В мозге людей и мышей с болезнью Альцгеймера обнаружена неожиданная структура
Это неизлечимое нейродегенеративное заболевание характеризуется накоплением бета-амилоидных пептидов и неправильно свернутых тау-белков в головном мозге, что приводит к гибели нейронов и возникновению когнитивных нарушений.
В последнее время внимание сместилось к еще одному потенциально ключевому компоненту в патогенезе болезни Альцгеймера: Дисфункция митохондрий — органелл, вырабатывающих энергию и известных как «энергетические станции клеток».
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience, группа биохимиков, генетиков и геронтологов выявила совершенно новую патологическую основу заболевания: накопление митохондриальных бляшек (МП).
«Это открытие позволяет идентифицировать митохондриальные бляшки как ранее неизвестную особенность болезни Альцгеймера», — говорит биохимик Пол Роббинс из Университета Миннесоты.
Эти микрочастицы образуются в результате дисфункции митофагии, или неспособности мозга перерабатывать вышедшие из строя митохондрии.
Обнаруженные в мозге генетически модифицированных мышей и посмертно исследованных человеческих мозгах с болезнью Альцгеймера, микрочастицы представляют собой скопления нейтральных и кислых митохондрий на разных стадиях деградации, иногда все еще заключенные в пропитанные кислотой «клеточные мусорные мешки», которые их транспортируют или разрушают.
«Ранние ультраструктурные исследования показали значительное присутствие дегенерирующих митохондрий в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, а наши недавние исследования указывают на нарушение митофагии в моделях болезни Альцгеймера — процесса, который удаляет поврежденные митохондрии», — говорят исследователи.
Предыдущие косвенные измерения на мышах, генетически модифицированных для индукции симптомов болезни Альцгеймера, давали лишь «ограниченные результаты» из-за недостаточной чувствительности.
Таким образом, исследователи напрямую измерили митофагию в мозге трансгенных мышей с помощью «репортера митофагии» под названием Keima, встроенного в их геномы.
Кейма — это чувствительный к pH флуоресцентный белок, полученный из кораллов, то есть он меняет цвет в зависимости от кислотности окружающей среды. Он светится зеленым цветом в присутствии нейтральных митохондрий и оранжевым — в присутствии кислых.
Измерив уровень белка Keima, а также ряда белков, имеющих решающее значение для функционирования митохондрий, исследователи обнаружили, что митохондриальные мембраны могут проявляться как самостоятельно, так и одновременно с агрегацией бета-амилоида, одной из других определяющих патологий болезни Альцгеймера.
По мере прогрессирования болезни Альцгеймера эти два типа скоплений становятся все более пространственно смешанными, поскольку в них содержится большое количество белка-предшественника амилоида (APP), из которого образуются пептиды бета-амилоида.
В мышиной модели агрегация МП начиналась уже в 15 недель, что соответствует раннему взрослому возрасту человека. Концентрация МП увеличивалась с возрастом, приводя к обильному накоплению кислых митохондрий к 50–60 неделям, что указывает на значительное снижение способности мозга к переработке митохондрий.
И вот один важный момент: исследователи не обнаружили эти МПП в мозге здоровых контрольных лиц того же возраста, будь то мыши или люди.
Кроме того, чтобы определить, где вероятность появления МП выше, исследователи окрасили мозг трансгенных мышей нейрональным ядерным белком.
«В отличие от амилоидных бляшек, обнаруживаемых вне клеток головного мозга, эти бляшки, по-видимому, напрямую поражают нейроны, что делает их потенциальной новой мишенью для лечения болезни Альцгеймера», — говорит клеточный биолог из Университета Миннесоты Сюли Дэн.
Дэн и его коллеги обнаружили, что микрочастицы в нейронах реже связаны с телами клеток. Вместо этого они накапливаются внутри нейрональных нейритов, или аксонов и дендритов, отходящих от тела нейронов, и, возможно, происходят из них.
Эти важнейшие ответвления отвечают за передачу и прием химических и электрических сигналов, которые контролируют практически все функции мозга.
Подобная аккумуляция МП, по-видимому, привлекает лизосомы — клеточные органеллы, занимающиеся утилизацией отходов, которые расщепляют старые, ненужные клетки с помощью пищеварительных ферментов.
Однако этот жизненно важный процесс деградации не успевает за накоплением митохондрий и, по-видимому, приводит к дисфункции лизосом, или неспособности расщеплять поврежденные митохондрии, что вызывает неконтролируемое накопление митохондрий в головном мозге.
В целом, эта работа предполагает, что лечение болезни Альцгеймера, возможно, должно быть направлено на многочисленные источники токсичности в головном мозге.
Как отмечают исследователи, у пациентов с болезнью Альцгеймера, иммунизированных бета-амилоидом, «было отмечено успешное удаление амилоидных бляшек, но недостаточная защита от продолжающейся нейродегенерации» — возможно, потому что микрочастицы поражают те части нейронов, которые передают сигналы.
«Понимая, как образуются эти бляшки и как они способствуют прогрессированию заболевания, мы, возможно, сможем разработать новые стратегии для замедления или даже предотвращения болезни Альцгеймера», — говорит Роббинс.
Помимо потенциально нового диагностического признака в митохондриях, это исследование указывает на то, что будущие методы лечения должны быть направлены на борьбу с накоплением митохондрий, возможно, путем поиска способов усиления функции вакуолей и лизосом, ответственных за полезную деградацию.
Возможно, этого можно достичь, стимулируя усиление процессов митофагии до того, как они начнут давать сбои.
В более ранних исследованиях было показано, что индукция митофагии у мышей с «болезнью Альцгеймера» приводит к улучшению когнитивных функций, подтверждая ее роль в здоровом старении мозга и предотвращении нейродегенеративных патологий.
Как заключают исследователи, «комбинированные методы лечения, направленные как на бета-амилоидные бляшки, так и на митохондриальные бляшки, для борьбы со смешанными бляшками, открывают большие перспективы для достижения лучших терапевтических результатов при болезни Альцгеймера».
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Добавил mamasha в категорию Разное
Добавить комментарий