Ожирение может ослабить естественную защиту от рака молочной железы
Ожирение связано с повышенным риском рака молочной железы и более агрессивным течением заболевания, однако биологические механизмы этой связи до конца не изучены. Новые данные свидетельствуют о том, что часть ответа может быть связана с тем, что жировая ткань молочной железы обычно выполняет функцию сдерживания раковых клеток.
Вместо того чтобы рассматривать только вредные изменения, вызванные ожирением, исследователи обнаружили, что ожирение может также снижать естественный защитный сигнал. Этот сигнал представляет собой тип жировой молекулы, которая может способствовать уничтожению клеток рака молочной железы, вызывая железозависимое повреждение жировых клеток внутри них.
«Мы выявили роль молекулы, которая обычно присутствует в мышечной ткани и сдерживает рост рака молочной железы, но которая в меньшей степени присутствует при ожирении», — говорит Керен Хильгендорф из Онкологического института Хантсмана и Университета Юты. «Мы знаем, что ожирение часто является одной из причин рака молочной железы, и исследователи в нашей области обычно рассматривают, как ожирение способствует развитию этого заболевания. Но мы не задумывались о том, что ожирение может также быть следствием утраты чего-то, что естественным образом защищает нас».
После девяти недель кормления стандартным или высокожировым кормом мыши получали клетки рака молочной железы, и опухоли росли быстрее у ожиревших животных в нескольких моделях рака.
У худых мышей, получавших ограниченное количество той же высокожировой диеты, не наблюдалось столь же быстрого роста опухолей. Это позволяет предположить, что эффект был связан с ожирением, а не только с диетой. Затем исследователи выделили адипоциты — жировые клетки, находящиеся в ткани молочной железы, — и собрали выделяемые ими вещества.
Жидкость, выделяемая из жировых клеток худых мышей, замедляла рост семи линий клеток рака молочной железы у мышей и человека, в то время как жидкость, выделяемая из жировых клеток тучных мышей, такого эффекта не оказывала.
Следующий вопрос заключался в том, как клетки мышечной жировой ткани препятствуют росту раковых клеток. Результаты анализов указывали на ферроптоз — тип клеточной смерти, при котором железо способствует протеканию повреждающих реакций в жировых клетках, образующих клеточные мембраны.
В раковых клетках, подвергшихся воздействию смеси постного и жирного жира, было обнаружено больше поврежденных липидов и больше двухвалентного железа внутри клеток. Препараты, блокирующие ферроптоз, спасли раковые клетки, в то время как препараты, блокирующие другие формы клеточной смерти, этого не сделали.
Опухоли у худых мышей также демонстрировали больше признаков повреждения липидного обмена. Блокирование ферроптоза ускорило рост опухолей у худых мышей, но не у мышей с ожирением, что позволяет предположить, что этот процесс клеточной смерти уже способствовал сдерживанию роста опухолей в худых тканях.
Команда исследователей удалила из жидкости, выделяемой жировыми клетками, различные типы молекул, чтобы найти активный сигнал. Нагревание не устранило эффект, но удаление липидов позволило это сделать, что побудило исследователей внимательно изучить эти жировые молекулы.
Исследователи обнаружили, что важную роль играет жировая молекула под названием 9-HODE. Одна из ее форм, 9S-HODE, значительно замедляла рост клеток рака молочной железы. В организме используется фермент 5-LOX для синтеза 9-HODE. Когда исследователи заблокировали 5-LOX, этот защитный эффект ослабел.
«Мы обнаружили, что жировые клетки в худой ткани вырабатывают гораздо больше 9S-HODE, чем в жировой ткани тучных людей. Это означает, что раковые клетки быстрее погибают в худой ткани», — говорит соавтор исследования Меган Куртин из Университета Юты. «Производя больше 9S-HODE, наш организм активно защищает нас в условиях недостатка питательных веществ, чего он не может сделать при ожирении».
Нормальные клетки молочной железы были менее подвержены воздействию 9S-HODE. Эти клетки защищались, накапливая избыток жиров в виде мелких капель. Это помогало предотвратить повреждение жиров, которое могло бы спровоцировать ферроптоз.
Когда исследователи заблокировали белки, необходимые для образования этих жировых капель, нормальные клетки стали более чувствительны к 9S-HODE. В клетках рака молочной железы произошло обратное. Когда раковым клеткам была предоставлена улучшенная способность накапливать жир в виде капель, они стали более устойчивыми к защитному сигналу от клеток мышечной ткани.
Эти тесты проводились с использованием клеток, выращенных в лабораторных условиях. Это означает, что результаты могут отличаться для каждой нормальной клетки молочной железы человека.
Далее исследователи проверили, может ли восстановление 9S-HODE замедлить развитие опухолей при ожирении. У мышей с ожирением и уже сформировавшимися опухолями 9S-HODE вводили непосредственно в опухоли три раза в неделю, и рост замедлился в четырех моделях рака молочной железы.
«С клинической точки зрения это открытие невероятно важно. Поскольку 9S-HODE естественным образом присутствует в организме, но исчезает при ожирении, мы, возможно, сможем восстановить эту защиту, вернув его в организм», — говорит Хильгендорф. «Это может стать вполне осуществимым терапевтическим подходом для замедления роста рака молочной железы».
Данный метод лечения далек от доказанной эффективности. В статье не указано, можно ли безопасно вводить 9S-HODE в организм, какая доза потребуется пациентам и улучшит ли это результаты лечения.
В жировой ткани груди человека наблюдалась аналогичная закономерность. В образцах, взятых у женщин с индексом массы тела ниже 25, содержалось больше 9-HODE, чем в образцах, взятых у женщин с индексом массы тела выше 30, и его уровень снижался по мере увеличения индекса массы тела.
В ходе эксперимента на людях не удалось отделить 9S-HODE от его зеркальной формы, поэтому он не может доказать, что содержание 9S-HODE снижается с увеличением индекса массы тела.
Это открытие также указывает на наличие взаимосвязи, но не доказывает, что более низкий уровень 9-HODE вызывает рак молочной железы.
Три линии органоидов тройно-негативного рака молочной железы, полученные от пациентов и представляющие собой небольшие трехмерные модели опухолей, выращенные в лабораторных условиях, оказались чувствительными к 9S-HODE. Аналогичный 13S-HODE не оказал подобного эффекта.
Полученные результаты предлагают новый взгляд на взаимосвязь ожирения и рака молочной железы, но этот единственный липид не может объяснить всю взаимосвязь. Рак молочной железы развивается по многим причинам, и ожирение изменяет многие аспекты микрофлоры молочной железы.
«Мы считаем, что этот сдвиг в понимании роли жировых клеток у людей с нормальным и избыточным весом — это только начало. Это всего лишь одно открытие, и это не конец пути», — объясняет Куртин. «Это открыло нам глаза на новые подходы к науке, и, будем надеяться, мы сможем использовать то, что уже происходит в нашем организме, для достижения прогресса в борьбе с этим заболеванием».
На данный момент наиболее очевидным является то, что жировые клетки, отвечающие за мышечную массу, способны вырабатывать молекулу жира, которая подталкивает клетки рака молочной железы к ферроптозу — типу клеточной смерти.
Это было продемонстрировано в лабораторных условиях и на мышах. Исследователи до сих пор не знают, можно ли превратить этот процесс в безопасный метод лечения для людей.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
Добавил mamasha в категорию Онкология
Добавить комментарий