Медикаментозная коррекция артериальной гипертензии у беременных
А.Н. Беловол, член-корреспондент АМН Украины, д.м.н., профессор, И.И. Князькова, д.м.н., кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета
Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности встречается в 8-10% случаев гестации. Примерно в 30% случаев АГ развивается до наступления беременности (хроническая АГ), в 70% – во время гестации (гестационная АГ и преэклампсия-эклампсия). На протяжении многих десятилетий преэклампсия продолжает занимать ведущее место в структуре материнской смертности, являясь также основной причиной перинатальных осложнений, среди которых наиболее часто встречаются внутриутробная гипоксия плода и задержка его внутриутробного развития. Частота этих осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД, а риск перинатальных потерь увеличивается пропорционально уровню АД.
Медикаментозная терапия АГ при гестации направлена на предупреждение развития тяжелой гипертензии и преэклампсии и, таким образом, улучшение прогноза со стороны матери и будущего ребенка. При планировании фармакотерапии при АГ в период беременности важным является не только выбор лекарственного средства, но и время начала терапии. Задача усложняется необходимостью учета одновременно интересов двух пациентов – матери и плода, которые не всегда совпадают. Следует отметить, что практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод/новорожденного. Выбор терапевтической тактики затрудняет недостаток доказательных данных, так как в силу этических проблем рандомизированные плацебо контролируемые исследования у беременных женщин проводятся редко.
В исследованиях показано, что у беременных с хронической АГ I степени не выявлено преимуществ влияния медикаментозной терапии на частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, отслойки плаценты или перинатальной смерти перед контрольной группой, не получавшей лечения. В Kокрановском метаанализе 28 исследований, включавшем 3200 беременных с мягкой и умеренной АГ, проведено сравнение антигипертензивной терапии с плацебо или с отсутствием лечения. Фармакотерапия сопровождалась существенным уменьшением риска развития тяжелой АГ (относительный риск (ОР) 0,50 при 95% ДИ от 0,41 до 0,61; число больных, которых необходимо пролечить (ЧБНЛ), – 10 (8-13), но риск развития преэклампсии, преждевременных родов и перинатальной смертности не отличался от группы, не получавшей лечения. Авторы сделали вывод, что на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих преимущества антигипертензивной терапии перед ведением пациенток без медикаментозного вмешательства при мягкой и умеренной АГ в период беременности.
Большинство экспертов считают, что при АГ I и II степени риск применения пероральных антигипертензивных препаратов для плода, как правило, превышает пользу для матери, и рекомендуют тщательный мониторинг АД. В рекомендациях ряда стран, включая Украину, беременным с хронической АГ I и II степени, получавшим до беременности постоянную антигипертензивную терапию, медикаментозное лечение после подтверждения беременности отменяют и возобновляют при необходимости. Это обусловлено и тем обстоятельством, что при нормально протекающей беременности АД обычно снижается во II триместре, достигая значений, которые приблизительно на 15 мм рт. ст. ниже, чем до беременности.
Результаты двух ретроспективных исследований при хронической АГ III степени в I периоде гестации и рандомизированных исследований у небеременных женщин с АГ указывают, что антигипертензивная терапия уменьшает случаи мозгового инсульта и сердечно-сосудистых осложнений у беременных с диастолическим АД более чем 110 мм рт. ст. Эти данные явились основой для рекомендаций при хронической АГ III степени в период гестации в случае необходимости постоянного приема антигипертензивных препаратов продолжить прием лекарственных средств, безопасных для плода.
Для оценки риска для плода при применении лекарственных средств беременными используется классификация Food and Drug Administration (Администрации США по лекарственным средствам и пищевым добавкам – FDA, 2002 г.). На ранних сроках беременности ни один препарат не является абсолютно безопасным. Поэтому в I триместре гестации фармакотерапии следует по возможности избегать. Идеальным для контроля АД у беременных с АГ является препарат, который безопасен для матери и плода; успешно контролирует АД; достаточно быстро оказывает антигипертензивное действие, но не вызывает драматического снижения АД; удобен в использовании. Следует отметить, что многие современные лекарственные средства с доказанной эффективностью имеют противопоказания к применению у беременных. При этом некоторые препараты, широко применяемые для лечения АГ у беременных в ряде стран, не зарегистрированы в нашей стране (лабеталол для перорального приема, окспренолол и др.).
В Кокрановском метаанализе 19 исследований, включавших 1282 беременных с мягкой и умеренной АГ, проведено сравнение эффективности антигипертензивных препаратов (в 17 сравнивали метилдопу с другими препаратами (14 – с β-блокаторами, 2 – с нифедипином и 1 – с кетансерином); в 1 – нифедипин с глицерил тринитратом и еще в 1 – метопролол с никардипином). В 10 исследованиях β-блокаторы оказались лучше метилдопы для снижения риска тяжелой АГ (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,94); ЧБНЛ 12 (6-275). При этом по влиянию на риск развития протеинурии и преэклампсии не отмечено достоверных различий между антигипертензивными препаратами.
В Kокрановском обзоре, проведенном L. Duley и соавт., анализ 24 исследований с участием 2949 беременных с тяжелой АГ показал, что все антигипертензивные препараты (антагонисты кальция, лабеталол, гидралазин, диазоксид, магния сульфат, кетансерин) оказывают гипотензивное действие, однако выделить наиболее эффективный препарат не удалось. Показано, что при назначении антагонистов кальция у меньшего числа женщин сохраняется постоянно высокое АД по сравнению с лечением гидралазином (6 против 18%; ОР 0,33; 95% ДИ от 0,15 до 0,70). При приеме нимодипина риск постоянно высокого АД ниже, чем при лечении магния сульфатом (47 против 65%; ОР 0,84; 95% ДИ от 0,76 до 0,93). При этом терапия нимодипином ассоциируется с низким риском респираторных нарушений (ОР 0,28; 95% ДИ от 0,08 до 0,99) и меньшим числом побочных эффектов (ОР 0,68; 95% ДИ от 0,54 до 0,86), однако с более высоким риском эклампсии (ОР 2,24; 95% ДИ от 1,06 до 4,73), чем при лечении магния сульфатом. Отмечено, что диазоксид очень быстро снижает АД, а кетансерин значительно уступает гидралазину по снижению АД. Авторы сделали вывод, что до появления более достоверных данных выбор антигипертензивных препаратов должен зависеть от опыта клинициста и его знаний об особенностях действия препаратов и данных о неблагоприятных эффектах. Вместе с тем у беременных с тяжелой АГ следует избегать назначения диазоксида, кетансерина, нимодипина и магния сульфата.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) основными препаратами для лечения нетяжелой АГ в период беременности названы метилдопа, α-β-адреноблокатор лабеталол, антагонисты кальция и реже – β-адреноблокаторы.
Метилдопа – центральный α2-адреностимулятор, уменьшающий симпатическую активность нервной системы. Метилдопа в большинстве стран признается средством выбора при лечении АГ у беременных. Еще в 1976 г. C.W. Redman и соавт. в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании с участием 242 беременных с АГ показали безопасность этого лекарственного средства и достоверное (p=0,013) снижение перинатальной смертности.
В исследовании B.M. Sibai и соавт., включавшем 300 женщин с мягкой АГ в I триместре беременности, проведено сравнение эффективности метилдопы и лабеталола с контрольной группой, не получавшей лечения. Показано, что в группах, получавших терапию, систолическое и диастолическое АД было значительно меньшим (p < 0,0001) в течение всего периода беременности по сравнению с группой без лечения. При этом в группе контроля наблюдалось существенное снижение (p < 0,0001) систолического и диастолического АД в период между 14-26 нед беременности. Однако не отмечено различий среди трех групп по частоте развития преэклампсии, отслойки плаценты или преждевременных родов. Кроме того, не было различий среди групп по влиянию на рост плода и весу новорожденных. Несмотря на то что при мягкой АГ в период беременности не отмечено положительного влияния терапии на состояние матери и плода, показана безопасность метилдопы и лабетолола, сравнимая с группой без медикаментозного вмешательства.
Последующий длительный опыт применения метилдопы в период гестации подтвердил относительную безопасность такой терапии для матери и плода/новорожденного (класс В по классификации FDA). Установлено, что кратковременная (в среднем в течение 24 дней) терапия метилдопой на протяжении III триместра не влияет на маточно-плацентарный кровоток и гемодинамику плода. Не отмечено какого-либо влияния на плод/новорожденного при непродолжительном приеме метилдопы женщинами с АГ в период беременности. При длительном лечении метилдопой беременных с АГ не выявлено изменений величины сердечного выброса и кровоснабжения почек у пациенток. Кроме того, при длительном наблюдении детей (до возраста 7,5 года), рожденных женщинами, рандомизированными на прием метилдопы до 28 нед гестации, не было выявлено неблагоприятного влияния этого препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие.
Вместе с тем не рекомендуется применять метилдопу на 16-20-й неделе гестации в связи с возможностью влияния на содержание допамина в нервной системе плода. Кроме того, при лечении метилдопой у 22% женщин развиваются побочные эффекты (депрессия, сонливость, ортостатическая гипотония, сухость во рту), и 15% пациенток не переносят дозы, необходимые для контроля АД. Поскольку метилдопа выводится почками, необходима осторожность при лечении беременных с нарушенной функцией почек.
Антагонисты кальция отнесены FDA к категории безопасности С. Опыт применения антагонистов кальция у беременных с АГ, особенно в I триместре, ограничен. Первоначально обсуждался вопрос целесообразности применения антагонистов кальция у беременных с АГ в связи с потенциальным риском тератогенных эффектов этой группы препаратов, поскольку кальций принимает участие во многих процессах органогенеза. В эксперименте с применением антагонистов кальция у животных описаны случаи тератогенности, однако дозы, применяемые в этих исследованиях, значительно превышали максимальные, рекомендуемые людям. Так, у крыс описаны случаи тератогенности при применении нифедипина в эквивалентных дозах, в 9-62 раза превышающих максимальные, рекомендуемые людям. Вместе с тем в клинических исследованиях при лечении антагонистами кальция не выявлено случаев тератогенности или эмбриопатии. L.A. Magee и G. Koren при применении нифедипина у 57 пациенток с АГ в I триместре беременности не выявили увеличения частоты врожденных аномалий. В других исследованиях у новорожденных, матери которых принимали нифедипин во II и III триместрах беременности, также не отмечено связанных с лечением неблагоприятных эффектов. В многоцентровом проспективном когортном исследовании доказано, что антагонисты кальция (нифедипин и верапамил) не оказывают повреждающего действия на плод, отрицательного влияния на маточно-плацентарное и фетальное кровообращение. Безопасность терапии нифедипином в период беременности подтверждена наблюдением за 190 детьми в течение 18 мес после рождения.
Исследований по применению других антагонистов кальция у беременных с АГ меньше, однако в них также не выявлено отрицательного действия на плод и новорожденного.
Наиболее изученным антагонистом кальция при лечении различных форм АГ в период беременности является нифедипин. В клинических исследованиях по применению нифедипина во II и III триместрах беременности не отмечено нежелательных последствий лечения. Так, в рандомизированном клиническом исследовании у беременных с мягкой и умеренной АГ на 12-34 нед гестации проведено сравнение эффектов нифедипина с медленным высвобождением (10 мг дважды в день у 145 пациенток до родов) с контрольной группой (n=138), не получавшей лечения. Не выявлено достоверных различий между группами по частоте преждевременных родов, кесарева сечения, весу новорожденных и частоте госпитализации новорожденных в палату интенсивной терапии. Таким образом, у беременных с мягкой и умеренной АГ не отмечено ни отрицательного, ни позитивного влияния нифедипина на прогноз беременности и родов. Также не выявлено отрицательного влияния препарата на плод.
Анализ 9 исследований с участием 182 беременных с тяжелой АГ, в которых применялся нифедипин, показал, что наряду с существенным снижением АД не выявлено отрицательного влияния на сердечный ритм и кровообращение плода.
В проспективном клиническом исследовании показано, что при лечении гестационной АГ нифедипин не уступает по эффективности метилдопе. Вместе с тем в группе нифедипина у новорожденных количество баллов по шкале Апгар было ниже, чем при лечении метилдопой. При сравнении нифедипина с гидралазином у беременных с тяжелой преэклампсией установлено, что нифедипин более эффективно контролировал АД и существенно пролонгировал беременность. Кроме того, в группе нифедипина у новорожденных количество баллов по шкале Апгар было выше, чем при лечении гидралазином.
В исследовании M.A. Brown и соавт. проведено сопоставление эффективности и безопасности таблеток нифедипина с медленным высвобождением с капсулами нифедипина короткого действия для неотложной помощи при тяжелой АГ во второй половине беременности. Показано, что капсулы нифедипина более значимо снижали АД (28/19 против 21/13 мм рт. ст.; p=0,03), чем таблетки; у более трех четвертей пациенток каждой группы терапия была успешной. В группе, получавшей таблетки нифедипина, вдвое чаще (28%) требовался повторный прием препарата для снижения АД (р < 0,05), но меньше женщин имели эпизоды гипотензии (p=0,001). Дистресс плода отмечен в обеих группах (в 3 и 4% соответственно). Таким образом, отмечена сопоставимая эффективность таблеток с медленным высвобождением нифедипина с капсулами нифедипина короткого действия для неотложной помощи беременным с тяжелой АГ.
У нифедипина описано еще одно важное свойство: при угрозе преждевременных родов у беременных независимо от уровня АД он оказывает токолитическое действие. Экспериментально установлено, что антагонисты кальция расслабляют миометрий и значительно уменьшают силу и продолжительность схваток, вызванных, в том числе, окситоцином. Клинические исследования показали, что антагонисты кальция эффективны при преждевременных родах. Установлено, что токолитическая активность нифедипина эквивалентна таковой
у β-адреномиметика ритодрина, но, в отличие от него, с меньшим числом побочных эффектов у матери и плода.
Следует избегать сублингвального назначения нифедипина для предупреждения внезапной гипотонии у беременной и патологического состояния плода, вызванного плацентарной гипоперфузией. Противопоказана комбинация антагониста кальция с внутривенным введением сульфата магния из-за возможности развития выраженной гипотонии и депрессии функции миокарда.
Имеются данные об успешном применении при АГ во II и III периодах беременности других антагонистов кальция – исрадипина, верапамила и амлодипина, однако их недостаточно, чтобы говорить о безопасном применении этих препаратов.
Преимуществами β-адреноблокаторов при лечении АГ у беременных являются постепенное начало гипотензивного действия, уменьшение частоты протеинурии, стабилизация функции тромбоцитов, отсутствие отрицательного влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. В соответствии с классификацией FDA β-адреноблокаторы пиндолол и ацебутолол относятся к классу B; метопролол, тимолол, окспренолол, пропранолол – к классу C, атенолол – к классу D. Следует отметить, что β-адреноблокаторы проникают через плаценту (у лабеталола это свойство выражено очень слабо). У беременных не рекомендуется применять пропранолол в связи с усилением сократительной активности матки.
В исследованиях с применением β-адреноблокаторов не описано случаев тератогенности. Вместе с тем назначение их в I триместре беременности по-прежнему ограничивают из-за опасений задержки роста плода. Так, в ряде исследований показано, что назначение на ранних сроках беременности β-адреноблокаторов, в частности атенолола, может вызывать задержку внутриутробного развития плода вследствие повышения сопротивления в сосудах плода (пупочной артерии и аорте). В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 312 беременных, из которых у 223 была АГ, проведено сравнение влияния атенолола с другими антигипертензивными препаратами и с группой контроля, не получавшей лечения. Показано, что прием атенолола ассоциировался с меньшим весом и гестационным возрастом новорожденных в сравнении с другими антигипертензивными препаратами и при отсутствии лечения. Неблагоприятный эффект атенолола был более выражен в случае, если терапия начиналась в ранние сроки беременности и проводилась длительно. В исследовании H. Bayliss и соавт. установлено, что если лечение атенололом у беременных с АГ начинали в I триместре, то наблюдалось замедление роста плода и уменьшение массы тела новорожденных на 139-512 г (p < 0,01), а при начале терапии со II триместра этого нежелательного действия не отмечено. При этом в группе сравнения, получавшей нифедипин в I периоде гестации, не отмечено уменьшения роста плода, а затем и массы тела новорожденных. Таким образом, назначения атенолола в ранние сроки беременности, по-видимому, следует избегать и с осторожностью рекомендовать его прием в более поздние периоды гестации, поскольку это связано с замедлением роста плода, особенно при необходимости длительного лечения.
Вместе с тем в метаанализе рандомизированных клинических исследований по лечению мягкой и умеренной АГ в период беременности, проведенном P. Dadelszen и соавт., показано, что задержка внутриутробного развития плода была обусловлена не эффектом, специфичным для β-блокаторов, а результатом снижения АД под действием антигипертензивной терапии.
В Кокрановском метаанализе 29 исследований с участием около 2500 беременных с мягкой и умеренной АГ, из которых в 13 (1480 женщин) сравнивались эффекты
β-блокаторов с плацебо или отсутствием лечения, показано, что пероральный прием β-блокаторов уменьшает риск тяжелой АГ (ОР 0,37; 95% ДИ от 0,26 до 0,53; 11 исследований, n=1128) и потребность в дополнительном приеме антигипертензивных препаратов (ОР 0,44; 95% ДИ от 0,31 до 0,62; 7 исследований, n=856). Однако имеющихся данных недостаточно, чтобы установить влияние β-блокаторов на перинатальную смертность и частоту преждевременных родов. В метаанализе также отмечено, что их применение может ассоциироваться с увеличением гестационного возраста новорожденных (ОР 1,36; 95% ДИ от 1,02 до 1,82; 12 исследований; n=1346). При лечении β-блокаторами возможно снижение частоты госпитализации матерей, а также увеличение частоты брадикардии и снижение респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, но эти эффекты выявлены лишь в небольшом количестве исследований, включенных в метаанализ.
Сравнительный анализ терапии β-блокаторами с метилдопой при мягкой и умеренной АГ в период гестации (13 исследований, включавших 854 женщины) показал, что β-блокаторы не превышали эффективность метилдопы и проявляли сходную с этим препаратом безопасность. Вместе с тем авторы метаанализа сделали вывод о необходимости проведения больших рандомизированных исследований для определения соотношения польза/риск для матери и будущего ребенка от антигипертензивной терапии, в том числе β-адреноблокаторами, при мягкой и умеренной АГ в период беременности. Влияние β-блокаторов на состояние плода/новорожденного требует дальнейшего изучения, поскольку тенденция к увеличению гестационного возраста новорожденных частично зависит от одного небольшого исследования.
Как было отмечено выше, в метаанализе E. Abalos и соавт. в 10 исследованиях с участием 539 беременных с АГ
β-блокаторы оказались эффективнее метилдопы в снижении риска тяжелой АГ (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,94; ЧБНЛ 12 (6-275), но по влиянию на риск протеинурии и преэклампсии различий не отмечено. Следует подчеркнуть, что многие клиницисты отдают предпочтение метилдопе на основании данных о стабильности маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода и безопасности для детей при длительном наблюдении. Данных по длительному наблюдению за детьми, матери которых принимали β-адреноблокаторы в период беременности, нет.
В ряде исследований отмечено, что применение неселективного β-адреноблокатора (с внутренней симпатомиметической активностью) пиндолола приводило к снижению повышенных уровней систолического и диастолического АД, увеличению маточно-плацентарного кровотока и даже (в сравнении с данными контрольной группы) массы тела новорожденных. В исследовании с окспренололом показана безопасность для плода при кратковременном лечении во втором периоде гестации. В исследованиях с применением пиндолола, окспренолола и комбинированного α1-, β1-, β2-адреноблокатора лабетолола не зарегистрировано изменений маточно-плацентарного кровообращения. При сравнении эффектов окспренолола с метилдопой при мягкой АГ в период беременности не выявлено различий по влиянию на вес и число баллов по шкале Апгар новорожденных. В плацебо контролируемом исследовании при применении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на внутриутробное развитие плода.
Имеются сообщения об успешном применении ацебуталола – кардиоселективного β-адреноблокатора (с внутренней симпатомиметической активностью) – при лечении АГ у беременных. При сопоставлении эффективности ацебуталола и метилдопы у беременных с мягкой и умеренной АГ не выявлено существенных различий между группами по влиянию на состояние новорожденных: вес, количество баллов по шкале Апгар, сердечный ритм, уровень глюкозы в крови и респираторные нарушения. При этом меньшее количество побочных эффектов и средняя продолжительность госпитализаций наблюдалось при лечении ацебуталолом (8 дней в группе ацебуталола против 14 дней в группе, получавших метилдопу, р < 0,01). В сравнительном исследовании эффектов ацебуталола, лабеталола и метилдопы у беременных с умеренной АГ показано, что по влиянию на сердечный ритм плода, частоту преэклампсии и вес новорожденных различий между группами не выявлено при сопоставимом гипотензивном эффекте изучаемых препаратов.
Назначение β-блокаторов, по данным приведенных исследований, не вызывало серьезных побочных эффектов, хотя для утверждения этого не достает длительных наблюдений. В то же время следует помнить о потенциальной возможности развития у плода и новорожденного таких побочных эффектов, как брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания.
В период беременности предпочтительнее назначение кардиоселективных β-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, ацебуталол, лабеталол), так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адренорецепторов, таких как нарушение периферического кровообращения и повышение тонуса миометрия.
Лабеталол – α1-β-адреноблокатор, оказывающий вазодилатирующее действие вследствие блокады α1-адренорецепторов. Лабеталол относят к классу С по классификации FDA. В отличие от других β-адреноблокаторов у лабеталола слабо выражена способность проникать через плаценту. Ранее сообщалось, что лабеталол подобно атенололу может вызывать задержку роста плода. Однако в рандомизированном исследовании, включавшем 263 женщины с мягкой хронической АГ, в котором лечение лабеталолом начинали на 6-13 нед беременности, не отмечено этого нежелательного эффекта. В других исследованиях по сравнению эффективности лабеталола с метилдопой отмечена подобная безопасность для матери и плода/новорожденного. Вместе с тем безопасность лабеталола изучена в меньшей степени, чем метилдопы, поэтому в случае необходимости длительного лечения в период беременности предпочтение следует отдавать последней. Внутривенные и пероральные формы лабеталола рекомендуются при тяжелой преэклампсии-эклампсии.
Гидралазин в настоящее время не применяется для плановой терапии АГ в период беременности. Отмечено, что длительный прием гидралазина сопряжен с развитием волчаночноподобного синдрома. Гидралазин относится по классификации FDA к классу В. В течение многих лет он считался одним из наиболее часто применяемых в США препаратов для парентерального введения при внезапном резком повышении АД у женщин с АГ в период гестации. В исследованиях было показано, что при гипертоническом кризе и преэклампсии внутривенное введение гидралазина оказывает быстрый, контролируемый антигипертензивный эффект. Вместе с тем ряд иследователей отмечают, что гидралазин вызывает достаточно много побочных эффектов у матери (рефлекторная тахикардия, аритмия, гипотония, головная боль, олигурия, гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения) и брадикардию у плода. При резком снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения плода.
В метаанализе 21 рандомизированного контролируемого исследования (с участием 893 беременных с тяжелой АГ) по сравнению антигипертензивных препаратов продемонстрировано, что терапия гидралазином ассоциируется с большим числом побочных эффектов у матери и плода, а также большей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем при применении лабеталола и нифедипина. Так, при лечении гидралазином более часто встречались гипотония у матери (ОР 3,29 (1,50-7,23) по данным 13 исследований); отслойка плаценты (ОР 4,17 (1,19-14,28); 5 исследований); олигурия (ОР 4,00 (1,22-12,50); 3 исследования) и проводилось кесарево сечение (OP 1,30 (1,08-1,59); 14 исследований); неблагоприятное влияние на сердечный ритм плода (ОР 2,04 (1,32-3,16); 12 исследований) и меньшее количество баллов по шкале Aпгар у новорожденных (ОР 2,70 (1,27-5,88); 3 исследования). Кроме того, гидралазин ассоциировался с большим числом побочных эффектов со стороны матери (OP 1,50 (1,16-1,94); 12 исследований) и меньшей частотой брадикардии у новорожденных, чем при лечении лабеталолом (риск различий –0,24 (от –0,42 к –0,06);
3 исследования). Авторы отметили, что результаты метаанализа не поддерживают применение гидралазина как препарата первой линии для лечения тяжелой АГ в период беременности.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) подчеркнуто, что гидралазин для внутривенного введения больше не считается препаратом первой помощи, так как при его использовании наблюдается большее количество перинатальных побочных эффектов, чем при применении других препаратов. При чрезвычайных обстоятельствах снижение АД может быть достигнуто применением лабеталола (для внутривенного введения) или пероральным приемом метилдопы или нифедипина. При гипертонических кризах в период беременности терапией выбора остается внутривенная инфузия нитропруссида натрия. При этом следует помнить, что длительное применение нитропруссида натрия (более 4 ч) может нести определенный риск отравления плода цианидом, так как в организме нитропруссид метаболизируется в тиоционат.
Данные об эффективности и безопасности диуретиков в период беременности немногочисленны и противоречивы, несмотря на то что их применение при АГ у беременных началось в 60-е годы прошлого столетия. В 1985 году отмечали, что за 20 лет было проведено не менее 11 рандомизированных исследований, метаанализ провели по 9 из них, включавшим наблюдение более чем за 7 тыс. беременных. При применении тиазидных диуретиков была отмечена тенденция к снижению частоты повышения АД, появления отеков, значительно снизилась частота мертворождений, но заметного влияния на постнатальное выживание не выявлено.
В метаанализе 5 рандомизированных исследований, включавших 1836 беременных с высоким и низким риском развития преэклампсии (с нормальным уровнем АД и с хронической АГ), рандомизированных на прием тиазидных диуретиков или другого препарата, или их комбинации, не отмечено существенных различий между группами, получавшими и не получавшими диуретики, по влиянию на частоту развития преэклампсии, перинатальную смертность и частоту преждевременных родов. Кроме того, не наблюдалось уменьшения гестационного возраста новорожденных в одном исследовании и не получено достоверных различий между группами по влиянию на вес новорожденных. Вместе с тем лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось с увеличеннием риска тошноты и рвоты (2 исследования, 1217 женщин; ОР 5,81; 95% ДИ от 1,04 до 32,46), и более частой отменой терапии из-за побочных эффектов по сравнению с плацебо (2 исследования, 1217 женщин; ОР 1,85; 95% ДИ от 0,81 до 4,22). Авторы сделали вывод, что применение мочегонных средств для предупреждения преэклампсии не рекомендуется, поскольку эти препараты не предотвращали развитие преэклампсии, но сопровождались высокой частотой побочных эффектов.
Диуретики не должны назначаться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются при гестозе и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и задержке внутриутробного развития плода. Использование диуретиков категорически противопоказано при преэклампсии и эклампсии. От применения диуретиков при преэклампсии отказались по нескольким причинам. Во-первых, при преэклампсии диуретики снижают объем циркулирующей крови и плазмы, усугубляя уже имеющуюся гиповолемию, что может ухудшить состояние пациентки и плода. Во-вторых, дегидратация может привести к нарушению маточно-плацентарного кровотока и отрицательно сказаться на кровоснабжении плода. И, в-третьих, при использовании препаратов этого класса возможно развитие электролитных нарушений, а также происходит повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что делает невозможным использование этого параметра для определения тяжести преэклампсии.
Вместе с тем ряд экспертов считают, что тиазидные диуретики в малых дозах могут быть назначены для контроля АД у беременных с хронической АГ при гиперволемии и отсутствии синдрома задержки роста плода. Гипотиазид в соответствии с классификацией FDA относят к классу препаратов С.
Таким образом, данных, касающихся применения диуретиков для снижения АД у беременных, недостаточно. Во избежание уменьшения объема плазмы и снижения маточно-плацентарного кровотока широкое применение диуретиков при АГ в период беременности нецелесообразно.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) при преэклампсии, сопровождающейся отеком легких, препаратом выбора является нитроглицерин.
Клонидин относится к группе центральных α2-агонистов, может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед назначением метилдопы или β-адреноблокаторов. В соответствии с классификацией FDA он относится к классу С. В исследованиях отмечено увеличение расстройств сна у детей, чьи матери принимали клонидин. На ранних сроках беременности применение этого препарата противопоказано, так как выявлена эмбриотоксичность.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II относятся к классу D по FDA и абсолютно противопоказаны во II и III триместрах беременности. Безопасность ингибиторов АПФ в I триместре окончательно не выяснена. Имеются сообщения о том, что ингибиторы АПФ не влияют на плод в период органогенеза. Вместе с тем в исследовании у 96 женщин, которые в I триместре беременности принимали ингибиторы АПФ, отмечено увеличение частоты преждевременных родов, замедление внутриутробного роста плода и снижение веса новорожденных. Двое детей умерли в перинатальном периоде, у одного ребенка зарегистрирован порок развития. Окончательная причинно-следственная связь этих нарушений с ингибиторами АПФ не установлена. В эпидемиологическом исследовании W.O. Cooper по изучению безопасности применения ингибиторов АПФ в ранние сроки беременности показано, что у новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в ранние сроки беременности, риск врожденных мальформаций увеличивался более чем в 2 раза (7,1 против 2,6% соответственно). При этом если ингибиторы АПФ отменить в I триместре беременности, риск отрицательного влияния на плод сводится к нулю. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к маловодию, гипоплазии костей свода черепа, внутриутробной задержке роста плода, гипоплазии легких, дизгенезии почек, приводящей к смерти плода или новорожденного от почечной недостаточности и анурии. Все эти осложнения могут быть частично обусловлены артериальной гипотонией плода.
Антагонисты АТ1-рецепторов ангиотензина II в эксперименте на крысах также приводили к смерти плодов и новорожденных от почечной недостаточности, что позволяет признать оба этих класса абсолютно противопоказанными при беременности.
Следует отметить, что Европейское общество гипертензии и Европейское общество кардиологов (2007) рекомендуют избегать назначения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина не только беременным женщинам, но и женщинам фертильного возраста, или же их применение должно немедленно прекращаться в случае возникновения беременности.
Применение сульфата магния (класс А по FDA) внутривенно доказало свою эффективность для предотвращения эклампсии и лечения судорог. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что сульфат магния снижает частоту развития эклампсии в смешанной группе, включавшей беременных с гестационной АГ и преэклампсией, более эффективно, чем фенитоин (класс С по FDA). Осторожность следует соблюдать при назначении сульфата магния женщинам с тяжелой почечной недостаточностью. Нагрузочная доза препарата для них не отличается от рекомендуемой, однако поддерживающие дозы требуют коррекции.
Антигипертензивная терапия в период кормления грудью
Пациенткам с АГ I степени можно прервать фармакотерапию с мониторированием АД и возобновить ее после прекращения кормления грудью. При более высокой степени АГ необходимо продолжать антигипертензивную терапию, подобранную индивидуально, с возможным уменьшением дозы лекарственных средств и тщательным наблюдением за состоянием матери и плода.
Все применяемые антигипертензивные препараты выделяются в материнское молоко. Однако концентрация большинства антигипертензивных препаратов в грудном молоке очень низкая. Исключение составляют пропранолол и нифедипин, концентрация которых подобна концентрации в плазме крови матери. Следует отметить, что метилдопа в послеродовом периоде может провоцировать депрессию у матери. Все β-адреноблокаторы, проникая в организм новорожденного с молоком, могут вызывать у него гипотензию, брадикардию и нарушать атриовентрикулярную проводимость плода. Предпочтительно назначение лабеталола, поскольку он в меньшей степени выделяется с молоком матери. В ряде клиник атенолол является препаратом первой линии после родов, однако этот препарат концентрируется в грудном молоке. При лечении β-адреноблокаторами необходимо тщательное наблюдение за состоянием ребенка. Информация об антагонистах кальция при лактации практически отсутствует. Диуретики могут уменьшать образование молока и подавлять лактацию. Ингибиторы АПФ и антагонисты АТ1-рецепторов ангиотензина II противопоказаны для использования в периоде лактации, так как имеются сведения об их неблагоприятном влиянии на функцию почек у новорожденного.
Таким образом, артериальная гипертензия в период беременности особо выделяется среди актуальных вопросов здравоохранения, поскольку находится на стыке важнейших проблем медицины и общества в целом. Проблема коррекции АГ у беременных окончательно не определена, в частности, нет единого мнения о времени начала фармакотерапии и спектре лекарственных средств. Фармакотерапия должна проводиться с учетом соотношения польза/риск для матери и будущего ребенка. Безосновательного отказа от антигипертензивной терапии в период беременности и лактации при наличии показаний к ней не должно быть, но необходим постоянный контроль за уровнем АД у матери и за состоянием плода/новорожденного.
Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности встречается в 8-10% случаев гестации. Примерно в 30% случаев АГ развивается до наступления беременности (хроническая АГ), в 70% – во время гестации (гестационная АГ и преэклампсия-эклампсия). На протяжении многих десятилетий преэклампсия продолжает занимать ведущее место в структуре материнской смертности, являясь также основной причиной перинатальных осложнений, среди которых наиболее часто встречаются внутриутробная гипоксия плода и задержка его внутриутробного развития. Частота этих осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД, а риск перинатальных потерь увеличивается пропорционально уровню АД.
Медикаментозная терапия АГ при гестации направлена на предупреждение развития тяжелой гипертензии и преэклампсии и, таким образом, улучшение прогноза со стороны матери и будущего ребенка. При планировании фармакотерапии при АГ в период беременности важным является не только выбор лекарственного средства, но и время начала терапии. Задача усложняется необходимостью учета одновременно интересов двух пациентов – матери и плода, которые не всегда совпадают. Следует отметить, что практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод/новорожденного. Выбор терапевтической тактики затрудняет недостаток доказательных данных, так как в силу этических проблем рандомизированные плацебо контролируемые исследования у беременных женщин проводятся редко.
В исследованиях показано, что у беременных с хронической АГ I степени не выявлено преимуществ влияния медикаментозной терапии на частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, отслойки плаценты или перинатальной смерти перед контрольной группой, не получавшей лечения. В Kокрановском метаанализе 28 исследований, включавшем 3200 беременных с мягкой и умеренной АГ, проведено сравнение антигипертензивной терапии с плацебо или с отсутствием лечения. Фармакотерапия сопровождалась существенным уменьшением риска развития тяжелой АГ (относительный риск (ОР) 0,50 при 95% ДИ от 0,41 до 0,61; число больных, которых необходимо пролечить (ЧБНЛ), – 10 (8-13), но риск развития преэклампсии, преждевременных родов и перинатальной смертности не отличался от группы, не получавшей лечения. Авторы сделали вывод, что на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих преимущества антигипертензивной терапии перед ведением пациенток без медикаментозного вмешательства при мягкой и умеренной АГ в период беременности.
Большинство экспертов считают, что при АГ I и II степени риск применения пероральных антигипертензивных препаратов для плода, как правило, превышает пользу для матери, и рекомендуют тщательный мониторинг АД. В рекомендациях ряда стран, включая Украину, беременным с хронической АГ I и II степени, получавшим до беременности постоянную антигипертензивную терапию, медикаментозное лечение после подтверждения беременности отменяют и возобновляют при необходимости. Это обусловлено и тем обстоятельством, что при нормально протекающей беременности АД обычно снижается во II триместре, достигая значений, которые приблизительно на 15 мм рт. ст. ниже, чем до беременности.
Результаты двух ретроспективных исследований при хронической АГ III степени в I периоде гестации и рандомизированных исследований у небеременных женщин с АГ указывают, что антигипертензивная терапия уменьшает случаи мозгового инсульта и сердечно-сосудистых осложнений у беременных с диастолическим АД более чем 110 мм рт. ст. Эти данные явились основой для рекомендаций при хронической АГ III степени в период гестации в случае необходимости постоянного приема антигипертензивных препаратов продолжить прием лекарственных средств, безопасных для плода.
Для оценки риска для плода при применении лекарственных средств беременными используется классификация Food and Drug Administration (Администрации США по лекарственным средствам и пищевым добавкам – FDA, 2002 г.). На ранних сроках беременности ни один препарат не является абсолютно безопасным. Поэтому в I триместре гестации фармакотерапии следует по возможности избегать. Идеальным для контроля АД у беременных с АГ является препарат, который безопасен для матери и плода; успешно контролирует АД; достаточно быстро оказывает антигипертензивное действие, но не вызывает драматического снижения АД; удобен в использовании. Следует отметить, что многие современные лекарственные средства с доказанной эффективностью имеют противопоказания к применению у беременных. При этом некоторые препараты, широко применяемые для лечения АГ у беременных в ряде стран, не зарегистрированы в нашей стране (лабеталол для перорального приема, окспренолол и др.).
В Кокрановском метаанализе 19 исследований, включавших 1282 беременных с мягкой и умеренной АГ, проведено сравнение эффективности антигипертензивных препаратов (в 17 сравнивали метилдопу с другими препаратами (14 – с β-блокаторами, 2 – с нифедипином и 1 – с кетансерином); в 1 – нифедипин с глицерил тринитратом и еще в 1 – метопролол с никардипином). В 10 исследованиях β-блокаторы оказались лучше метилдопы для снижения риска тяжелой АГ (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,94); ЧБНЛ 12 (6-275). При этом по влиянию на риск развития протеинурии и преэклампсии не отмечено достоверных различий между антигипертензивными препаратами.
В Kокрановском обзоре, проведенном L. Duley и соавт., анализ 24 исследований с участием 2949 беременных с тяжелой АГ показал, что все антигипертензивные препараты (антагонисты кальция, лабеталол, гидралазин, диазоксид, магния сульфат, кетансерин) оказывают гипотензивное действие, однако выделить наиболее эффективный препарат не удалось. Показано, что при назначении антагонистов кальция у меньшего числа женщин сохраняется постоянно высокое АД по сравнению с лечением гидралазином (6 против 18%; ОР 0,33; 95% ДИ от 0,15 до 0,70). При приеме нимодипина риск постоянно высокого АД ниже, чем при лечении магния сульфатом (47 против 65%; ОР 0,84; 95% ДИ от 0,76 до 0,93). При этом терапия нимодипином ассоциируется с низким риском респираторных нарушений (ОР 0,28; 95% ДИ от 0,08 до 0,99) и меньшим числом побочных эффектов (ОР 0,68; 95% ДИ от 0,54 до 0,86), однако с более высоким риском эклампсии (ОР 2,24; 95% ДИ от 1,06 до 4,73), чем при лечении магния сульфатом. Отмечено, что диазоксид очень быстро снижает АД, а кетансерин значительно уступает гидралазину по снижению АД. Авторы сделали вывод, что до появления более достоверных данных выбор антигипертензивных препаратов должен зависеть от опыта клинициста и его знаний об особенностях действия препаратов и данных о неблагоприятных эффектах. Вместе с тем у беременных с тяжелой АГ следует избегать назначения диазоксида, кетансерина, нимодипина и магния сульфата.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) основными препаратами для лечения нетяжелой АГ в период беременности названы метилдопа, α-β-адреноблокатор лабеталол, антагонисты кальция и реже – β-адреноблокаторы.
Метилдопа – центральный α2-адреностимулятор, уменьшающий симпатическую активность нервной системы. Метилдопа в большинстве стран признается средством выбора при лечении АГ у беременных. Еще в 1976 г. C.W. Redman и соавт. в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании с участием 242 беременных с АГ показали безопасность этого лекарственного средства и достоверное (p=0,013) снижение перинатальной смертности.
В исследовании B.M. Sibai и соавт., включавшем 300 женщин с мягкой АГ в I триместре беременности, проведено сравнение эффективности метилдопы и лабеталола с контрольной группой, не получавшей лечения. Показано, что в группах, получавших терапию, систолическое и диастолическое АД было значительно меньшим (p < 0,0001) в течение всего периода беременности по сравнению с группой без лечения. При этом в группе контроля наблюдалось существенное снижение (p < 0,0001) систолического и диастолического АД в период между 14-26 нед беременности. Однако не отмечено различий среди трех групп по частоте развития преэклампсии, отслойки плаценты или преждевременных родов. Кроме того, не было различий среди групп по влиянию на рост плода и весу новорожденных. Несмотря на то что при мягкой АГ в период беременности не отмечено положительного влияния терапии на состояние матери и плода, показана безопасность метилдопы и лабетолола, сравнимая с группой без медикаментозного вмешательства.
Последующий длительный опыт применения метилдопы в период гестации подтвердил относительную безопасность такой терапии для матери и плода/новорожденного (класс В по классификации FDA). Установлено, что кратковременная (в среднем в течение 24 дней) терапия метилдопой на протяжении III триместра не влияет на маточно-плацентарный кровоток и гемодинамику плода. Не отмечено какого-либо влияния на плод/новорожденного при непродолжительном приеме метилдопы женщинами с АГ в период беременности. При длительном лечении метилдопой беременных с АГ не выявлено изменений величины сердечного выброса и кровоснабжения почек у пациенток. Кроме того, при длительном наблюдении детей (до возраста 7,5 года), рожденных женщинами, рандомизированными на прием метилдопы до 28 нед гестации, не было выявлено неблагоприятного влияния этого препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие.
Вместе с тем не рекомендуется применять метилдопу на 16-20-й неделе гестации в связи с возможностью влияния на содержание допамина в нервной системе плода. Кроме того, при лечении метилдопой у 22% женщин развиваются побочные эффекты (депрессия, сонливость, ортостатическая гипотония, сухость во рту), и 15% пациенток не переносят дозы, необходимые для контроля АД. Поскольку метилдопа выводится почками, необходима осторожность при лечении беременных с нарушенной функцией почек.
Антагонисты кальция отнесены FDA к категории безопасности С. Опыт применения антагонистов кальция у беременных с АГ, особенно в I триместре, ограничен. Первоначально обсуждался вопрос целесообразности применения антагонистов кальция у беременных с АГ в связи с потенциальным риском тератогенных эффектов этой группы препаратов, поскольку кальций принимает участие во многих процессах органогенеза. В эксперименте с применением антагонистов кальция у животных описаны случаи тератогенности, однако дозы, применяемые в этих исследованиях, значительно превышали максимальные, рекомендуемые людям. Так, у крыс описаны случаи тератогенности при применении нифедипина в эквивалентных дозах, в 9-62 раза превышающих максимальные, рекомендуемые людям. Вместе с тем в клинических исследованиях при лечении антагонистами кальция не выявлено случаев тератогенности или эмбриопатии. L.A. Magee и G. Koren при применении нифедипина у 57 пациенток с АГ в I триместре беременности не выявили увеличения частоты врожденных аномалий. В других исследованиях у новорожденных, матери которых принимали нифедипин во II и III триместрах беременности, также не отмечено связанных с лечением неблагоприятных эффектов. В многоцентровом проспективном когортном исследовании доказано, что антагонисты кальция (нифедипин и верапамил) не оказывают повреждающего действия на плод, отрицательного влияния на маточно-плацентарное и фетальное кровообращение. Безопасность терапии нифедипином в период беременности подтверждена наблюдением за 190 детьми в течение 18 мес после рождения.
Исследований по применению других антагонистов кальция у беременных с АГ меньше, однако в них также не выявлено отрицательного действия на плод и новорожденного.
Наиболее изученным антагонистом кальция при лечении различных форм АГ в период беременности является нифедипин. В клинических исследованиях по применению нифедипина во II и III триместрах беременности не отмечено нежелательных последствий лечения. Так, в рандомизированном клиническом исследовании у беременных с мягкой и умеренной АГ на 12-34 нед гестации проведено сравнение эффектов нифедипина с медленным высвобождением (10 мг дважды в день у 145 пациенток до родов) с контрольной группой (n=138), не получавшей лечения. Не выявлено достоверных различий между группами по частоте преждевременных родов, кесарева сечения, весу новорожденных и частоте госпитализации новорожденных в палату интенсивной терапии. Таким образом, у беременных с мягкой и умеренной АГ не отмечено ни отрицательного, ни позитивного влияния нифедипина на прогноз беременности и родов. Также не выявлено отрицательного влияния препарата на плод.
Анализ 9 исследований с участием 182 беременных с тяжелой АГ, в которых применялся нифедипин, показал, что наряду с существенным снижением АД не выявлено отрицательного влияния на сердечный ритм и кровообращение плода.
В проспективном клиническом исследовании показано, что при лечении гестационной АГ нифедипин не уступает по эффективности метилдопе. Вместе с тем в группе нифедипина у новорожденных количество баллов по шкале Апгар было ниже, чем при лечении метилдопой. При сравнении нифедипина с гидралазином у беременных с тяжелой преэклампсией установлено, что нифедипин более эффективно контролировал АД и существенно пролонгировал беременность. Кроме того, в группе нифедипина у новорожденных количество баллов по шкале Апгар было выше, чем при лечении гидралазином.
В исследовании M.A. Brown и соавт. проведено сопоставление эффективности и безопасности таблеток нифедипина с медленным высвобождением с капсулами нифедипина короткого действия для неотложной помощи при тяжелой АГ во второй половине беременности. Показано, что капсулы нифедипина более значимо снижали АД (28/19 против 21/13 мм рт. ст.; p=0,03), чем таблетки; у более трех четвертей пациенток каждой группы терапия была успешной. В группе, получавшей таблетки нифедипина, вдвое чаще (28%) требовался повторный прием препарата для снижения АД (р < 0,05), но меньше женщин имели эпизоды гипотензии (p=0,001). Дистресс плода отмечен в обеих группах (в 3 и 4% соответственно). Таким образом, отмечена сопоставимая эффективность таблеток с медленным высвобождением нифедипина с капсулами нифедипина короткого действия для неотложной помощи беременным с тяжелой АГ.
У нифедипина описано еще одно важное свойство: при угрозе преждевременных родов у беременных независимо от уровня АД он оказывает токолитическое действие. Экспериментально установлено, что антагонисты кальция расслабляют миометрий и значительно уменьшают силу и продолжительность схваток, вызванных, в том числе, окситоцином. Клинические исследования показали, что антагонисты кальция эффективны при преждевременных родах. Установлено, что токолитическая активность нифедипина эквивалентна таковой
у β-адреномиметика ритодрина, но, в отличие от него, с меньшим числом побочных эффектов у матери и плода.
Следует избегать сублингвального назначения нифедипина для предупреждения внезапной гипотонии у беременной и патологического состояния плода, вызванного плацентарной гипоперфузией. Противопоказана комбинация антагониста кальция с внутривенным введением сульфата магния из-за возможности развития выраженной гипотонии и депрессии функции миокарда.
Имеются данные об успешном применении при АГ во II и III периодах беременности других антагонистов кальция – исрадипина, верапамила и амлодипина, однако их недостаточно, чтобы говорить о безопасном применении этих препаратов.
Преимуществами β-адреноблокаторов при лечении АГ у беременных являются постепенное начало гипотензивного действия, уменьшение частоты протеинурии, стабилизация функции тромбоцитов, отсутствие отрицательного влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты респираторного дистресс-синдрома у новорожденных. В соответствии с классификацией FDA β-адреноблокаторы пиндолол и ацебутолол относятся к классу B; метопролол, тимолол, окспренолол, пропранолол – к классу C, атенолол – к классу D. Следует отметить, что β-адреноблокаторы проникают через плаценту (у лабеталола это свойство выражено очень слабо). У беременных не рекомендуется применять пропранолол в связи с усилением сократительной активности матки.
В исследованиях с применением β-адреноблокаторов не описано случаев тератогенности. Вместе с тем назначение их в I триместре беременности по-прежнему ограничивают из-за опасений задержки роста плода. Так, в ряде исследований показано, что назначение на ранних сроках беременности β-адреноблокаторов, в частности атенолола, может вызывать задержку внутриутробного развития плода вследствие повышения сопротивления в сосудах плода (пупочной артерии и аорте). В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 312 беременных, из которых у 223 была АГ, проведено сравнение влияния атенолола с другими антигипертензивными препаратами и с группой контроля, не получавшей лечения. Показано, что прием атенолола ассоциировался с меньшим весом и гестационным возрастом новорожденных в сравнении с другими антигипертензивными препаратами и при отсутствии лечения. Неблагоприятный эффект атенолола был более выражен в случае, если терапия начиналась в ранние сроки беременности и проводилась длительно. В исследовании H. Bayliss и соавт. установлено, что если лечение атенололом у беременных с АГ начинали в I триместре, то наблюдалось замедление роста плода и уменьшение массы тела новорожденных на 139-512 г (p < 0,01), а при начале терапии со II триместра этого нежелательного действия не отмечено. При этом в группе сравнения, получавшей нифедипин в I периоде гестации, не отмечено уменьшения роста плода, а затем и массы тела новорожденных. Таким образом, назначения атенолола в ранние сроки беременности, по-видимому, следует избегать и с осторожностью рекомендовать его прием в более поздние периоды гестации, поскольку это связано с замедлением роста плода, особенно при необходимости длительного лечения.
Вместе с тем в метаанализе рандомизированных клинических исследований по лечению мягкой и умеренной АГ в период беременности, проведенном P. Dadelszen и соавт., показано, что задержка внутриутробного развития плода была обусловлена не эффектом, специфичным для β-блокаторов, а результатом снижения АД под действием антигипертензивной терапии.
В Кокрановском метаанализе 29 исследований с участием около 2500 беременных с мягкой и умеренной АГ, из которых в 13 (1480 женщин) сравнивались эффекты
β-блокаторов с плацебо или отсутствием лечения, показано, что пероральный прием β-блокаторов уменьшает риск тяжелой АГ (ОР 0,37; 95% ДИ от 0,26 до 0,53; 11 исследований, n=1128) и потребность в дополнительном приеме антигипертензивных препаратов (ОР 0,44; 95% ДИ от 0,31 до 0,62; 7 исследований, n=856). Однако имеющихся данных недостаточно, чтобы установить влияние β-блокаторов на перинатальную смертность и частоту преждевременных родов. В метаанализе также отмечено, что их применение может ассоциироваться с увеличением гестационного возраста новорожденных (ОР 1,36; 95% ДИ от 1,02 до 1,82; 12 исследований; n=1346). При лечении β-блокаторами возможно снижение частоты госпитализации матерей, а также увеличение частоты брадикардии и снижение респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, но эти эффекты выявлены лишь в небольшом количестве исследований, включенных в метаанализ.
Сравнительный анализ терапии β-блокаторами с метилдопой при мягкой и умеренной АГ в период гестации (13 исследований, включавших 854 женщины) показал, что β-блокаторы не превышали эффективность метилдопы и проявляли сходную с этим препаратом безопасность. Вместе с тем авторы метаанализа сделали вывод о необходимости проведения больших рандомизированных исследований для определения соотношения польза/риск для матери и будущего ребенка от антигипертензивной терапии, в том числе β-адреноблокаторами, при мягкой и умеренной АГ в период беременности. Влияние β-блокаторов на состояние плода/новорожденного требует дальнейшего изучения, поскольку тенденция к увеличению гестационного возраста новорожденных частично зависит от одного небольшого исследования.
Как было отмечено выше, в метаанализе E. Abalos и соавт. в 10 исследованиях с участием 539 беременных с АГ
β-блокаторы оказались эффективнее метилдопы в снижении риска тяжелой АГ (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,94; ЧБНЛ 12 (6-275), но по влиянию на риск протеинурии и преэклампсии различий не отмечено. Следует подчеркнуть, что многие клиницисты отдают предпочтение метилдопе на основании данных о стабильности маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода и безопасности для детей при длительном наблюдении. Данных по длительному наблюдению за детьми, матери которых принимали β-адреноблокаторы в период беременности, нет.
В ряде исследований отмечено, что применение неселективного β-адреноблокатора (с внутренней симпатомиметической активностью) пиндолола приводило к снижению повышенных уровней систолического и диастолического АД, увеличению маточно-плацентарного кровотока и даже (в сравнении с данными контрольной группы) массы тела новорожденных. В исследовании с окспренололом показана безопасность для плода при кратковременном лечении во втором периоде гестации. В исследованиях с применением пиндолола, окспренолола и комбинированного α1-, β1-, β2-адреноблокатора лабетолола не зарегистрировано изменений маточно-плацентарного кровообращения. При сравнении эффектов окспренолола с метилдопой при мягкой АГ в период беременности не выявлено различий по влиянию на вес и число баллов по шкале Апгар новорожденных. В плацебо контролируемом исследовании при применении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на внутриутробное развитие плода.
Имеются сообщения об успешном применении ацебуталола – кардиоселективного β-адреноблокатора (с внутренней симпатомиметической активностью) – при лечении АГ у беременных. При сопоставлении эффективности ацебуталола и метилдопы у беременных с мягкой и умеренной АГ не выявлено существенных различий между группами по влиянию на состояние новорожденных: вес, количество баллов по шкале Апгар, сердечный ритм, уровень глюкозы в крови и респираторные нарушения. При этом меньшее количество побочных эффектов и средняя продолжительность госпитализаций наблюдалось при лечении ацебуталолом (8 дней в группе ацебуталола против 14 дней в группе, получавших метилдопу, р < 0,01). В сравнительном исследовании эффектов ацебуталола, лабеталола и метилдопы у беременных с умеренной АГ показано, что по влиянию на сердечный ритм плода, частоту преэклампсии и вес новорожденных различий между группами не выявлено при сопоставимом гипотензивном эффекте изучаемых препаратов.
Назначение β-блокаторов, по данным приведенных исследований, не вызывало серьезных побочных эффектов, хотя для утверждения этого не достает длительных наблюдений. В то же время следует помнить о потенциальной возможности развития у плода и новорожденного таких побочных эффектов, как брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания.
В период беременности предпочтительнее назначение кардиоселективных β-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, ацебуталол, лабеталол), так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адренорецепторов, таких как нарушение периферического кровообращения и повышение тонуса миометрия.
Лабеталол – α1-β-адреноблокатор, оказывающий вазодилатирующее действие вследствие блокады α1-адренорецепторов. Лабеталол относят к классу С по классификации FDA. В отличие от других β-адреноблокаторов у лабеталола слабо выражена способность проникать через плаценту. Ранее сообщалось, что лабеталол подобно атенололу может вызывать задержку роста плода. Однако в рандомизированном исследовании, включавшем 263 женщины с мягкой хронической АГ, в котором лечение лабеталолом начинали на 6-13 нед беременности, не отмечено этого нежелательного эффекта. В других исследованиях по сравнению эффективности лабеталола с метилдопой отмечена подобная безопасность для матери и плода/новорожденного. Вместе с тем безопасность лабеталола изучена в меньшей степени, чем метилдопы, поэтому в случае необходимости длительного лечения в период беременности предпочтение следует отдавать последней. Внутривенные и пероральные формы лабеталола рекомендуются при тяжелой преэклампсии-эклампсии.
Гидралазин в настоящее время не применяется для плановой терапии АГ в период беременности. Отмечено, что длительный прием гидралазина сопряжен с развитием волчаночноподобного синдрома. Гидралазин относится по классификации FDA к классу В. В течение многих лет он считался одним из наиболее часто применяемых в США препаратов для парентерального введения при внезапном резком повышении АД у женщин с АГ в период гестации. В исследованиях было показано, что при гипертоническом кризе и преэклампсии внутривенное введение гидралазина оказывает быстрый, контролируемый антигипертензивный эффект. Вместе с тем ряд иследователей отмечают, что гидралазин вызывает достаточно много побочных эффектов у матери (рефлекторная тахикардия, аритмия, гипотония, головная боль, олигурия, гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения) и брадикардию у плода. При резком снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения плода.
В метаанализе 21 рандомизированного контролируемого исследования (с участием 893 беременных с тяжелой АГ) по сравнению антигипертензивных препаратов продемонстрировано, что терапия гидралазином ассоциируется с большим числом побочных эффектов у матери и плода, а также большей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем при применении лабеталола и нифедипина. Так, при лечении гидралазином более часто встречались гипотония у матери (ОР 3,29 (1,50-7,23) по данным 13 исследований); отслойка плаценты (ОР 4,17 (1,19-14,28); 5 исследований); олигурия (ОР 4,00 (1,22-12,50); 3 исследования) и проводилось кесарево сечение (OP 1,30 (1,08-1,59); 14 исследований); неблагоприятное влияние на сердечный ритм плода (ОР 2,04 (1,32-3,16); 12 исследований) и меньшее количество баллов по шкале Aпгар у новорожденных (ОР 2,70 (1,27-5,88); 3 исследования). Кроме того, гидралазин ассоциировался с большим числом побочных эффектов со стороны матери (OP 1,50 (1,16-1,94); 12 исследований) и меньшей частотой брадикардии у новорожденных, чем при лечении лабеталолом (риск различий –0,24 (от –0,42 к –0,06);
3 исследования). Авторы отметили, что результаты метаанализа не поддерживают применение гидралазина как препарата первой линии для лечения тяжелой АГ в период беременности.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) подчеркнуто, что гидралазин для внутривенного введения больше не считается препаратом первой помощи, так как при его использовании наблюдается большее количество перинатальных побочных эффектов, чем при применении других препаратов. При чрезвычайных обстоятельствах снижение АД может быть достигнуто применением лабеталола (для внутривенного введения) или пероральным приемом метилдопы или нифедипина. При гипертонических кризах в период беременности терапией выбора остается внутривенная инфузия нитропруссида натрия. При этом следует помнить, что длительное применение нитропруссида натрия (более 4 ч) может нести определенный риск отравления плода цианидом, так как в организме нитропруссид метаболизируется в тиоционат.
Данные об эффективности и безопасности диуретиков в период беременности немногочисленны и противоречивы, несмотря на то что их применение при АГ у беременных началось в 60-е годы прошлого столетия. В 1985 году отмечали, что за 20 лет было проведено не менее 11 рандомизированных исследований, метаанализ провели по 9 из них, включавшим наблюдение более чем за 7 тыс. беременных. При применении тиазидных диуретиков была отмечена тенденция к снижению частоты повышения АД, появления отеков, значительно снизилась частота мертворождений, но заметного влияния на постнатальное выживание не выявлено.
В метаанализе 5 рандомизированных исследований, включавших 1836 беременных с высоким и низким риском развития преэклампсии (с нормальным уровнем АД и с хронической АГ), рандомизированных на прием тиазидных диуретиков или другого препарата, или их комбинации, не отмечено существенных различий между группами, получавшими и не получавшими диуретики, по влиянию на частоту развития преэклампсии, перинатальную смертность и частоту преждевременных родов. Кроме того, не наблюдалось уменьшения гестационного возраста новорожденных в одном исследовании и не получено достоверных различий между группами по влиянию на вес новорожденных. Вместе с тем лечение тиазидными диуретиками ассоциировалось с увеличеннием риска тошноты и рвоты (2 исследования, 1217 женщин; ОР 5,81; 95% ДИ от 1,04 до 32,46), и более частой отменой терапии из-за побочных эффектов по сравнению с плацебо (2 исследования, 1217 женщин; ОР 1,85; 95% ДИ от 0,81 до 4,22). Авторы сделали вывод, что применение мочегонных средств для предупреждения преэклампсии не рекомендуется, поскольку эти препараты не предотвращали развитие преэклампсии, но сопровождались высокой частотой побочных эффектов.
Диуретики не должны назначаться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются при гестозе и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и задержке внутриутробного развития плода. Использование диуретиков категорически противопоказано при преэклампсии и эклампсии. От применения диуретиков при преэклампсии отказались по нескольким причинам. Во-первых, при преэклампсии диуретики снижают объем циркулирующей крови и плазмы, усугубляя уже имеющуюся гиповолемию, что может ухудшить состояние пациентки и плода. Во-вторых, дегидратация может привести к нарушению маточно-плацентарного кровотока и отрицательно сказаться на кровоснабжении плода. И, в-третьих, при использовании препаратов этого класса возможно развитие электролитных нарушений, а также происходит повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что делает невозможным использование этого параметра для определения тяжести преэклампсии.
Вместе с тем ряд экспертов считают, что тиазидные диуретики в малых дозах могут быть назначены для контроля АД у беременных с хронической АГ при гиперволемии и отсутствии синдрома задержки роста плода. Гипотиазид в соответствии с классификацией FDA относят к классу препаратов С.
Таким образом, данных, касающихся применения диуретиков для снижения АД у беременных, недостаточно. Во избежание уменьшения объема плазмы и снижения маточно-плацентарного кровотока широкое применение диуретиков при АГ в период беременности нецелесообразно.
В рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007) при преэклампсии, сопровождающейся отеком легких, препаратом выбора является нитроглицерин.
Клонидин относится к группе центральных α2-агонистов, может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед назначением метилдопы или β-адреноблокаторов. В соответствии с классификацией FDA он относится к классу С. В исследованиях отмечено увеличение расстройств сна у детей, чьи матери принимали клонидин. На ранних сроках беременности применение этого препарата противопоказано, так как выявлена эмбриотоксичность.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II относятся к классу D по FDA и абсолютно противопоказаны во II и III триместрах беременности. Безопасность ингибиторов АПФ в I триместре окончательно не выяснена. Имеются сообщения о том, что ингибиторы АПФ не влияют на плод в период органогенеза. Вместе с тем в исследовании у 96 женщин, которые в I триместре беременности принимали ингибиторы АПФ, отмечено увеличение частоты преждевременных родов, замедление внутриутробного роста плода и снижение веса новорожденных. Двое детей умерли в перинатальном периоде, у одного ребенка зарегистрирован порок развития. Окончательная причинно-следственная связь этих нарушений с ингибиторами АПФ не установлена. В эпидемиологическом исследовании W.O. Cooper по изучению безопасности применения ингибиторов АПФ в ранние сроки беременности показано, что у новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в ранние сроки беременности, риск врожденных мальформаций увеличивался более чем в 2 раза (7,1 против 2,6% соответственно). При этом если ингибиторы АПФ отменить в I триместре беременности, риск отрицательного влияния на плод сводится к нулю. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к маловодию, гипоплазии костей свода черепа, внутриутробной задержке роста плода, гипоплазии легких, дизгенезии почек, приводящей к смерти плода или новорожденного от почечной недостаточности и анурии. Все эти осложнения могут быть частично обусловлены артериальной гипотонией плода.
Антагонисты АТ1-рецепторов ангиотензина II в эксперименте на крысах также приводили к смерти плодов и новорожденных от почечной недостаточности, что позволяет признать оба этих класса абсолютно противопоказанными при беременности.
Следует отметить, что Европейское общество гипертензии и Европейское общество кардиологов (2007) рекомендуют избегать назначения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина не только беременным женщинам, но и женщинам фертильного возраста, или же их применение должно немедленно прекращаться в случае возникновения беременности.
Применение сульфата магния (класс А по FDA) внутривенно доказало свою эффективность для предотвращения эклампсии и лечения судорог. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что сульфат магния снижает частоту развития эклампсии в смешанной группе, включавшей беременных с гестационной АГ и преэклампсией, более эффективно, чем фенитоин (класс С по FDA). Осторожность следует соблюдать при назначении сульфата магния женщинам с тяжелой почечной недостаточностью. Нагрузочная доза препарата для них не отличается от рекомендуемой, однако поддерживающие дозы требуют коррекции.
Антигипертензивная терапия в период кормления грудью
Пациенткам с АГ I степени можно прервать фармакотерапию с мониторированием АД и возобновить ее после прекращения кормления грудью. При более высокой степени АГ необходимо продолжать антигипертензивную терапию, подобранную индивидуально, с возможным уменьшением дозы лекарственных средств и тщательным наблюдением за состоянием матери и плода.
Все применяемые антигипертензивные препараты выделяются в материнское молоко. Однако концентрация большинства антигипертензивных препаратов в грудном молоке очень низкая. Исключение составляют пропранолол и нифедипин, концентрация которых подобна концентрации в плазме крови матери. Следует отметить, что метилдопа в послеродовом периоде может провоцировать депрессию у матери. Все β-адреноблокаторы, проникая в организм новорожденного с молоком, могут вызывать у него гипотензию, брадикардию и нарушать атриовентрикулярную проводимость плода. Предпочтительно назначение лабеталола, поскольку он в меньшей степени выделяется с молоком матери. В ряде клиник атенолол является препаратом первой линии после родов, однако этот препарат концентрируется в грудном молоке. При лечении β-адреноблокаторами необходимо тщательное наблюдение за состоянием ребенка. Информация об антагонистах кальция при лактации практически отсутствует. Диуретики могут уменьшать образование молока и подавлять лактацию. Ингибиторы АПФ и антагонисты АТ1-рецепторов ангиотензина II противопоказаны для использования в периоде лактации, так как имеются сведения об их неблагоприятном влиянии на функцию почек у новорожденного.
Таким образом, артериальная гипертензия в период беременности особо выделяется среди актуальных вопросов здравоохранения, поскольку находится на стыке важнейших проблем медицины и общества в целом. Проблема коррекции АГ у беременных окончательно не определена, в частности, нет единого мнения о времени начала фармакотерапии и спектре лекарственных средств. Фармакотерапия должна проводиться с учетом соотношения польза/риск для матери и будущего ребенка. Безосновательного отказа от антигипертензивной терапии в период беременности и лактации при наличии показаний к ней не должно быть, но необходим постоянный контроль за уровнем АД у матери и за состоянием плода/новорожденного.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://www.health-ua.com - Добавил med2ru в категорию Разное
Читайте также
Добавить комментарий