Медицина 2.0

В ходе исследования был обнаружен новый митохондриальный путь в стареющих клетках, который изменяет способ хранения ДНК, выявляя гены, связанные с воспалением.

Воспаление необходимо организму для борьбы с инфекцией или восстановления повреждений. Однако эта защитная реакция может стать вредной, если она затягивается, а с возрастом в организме накапливаются стареющие клетки, которые могут подпитывать хроническое воспаление, связанное со многими возрастными заболеваниями.

Исследователи из Медицинского исследовательского института Сэнфорда Бернхэма Пребиса, клиники Майо и сотрудничающих учреждений выявили связь между митохондриями — структурами, вырабатывающими клеточную энергию, — и воспалительной активностью этих стареющих клеток. Их результаты, опубликованные в журнале Nature, также показали, что вмешательство в часть этого процесса снижает воспаление и улучшает функцию тканей и продолжительность здоровой жизни у стареющих мышей.

Данная работа помогает объяснить, как обычно временный иммунный ответ может стать устойчивым по мере старения клеток, указывая на молекулярные сигналы, определяющие, какие воспалительные гены становятся доступными и активными.

В норме многие клетки делятся, поддерживая рост и заменяя ткани после травмы. Однако с возрастом все больше клеток впадают в состояние старения — состояние, при котором они перестают делиться, но остаются живыми и биологически активными.

«Стареющие клетки не являются полностью инертными», — сказал соавтор исследования Питер Адамс из Института Сэнфорда Бернхэма Пребиса. «Они остаются метаболически активными и имеют воспалительную программу, заставляющую их выделять воспалительные молекулы».

Это воспалительное состояние известно как ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP). Оно связано с персистирующим воспалением, характерным для старения, и с многочисленными хроническими заболеваниями.

Исследовательская группа под руководством соавтора исследования профессора Жоао Пассоса из Майо поставила перед собой задачу выявить молекулярные силы, управляющие SASP, и определить, можно ли предотвратить или уменьшить этот процесс.

«Оказывается, происходит конвергенция как минимум двух биологических путей, связанных с митохондриями», — сказал Адамс. «Один из них изменяет способ хранения ДНК, способствуя развитию областей, связанных с SASP, а другой усиливает экспрессию генов SASP, находящихся в открытом доступе».

Исследователи обнаружили, что митохондрии в стареющих клетках ведут себя иначе при осуществлении метаболизма. Эти митохондрии производят повышенное количество ацетил-КоА, молекулы, которая взаимодействует с гистонами — белками, похожими на катушки, вокруг которых обернута ДНК.

Повышенный уровень ацетил-КоА ослабляет эту упаковку, не изменяя при этом саму последовательность ДНК. Это делает воспалительные гены, связанные с SASP, более доступными для транскрипции в белки.

Однако одного лишь повышения уровня ацетил-КоА было недостаточно, чтобы стареющие клетки продолжали вырабатывать воспалительные молекулы. Второй сигнал исходил от поврежденных митохондрий, которые пропускали ДНК и РНК, активируя иммунную систему. Эти сигналы запускали воспалительные транскрипционные факторы, которые затем могли воздействовать на гены SASP, ставшие доступными благодаря избытку ацетил-КоА.

«Увидев, как пересекаются эти два независимых пути, мы захотели выяснить, может ли прерывание одного из них помешать их сотрудничеству в продвижении SASP», — сказал Адамс.

Для нарушения метаболической стороны этого процесса исследователи использовали препарат под названием CTPI-2. Это соединение блокирует транспортный белок, ответственный за перенос компонента, необходимого для синтеза ацетил-КоА.

У мышей лечение препаратом CTPI-2 подавляло воспаление в различных тканях, одновременно улучшая функцию тканей и продолжительность здоровой жизни в процессе старения. Воспалительные иммунные сигналы, генерируемые в результате утечки митохондрий, сохранялись, но ограничение метаболического сигнала делало гены SASP менее доступными.

«Несмотря на то, что иммунная сигнализация от поврежденных митохондрий все еще присутствовала, нарушение метаболического сигнала сделало гены SASP менее доступными и принесло функциональные преимущества», — сказал Адамс. «Использование селективных ингибиторов, таких как CTPI-2, для снижения уровня ацетил-КоА и, как следствие, воспаления — это новая терапевтическая стратегия, которую следует изучить».

Кроме того, в более широком смысле, это исследование показывает, что воздействие на метаболические сигналы, влияющие на доступность ДНК, может представлять собой новый подход к смягчению возрастного воспаления и функционального снижения».

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки