Азидотимидин предотвращает передачу ВИЧ-инфекции, но повреждает ДНК
Азидотимидин (AZT, zidovudine) – ингибитор фермента обратной транскриптазы нуклеозидов – снижает вероятность передачи ВИЧ от инфицированной матери ребенку с 25% до 2%. Однако побочным эффектом препарата является повреждение ДНК и, соответственно, повышение вероятности развития злокачественных опухолей.
Передача инфекции от ВИЧ-положительной матери ребенку возможна во время беременности, в процессе родов и при грудном вскармливании. Без профилактических мер инфицирование новорожденных происходит примерно в 25% случаев. Однако прием ВИЧ-инфицированными беременными женщинами азидотимидина и последующий отказ от вскармливания грудью снижает этот показатель до 2%.
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов встраиваются в вирусную ДНК и блокируют синтез новых полинуклеотидных цепочек, предотвращая таким образом размножение вирусных частиц. Существуют также данные, указывающие на то, что такие препараты встраиваются и в ДНК вирусоносителя и повреждают ее.
Два недавно проведенных исследования продемонстрировали, что трансплацентарное воздействие азидотимидина повышает вероятность развития опухолей, в том числе с хромосомными нарушениями, у лабораторных крыс и мышей. Кроме того, результаты еще двух работ указывают на высокий уровень мутагенеза и серьезных хромосомных повреждений у новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию азидотимидина.
Ученые Лабораторий экспериментальной патологии (Херндон, штат Вирджиния), работающие под руководством Дэйла Уокера (Dale M. Walker), вводили различные дозы азидотимидина самкам мышей и крыс в течение последних семи дней беременности и анализировали состояние тканей их отпрысков спустя два года. Полученные результаты являются явным доказательством существования взаимосвязи между повышением вероятности развития гемангиосарком (злокачественных опухолей, развивающихся из клеток, выстилающих кровеносные сосуды) у мышей мужского пола и некоторых типов лейкемий у самок крыс. Отмечено также некоторое повышение вероятности развития у животных рака печени и репродуктивных органов.
Канцерогенный эффект азидотимидина подтвержден также в работе, проведенной группой Хуе-Хуа Хонга (Hue-Hua Hong) из Национального института гигиены окружающей среды (округ Дарэм, штат Северная Каролина). В экспериментах на мышах авторы установили, что воздействие азидотимидина приводит к мутациям генов K-ras и p53, часто лежащим в основе развития рака легких у человека.
Результаты этих исследований не являются прямым доказательством отрицательных эффектов трансплацентарного воздействия азидотимидина на новорожденных, но указывают на возможное накопление в организме опасных мутаций, повышающих риск развития опухолей в более поздние периоды жизни.
В одной из работ, изучавших влияние азидотимидина на человека, ученые Питсбургского университета (штат Пенсильвания), работающие под руководством Патриции Эзобар (Patricia A. Escobar), оценивали вызванные ингибиторами обратной транскриптазы азидотимидином и ламивудином (lamivudine) повреждения красных клеток крови новорожденных. Авторы обнаружили, что внутриутробное воздействие препаратов приводит к сохраняющемуся в течение первого года жизни повышению частоты мутаций гена, кодирующего белок гликофорин А. Кроме этого, оказалось, что хотя комбинация двух препаратов более эффективно предотвращает инфицирование новорожденных, она также и более генотоксична, чем отдельно взятый азидотимидин.
Другая группа исследователей, из Национального института гигиены окружающей среды, работающая под руководством Кристины Уитт (Kristine L. Witt), проводила оценку частоты встречаемости в крови ВИЧ-инфицированных матерей и их новорожденных незрелых эритроцитов (ретикулоцитов), содержащих микроядра, наличие которых является индикатором повреждений ДНК. В большинстве случаев обследуемые женщины подвергались дородовой терапии, включающей прием азидотимидина. На момент родов анализ крови принимавших азидотимидин матерей и их новорожденных выявил десятикратное повышение уровня микронуклеированных ретикулоцитов. К шестому месяцу жизни детей показатель опускался до нормального уровня.
Авторы работ не настаивают на отказе от азидотимидиновой терапии, являющейся высокоэффективным методом профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Однако они подчеркивают необходимость проведения тщательного наблюдения за здоровьем детей, подвергавшихся трансплацентарному воздействию ингибиторов обратной транскриптазы, разработки новых, более безопасных препаратов, а также антимутагенных средств для смягчения побочных эффектов активной антиретровирусной терапии.
Статьи Patricia A. Escobar et al. «Genotoxicity Assessed by the Comet and GPA Assays Following In Vitro Exposure of Human Lymphoblastoid Cells (H9) or Perinatal Exposure of Mother-Child Pairs to AZT or AZT-3TC»,
Hue-Hua L. Hong et al. «Genetic Alterations in K-ras and p53 Cancer Genes in Lung Neoplasms From Swiss (CD-1) Male Mice Exposed Transplacentally to AZT»,
Dale M. Walker et al. «Transplacental Carcinogenicity of 3Œ-Azido-3Œ-Deoxythymidine in B6C3F1 Mice and F344 Rats»,
Kristine L. Witt et al. «Elevated Frequencies of Micronucleated Erthrocytes in Infants Exposed to Zidovudine In Utero and Postpartum to Prevent Mother-to-Child Transmission of HIV»
опубликованы в апрельском номере журнала Environmental and Molecular Mutagenesis.
Передача инфекции от ВИЧ-положительной матери ребенку возможна во время беременности, в процессе родов и при грудном вскармливании. Без профилактических мер инфицирование новорожденных происходит примерно в 25% случаев. Однако прием ВИЧ-инфицированными беременными женщинами азидотимидина и последующий отказ от вскармливания грудью снижает этот показатель до 2%.
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов встраиваются в вирусную ДНК и блокируют синтез новых полинуклеотидных цепочек, предотвращая таким образом размножение вирусных частиц. Существуют также данные, указывающие на то, что такие препараты встраиваются и в ДНК вирусоносителя и повреждают ее.
Два недавно проведенных исследования продемонстрировали, что трансплацентарное воздействие азидотимидина повышает вероятность развития опухолей, в том числе с хромосомными нарушениями, у лабораторных крыс и мышей. Кроме того, результаты еще двух работ указывают на высокий уровень мутагенеза и серьезных хромосомных повреждений у новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию азидотимидина.
Ученые Лабораторий экспериментальной патологии (Херндон, штат Вирджиния), работающие под руководством Дэйла Уокера (Dale M. Walker), вводили различные дозы азидотимидина самкам мышей и крыс в течение последних семи дней беременности и анализировали состояние тканей их отпрысков спустя два года. Полученные результаты являются явным доказательством существования взаимосвязи между повышением вероятности развития гемангиосарком (злокачественных опухолей, развивающихся из клеток, выстилающих кровеносные сосуды) у мышей мужского пола и некоторых типов лейкемий у самок крыс. Отмечено также некоторое повышение вероятности развития у животных рака печени и репродуктивных органов.
Канцерогенный эффект азидотимидина подтвержден также в работе, проведенной группой Хуе-Хуа Хонга (Hue-Hua Hong) из Национального института гигиены окружающей среды (округ Дарэм, штат Северная Каролина). В экспериментах на мышах авторы установили, что воздействие азидотимидина приводит к мутациям генов K-ras и p53, часто лежащим в основе развития рака легких у человека.
Результаты этих исследований не являются прямым доказательством отрицательных эффектов трансплацентарного воздействия азидотимидина на новорожденных, но указывают на возможное накопление в организме опасных мутаций, повышающих риск развития опухолей в более поздние периоды жизни.
В одной из работ, изучавших влияние азидотимидина на человека, ученые Питсбургского университета (штат Пенсильвания), работающие под руководством Патриции Эзобар (Patricia A. Escobar), оценивали вызванные ингибиторами обратной транскриптазы азидотимидином и ламивудином (lamivudine) повреждения красных клеток крови новорожденных. Авторы обнаружили, что внутриутробное воздействие препаратов приводит к сохраняющемуся в течение первого года жизни повышению частоты мутаций гена, кодирующего белок гликофорин А. Кроме этого, оказалось, что хотя комбинация двух препаратов более эффективно предотвращает инфицирование новорожденных, она также и более генотоксична, чем отдельно взятый азидотимидин.
Другая группа исследователей, из Национального института гигиены окружающей среды, работающая под руководством Кристины Уитт (Kristine L. Witt), проводила оценку частоты встречаемости в крови ВИЧ-инфицированных матерей и их новорожденных незрелых эритроцитов (ретикулоцитов), содержащих микроядра, наличие которых является индикатором повреждений ДНК. В большинстве случаев обследуемые женщины подвергались дородовой терапии, включающей прием азидотимидина. На момент родов анализ крови принимавших азидотимидин матерей и их новорожденных выявил десятикратное повышение уровня микронуклеированных ретикулоцитов. К шестому месяцу жизни детей показатель опускался до нормального уровня.
Авторы работ не настаивают на отказе от азидотимидиновой терапии, являющейся высокоэффективным методом профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Однако они подчеркивают необходимость проведения тщательного наблюдения за здоровьем детей, подвергавшихся трансплацентарному воздействию ингибиторов обратной транскриптазы, разработки новых, более безопасных препаратов, а также антимутагенных средств для смягчения побочных эффектов активной антиретровирусной терапии.
Статьи Patricia A. Escobar et al. «Genotoxicity Assessed by the Comet and GPA Assays Following In Vitro Exposure of Human Lymphoblastoid Cells (H9) or Perinatal Exposure of Mother-Child Pairs to AZT or AZT-3TC»,
Hue-Hua L. Hong et al. «Genetic Alterations in K-ras and p53 Cancer Genes in Lung Neoplasms From Swiss (CD-1) Male Mice Exposed Transplacentally to AZT»,
Dale M. Walker et al. «Transplacental Carcinogenicity of 3Œ-Azido-3Œ-Deoxythymidine in B6C3F1 Mice and F344 Rats»,
Kristine L. Witt et al. «Elevated Frequencies of Micronucleated Erthrocytes in Infants Exposed to Zidovudine In Utero and Postpartum to Prevent Mother-to-Child Transmission of HIV»
опубликованы в апрельском номере журнала Environmental and Molecular Mutagenesis.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.cbio.ru - Добавил student в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий