статистически значимой разницы между группами получено не было. Увеличение общего объёма очагов (внутримозгового кровоизлияния, интравентрикулярного кровоизлияния и отёка вещества головного мозга) в группе, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, было на 7 мл меньше, чем в группе плацебо (P=0,06). Однако к 72 часам наблюдения окончательный общий объём очагов во всех трёх группах стал одинаковым, также как и объём участков отёка мозгового вещества.
Смертность к 3 месячному сроку составила примерно 20% во всех трёх группах. Также к этому времени между группами не различались оценки по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартеля. Оценки по шкале NIHSS были ниже в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, чем в группе плацебо, однако значение этой разницы было малым.
Частота серьёзных тромбоэмболических осложнений была сходной во всех группах. Применение rFVIIa не привело к увеличению частоты венозных осложнений. В то же время в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, отмечалось 5% абсолютное увеличение частоты серьёзных артериальных тромбоэмболических осложнений по сравнению с группой плацебо (P=0,04). Эпизоды острых инфарктов мозга были выявлены в 2,2% случаев в группе плацебо, в 3,3% случаев в группе получавших rFVIIa в дозе 20 мг/кг, и в 4,7% случаев среди больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг. При последующем анализе по подгруппам оказалось, что факторами риска для серьёзных побочных событий оказались возраст больных (отношение шансов 1,1 на каждые 5 лет; 95% ДИ 1,0–1,2; P=0,02) и предшествующее использование антиагрегантов (отношение шансов 1,9; 95% ДИ 1,1–3,0; P=0,01), но не введение rFVIIa.
Выводы.
Примение рекомбинантного активированного фактора FVIIa в первые 4 часа после спонтанного внутримозгового кровоизлияния уменьшает рост объёма гематомы, но не улучшает выживаемость и не препятствует развитию тяжёлой инвалидизации. В дальнейших исследованиях необходимо будет акцентировать внимание на изучении гемостатического эффекта FVIIa в подгруппе больных с высоким риском активного кровотечения, либо на использовании препарата в более ранние сроки после кровоизлияния.
Источник.
Mayer S.A. et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008 May 15; 358 (20): 2127-37.
Методы и ход исследования.
Исследование FAST проводилось как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с мая 2005 года по февраль 2007 года. В нем участвовали 122 медицинских центра из 22 стран. Критерием включения в исследование было спонтанное внутримозговое кровоизлияние у лиц старше 18 лет, подтверждённое КТ головного мозга в течение 3 часов после появления симптомов. Критериями исключения были: оценка состояния по шкале комы Глазго (ШКГ) 5 баллов и менее; хирургическая эвакуация внутримозговой гематомы, вторичный характер гематомы в результате черепно-мозговой травмы, разрыва артериовенозной мальформации или других причин; пероральный приём антикоагулянтов, тромбоцитопения или коагулопатия в анамнезе; острый сепсис, краш-синдром или ДВС-синдром; беременность; предшествующая инвалидность (оценка по модифицированной шкале Рэнкина > 2 баллов до инсульта); и недавний ( < 30 дней до включения в исследование) эпизод тромбоэмболического заболевания (стенокардия, перемежающаяся хромота, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, инфаркт мозга или инфаркт миокарда).
Больные рандомизировались либо на введение одной дозы плацебо, либо на введение рекомбинантного активированного фактора VIIa (rFVIIa) в дозах 20 мг/кг или 80 мг/кг. Препараты назначались через 1 час после первой КТ головного мозга, но не позднее 4 часов после начала симптомов. Последующие контрольные КТ головного мозга назначались через 24 часа (21-27 часов) и через 72 часа (66-78 часов) после введения препаратов. С помощью компьютерной планиметрической методики подсчитывались объём внутримозгового или интравентрикулярного кровоизлияния и степень отёка, и эти показатели были включены во вторичную конечную точку.
Первичной конечной точкой была принята оценка состояния больного на 90-й день по модифицированной шкале Рэнкина (0 баллов — отсутствие симптомов или инвалидности, 6 баллов — смерть). Вторичной конечной точкой также была принята оценка состояния больных на 90й день, однако в неё были включены индекс Бартеля (100 — независимость во всех аспектах повседневной жизни, 0 — полная зависимость), расширенная ШКГ(15 баллов — норма, 3 балла — атоническая кома), шкала NIHSS (0 баллов — норма, 42 балла — кома с тетраплегией), шкала EuroQol и шкала депрессии Гамильтона*. Больным, умершим до 90-го дня наблюдения, в последний контрольный день ставили 0 баллов по индексу Бартеля, а оценку по шкале NIHSS оставляли такой же, как и на момент предыдущей явки.
Результаты.
Всего были рассмотрены кандидатуры 8886 больных с внутримозговыми кровоизлияниями, из них только 841 больной был включен в исследование и рандомизирован, а 821 больной получили исследуемый препарат. Средний возраст исследуемых составил 65 лет (23–97 лет), преобладали мужчины (62%). Средняя оценка по ШКГ составила 14 баллов (6–15 баллов), а средняя оценка по NIHSS - 13 баллов (0–38 баллов). В 78% случаев в процесс было вовлечено серое вещество глубинных отделов головного мозга, а в 22% — корковые отделы.
В целом, исходные характеристики больных были одинаковыми, однако у больных, получавших rFVIIa, несколько чаще встречались внутримозговое кровоизлияние, гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ, и кома. Средний объём внутримозговых гематом составил 23,2 мл (0,3–153,4 мл) и не различался между группами. В течение первых 2 часов после развития симптоматики препарат получили 17% больных, а 72% больных получили его в течение 3 часа, и только одному больному препарат ввели в течение 4 часа. Распределение по времени между группами не отличалось.
Для анализа были доступны 819 КТ-снимков, выполненных исходно, и 794 КТ снимка, выполненных через 24 часа.
Среднее увеличение объёма внутримозгового кровоизлияния составило 26% в группе плацебо, и 11% в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг. Увеличение объёма гематомы было на 3,8 мл меньше в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, чем в группе плацебо. (95% ДИ 6,7–0,9; P=0,009). В группе больных, получавших rFVIIa в дозе 20 мг/кг, увеличение объёма оказалось на 2,6 мл меньше, чем в группе плацебо (95% ДИ 5,5–−0,3; P=0,08). При дальнейшем анализе абсолютное снижение объёма внутримозгового кровоизлияния у больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, по сравнению с группой плацебо стало более выраженным при сроке введения препарата в 3 часа (−4,5 мл; 95% ДИ −8,0 до −1,0) и ещё более выраженным при сроке введения в 2 часа после появления симптомов (−5,6 мл; 95% ДИ от −13,1 до −2,0).
Несмотря на то, что в течение 24 часов объём внутримозговой гематомы у больных в плацебо группе увеличивался вдвое, а в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, оставался прежним, статистически значимой разницы между группами получено не было. Увеличение общего объёма очагов (внутримозгового кровоизлияния, интравентрикулярного кровоизлияния и отёка вещества головного мозга) в группе, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, было на 7 мл меньше, чем в группе плацебо (P=0,06). Однако к 72 часам наблюдения окончательный общий объём очагов во всех трёх группах стал одинаковым, также как и объём участков отёка мозгового вещества.
Смертность к 3 месячному сроку составила примерно 20% во всех трёх группах. Также к этому времени между группами не различались оценки по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартеля. Оценки по шкале NIHSS были ниже в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, чем в группе плацебо, однако значение этой разницы было малым.
Частота серьёзных тромбоэмболических осложнений была сходной во всех группах. Применение rFVIIa не привело к увеличению частоты венозных осложнений. В то же время в группе больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг, отмечалось 5% абсолютное увеличение частоты серьёзных артериальных тромбоэмболических осложнений по сравнению с группой плацебо (P=0,04). Эпизоды острых инфарктов мозга были выявлены в 2,2% случаев в группе плацебо, в 3,3% случаев в группе получавших rFVIIa в дозе 20 мг/кг, и в 4,7% случаев среди больных, получавших rFVIIa в дозе 80 мг/кг. При последующем анализе по подгруппам оказалось, что факторами риска для серьёзных побочных событий оказались возраст больных (отношение шансов 1,1 на каждые 5 лет; 95% ДИ 1,0–1,2; P=0,02) и предшествующее использование антиагрегантов (отношение шансов 1,9; 95% ДИ 1,1–3,0; P=0,01), но не введение rFVIIa.
Выводы.
Примение рекомбинантного активированного фактора FVIIa в первые 4 часа после спонтанного внутримозгового кровоизлияния уменьшает рост объёма гематомы, но не улучшает выживаемость и не препятствует развитию тяжёлой инвалидизации. В дальнейших исследованиях необходимо будет акцентировать внимание на изучении гемостатического эффекта FVIIa в подгруппе больных с высоким риском активного кровотечения, либо на использовании препарата в более ранние сроки после кровоизлияния.
Источник.
Mayer S.A. et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008 May 15; 358 (20): 2127-37.
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.medmir.com - Добавил Ivan в категорию Неврология
Читайте также
Добавить комментарий