Лечение рефрактерной медуллобластомы с помощью препарата GDC-0449
Медуллобластома – злокачественная опухоль мозжечка, которая поражает преимущественно детей и молодых взрослых (медиана возраста при постановке диагноза -5 лет). Традиционным подходом к лечению данной патологии является хирургическое лечение на первом этапе (при этом стремятся удалить максимально возможный объем опухоли) с последующей лучевой терапией и химиотерапией. К сожалению, указанные методы лечения могут привести к серьезным побочным эффектам, ухудшающим качество жизни: среди них – послеоперационный мутизм, дефицит познавательной деятельности, эндокринопатии, стерильность. Кроме того, облучение может вызвать развитие вторичных опухолей: глиом высокой степени злокачественности, менингиом. Если после указанной программы лечения наступает рецидив, прогноз весьма неблагоприятен (медиана выживаемости менее 6 мес., а 2-летняя выживаемость около 9%). Сигнальные пути с участием белков, кодируемых генами хэджхог (hedgehog), регулируют дифференциацию стволовых клеток и клеток-предшественников при формировании различных тканей во время эмбрионального развития. Hedgehog – в переводе с английского «ёж»; данное название происходит от того, что личинки дрозофилы с мутациями этих генов покрыты острыми выростами, напоминающими иглы ежа. Трансмембранный белок SMO активирует реакции в сигнальных путях хэджхог. Напротив, рецептор PTCH1, располагающийся на поверхности клетки, ингибирует указанное действие SMO. Лиганды белков хэджхог связываются с PTCH1, инактивируя их, тем самым, запуская каскад соответствующих реакций.
Полагают, что в патогенезе медуллобластомы значительную роль играет активация сигнальных путей хэджхог в предшественниках гранулярных клеток.
Разработан препарат GDC-0449, принимаемый орально, который селективно ингибирует SMO. В мышиной модели медуллобластомы данный препарат вызывает быструю регрессию опухоли.
Методы и ход исследования.
Авторы настоящей статьи описывают применение GDC-0449 у больного медуллобластомой. В 2004 году в возрасте 22 лет ему поставили данный диагноз; в то время опухоль располагалась только в мозжечке. Была проведена операция в объеме удаления большей части опухоли, затем – краниоспинальное облучение с последующей химиотерапией карбоплатином, этопозидом, циклофосфамидом, винкристином. Через 2 года после первичной постановки диагноза у больного диагностированы местный рецидив и метастазы опухоли, что было подтверждено путем биопсии. Проведена химиотерапия этопозидом, темозоломидом и циклофосфамидом, достигнут частичный ответ, после чего осуществлена трансплантация аутологичных стволовых клеток. Через 1,5 года у больного появились множественные метастазы, в том числе, в лимфатических узлах, костях. У пациента осуществлено 2 операции и 2 радиохирургических вмешательства. Затем проведена системная химиотерапия темозоломидом, которую пришлось прервать из-за рефрактерной тромбоцитопении, а затем - бевацизумаб, но его впоследствии пришлось отменить из-за прогрессирования опухоли на фоне усугубления панцитопении. Больной жаловался на боли в костях (5 баллов по 10-бальной шкале), несмотря на ежедневное применение оксикодона.
Решено было начать лечение препаратом GDC-0449. В первый день лечения пациент принял 540 мг данного препарата, затем последовал недельный перерыв, после чего он снова стал принимать его ежедневно в той же дозе. Недельный перерыв был нужен для оценки параметров фармакокинетики после однократного приема препарата. За эту неделю боли наросли до 8 баллов. МРТ показало наличие эпидуральной опухоли на уровне С7 с угрозой компрессии спинного мозга. Поэтому в течение всего курса GDC-0449 больной получал дексаметазон в дозе 4 мг 2 раза в день. Результаты.
За 3 дня указанного лечения (GDC-0449 + дексаметазон) боли уменьшились, что позволило снизить дозу оксикодона в 2 раза. По истечении 3 недель лечения перестали пальпироваться надключичные лимфатические узлы и опухоль в области грудины; к этому времени боли полностью исчезли (0 баллов). К концу 2-го месяца лечения не пальпировался ни один из ранее определявшихся узлов, боли не возобновлялись, масса тела увеличилась на 7 кг, пациент вернулся к обычному образу жизни. Сканирование ПЭТ показало выраженное уменьшение всех очагов опухоли. Ранее диагностированная эпидуральная опухоль на уровне С7 перестала определяться. На фоне лечения препаратом GDC-0449 частота трансфузий тромбомассы снизилась с 2 раз до 1 раза в неделю. Во время указанного лечения побочные эффекты не превышали I степени.
К сожалению, в конце 3-го месяца лечения выявлен рост некоторых ранее определявшихся очагов опухоли, кроме того, появились новые очаги. Препарат GDC-0449 был отменен. В последующем отмечено быстрое прогрессирование заболевания, что привело к смерти через 2 месяца, несмотря на попытки применения других видов лечения.
До начала лечения препаратом GDC-0449 в одной и метастатических опухолей этого больного методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой исследовали экспрессию ряда генов, принимающих участие в осуществлении сигнального пути хэджхог. Экспрессия всех этих генов оказалась на весьма высоком уровне.
Выводы.
Впервые продемонстрирована выраженная, хотя и временная, регрессия медуллобластомы под действием GDC-0449. Высказывается предположение, что у детей применение этого препарата будет ограничено из-за возможного его отрицательного влияния на развитие скелета. Планируются дальнейшие клинические испытания препарата GDC-0449.
Источник.
Rudin C. M .et al. Treatment of Medulloblastoma with Hedgehog Pathway Inhibitor GDC-0449. N Engl J Med. September 2, 2009 (10.1056/NEJMoa0902903). Medline абстракт.
Полагают, что в патогенезе медуллобластомы значительную роль играет активация сигнальных путей хэджхог в предшественниках гранулярных клеток.
Разработан препарат GDC-0449, принимаемый орально, который селективно ингибирует SMO. В мышиной модели медуллобластомы данный препарат вызывает быструю регрессию опухоли.
Методы и ход исследования.
Авторы настоящей статьи описывают применение GDC-0449 у больного медуллобластомой. В 2004 году в возрасте 22 лет ему поставили данный диагноз; в то время опухоль располагалась только в мозжечке. Была проведена операция в объеме удаления большей части опухоли, затем – краниоспинальное облучение с последующей химиотерапией карбоплатином, этопозидом, циклофосфамидом, винкристином. Через 2 года после первичной постановки диагноза у больного диагностированы местный рецидив и метастазы опухоли, что было подтверждено путем биопсии. Проведена химиотерапия этопозидом, темозоломидом и циклофосфамидом, достигнут частичный ответ, после чего осуществлена трансплантация аутологичных стволовых клеток. Через 1,5 года у больного появились множественные метастазы, в том числе, в лимфатических узлах, костях. У пациента осуществлено 2 операции и 2 радиохирургических вмешательства. Затем проведена системная химиотерапия темозоломидом, которую пришлось прервать из-за рефрактерной тромбоцитопении, а затем - бевацизумаб, но его впоследствии пришлось отменить из-за прогрессирования опухоли на фоне усугубления панцитопении. Больной жаловался на боли в костях (5 баллов по 10-бальной шкале), несмотря на ежедневное применение оксикодона.
Решено было начать лечение препаратом GDC-0449. В первый день лечения пациент принял 540 мг данного препарата, затем последовал недельный перерыв, после чего он снова стал принимать его ежедневно в той же дозе. Недельный перерыв был нужен для оценки параметров фармакокинетики после однократного приема препарата. За эту неделю боли наросли до 8 баллов. МРТ показало наличие эпидуральной опухоли на уровне С7 с угрозой компрессии спинного мозга. Поэтому в течение всего курса GDC-0449 больной получал дексаметазон в дозе 4 мг 2 раза в день. Результаты.
За 3 дня указанного лечения (GDC-0449 + дексаметазон) боли уменьшились, что позволило снизить дозу оксикодона в 2 раза. По истечении 3 недель лечения перестали пальпироваться надключичные лимфатические узлы и опухоль в области грудины; к этому времени боли полностью исчезли (0 баллов). К концу 2-го месяца лечения не пальпировался ни один из ранее определявшихся узлов, боли не возобновлялись, масса тела увеличилась на 7 кг, пациент вернулся к обычному образу жизни. Сканирование ПЭТ показало выраженное уменьшение всех очагов опухоли. Ранее диагностированная эпидуральная опухоль на уровне С7 перестала определяться. На фоне лечения препаратом GDC-0449 частота трансфузий тромбомассы снизилась с 2 раз до 1 раза в неделю. Во время указанного лечения побочные эффекты не превышали I степени.
К сожалению, в конце 3-го месяца лечения выявлен рост некоторых ранее определявшихся очагов опухоли, кроме того, появились новые очаги. Препарат GDC-0449 был отменен. В последующем отмечено быстрое прогрессирование заболевания, что привело к смерти через 2 месяца, несмотря на попытки применения других видов лечения.
До начала лечения препаратом GDC-0449 в одной и метастатических опухолей этого больного методом количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой исследовали экспрессию ряда генов, принимающих участие в осуществлении сигнального пути хэджхог. Экспрессия всех этих генов оказалась на весьма высоком уровне.
Выводы.
Впервые продемонстрирована выраженная, хотя и временная, регрессия медуллобластомы под действием GDC-0449. Высказывается предположение, что у детей применение этого препарата будет ограничено из-за возможного его отрицательного влияния на развитие скелета. Планируются дальнейшие клинические испытания препарата GDC-0449.
Источник.
Rudin C. M .et al. Treatment of Medulloblastoma with Hedgehog Pathway Inhibitor GDC-0449. N Engl J Med. September 2, 2009 (10.1056/NEJMoa0902903). Medline абстракт.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
Добавил labus в категорию Разное
Читайте также
Добавить комментарий