Медицина 2.0

Гнилорыбов А.М. – к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета им. М.Горького



Можно утверждать, что современная история фармакотерапии и производства лекарственных препаратов началась с применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Еще в 1874 году была синтезирована салициловая кислота, которая вскоре стала основным средством в лечении ревматической лихорадки, инфекционных лихорадок и артритов. Более 100 лет назад на основе салицилата в лаборатории компании Байер был синтезирован аспирин, который и в настоящее время является одним из самых продаваемых лекарств в мире.

После появления на рынке в 1963 году индометацина начался новый период разработки и использования противовоспалительных агентов: были синтезированы ибупрофен, напроксен, кетопрофен и многие другие. Многолетний поиск новых НПВП привел к появлению нескольких десятков препаратов, однако механизмы их действия были открыты лишь в начале 70-х годов прошлого столетия. Дж.Вэйн с коллегами доказал подавление синтеза некоторых провоспалительных простагландинов под действием НПВП, обусловленное угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Это приводило к уменьшению накопления в тканях провоспалительных простагландинов (G2, H2), снижению интенсивности воспаления и гипералгезии, уменьшению проницаемости стенки сосудов, что и обеспечивало обезболивающее и противовоспалительное действие.



Хотя НПВП очень эффективно облегчали боль и воспаление, еще в конце 30-х годов ХХ века появились публикации, которые свидетельствовали о негативном влиянии ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку пищеварительного тракта с развитием эрозий и пептических язв. В последующем было показано, что их длительное применение может вызвать побочные реакции вплоть до очень серьезных, включая желудочно-кишечные кровотечения, прободные язвы желудка, нарушения функций печени, почек, артериальную гипертензию, усугубление сердечной недостаточности и многие другие.

Таким образом, широкое применение НПВП само по себе стало серьезной медицинской проблемой, особенно у пожилых людей с наличием сопутствующей (например, сердечно-сосудистой) патологии. Во многих исследовательских лабораториях мира предпринимались попытки синтезировать более безопасные противовоспалительные средства, которые при минимуме побочных эффектов сохраняли бы свою терапевтическую эффективность.



В 1990 году Дж.Масферрер впервые показал, что ЦОГ представляет собой фермент, имеющий как минимум 2 разные изоформы, отличающиеся по своим функциональным свойствам. Дальнейшие исследования подтвердили эту гипотезу, и на сегодняшний день уже изучены 3 изофермента: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 представляет собой конститутивный изофермент, обеспечивающий функции защиты клеток и регуляции работы некоторых органов (в частности, почек), активации тромбоцитов, дифференциации макрофагов. И хотя ЦОГ-1 также принимает определенное участие в воспалении, его блокада может приводить ко многим побочным эффектам. ЦОГ-2 индуцирует синтез простагландинов, которые вызывают воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Экспрессия ЦОГ-2 повышается почти в 100 раз преимущественно в местах воспаления, в связи с чем именно ее (ЦОГ-2) считают «ответственной» за развитие воспаления. Роль ЦОГ-2 не ограничивается участием в периферическом воспалении: этот изофермент обнаруживают также в спинномозговой жидкости и спинном мозге, доказано его участие в гипералгезии при воспалении. Таким образом, ЦОГ-2 способна контролировать все участки болевого импульса – локальный, спинальный и центральный. Описанный в начале ХХI века изофермент ЦОГ-3 вызывает синтез противовоспалительных простаноидов.

После этих открытий было обнаружено, что большинство известных на тот час НПВП не обладают избирательностью к изоформам ЦОГ, а подавление прежде всего активности ЦОГ-1 может объяснить большинство известных побочных эффектов: снижение продукции соляной кислоты в слизистой желудка, уменьшение кровотока в стенке желудка и кишечника и их подвижности, снижение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, нарушение функции канальцев, уменьшение сердечного выброса и др. Стало ясно, для решения проблемы безопасности НПВП необходимо попытаться синтезировать препараты, которые смогли бы избирательно подавлять синтез «воспалительной» ЦОГ-2. В качестве альтернативы неселективным НПВП (индометацин, диклофенак, напроксен и др.) увидели свет новые НПВП, обладающие определенной избирательностью к ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб и др. Проведенные сравнительные рандомизированные плацебоконтролируемые исследования, как правило, не выявляли существенных преимуществ каких-либо конкретных НПВП по эффективности, но совершенно отчетливо продемонстрировали различия между селективными и неселективными НПВП по уровню безопасности.



Один из самых популярных в клинической практике на сегодняшний день - селективный противовоспалительный препарат нимесулид. Нимесулид принадлежит к относительно новой группе дериватов сульфонанилида и, что имеет важное значение при некоторых заболеваниях, химически отличается от других НПВП отсутствием кислотных свойств. Дж.Вэйн и Р.Боттинг в 1996 году показали, что коэффициент селективности нимесулида составляет около 0,1, т.е. он почти в 10 раз сильнее подавляет ЦОГ-2, нежели ЦОГ-1. Эффекты нимесулида объясняются не только его циклооксигеназной активностью и селективностью в отношение ЦОГ-2, но и другими (не-ЦОГ) эффектами. Нимесулид блокирует фосфодиэстеразу IV, что приводит к угнетению продукции свободных радикалов кислорода и металлопротеаз (стромелизина и коллагеназы). Кроме того, нимесулид ингибирует высвобождение фермента миелопероксидазы, не влияя на процессы фагоцитоза и хемотаксиса, угнетает образование фактора некроза опухолей и других медиаторов воспаления. Кроме того, нимесулид оказывает также антигистаминное действие. По мнению одного из ведущих специалистов в современной ревматологии академика В.А.Насоновой, при подагрическом артрите предпочтительно использовать нимесулид, поскольку у этого препарата практически отсутствуют кислотные свойства.

К настоящему времени накоплен большой клинический опыт применения селективных препаратов, а также проведены многочисленные плацебоконтролируемые исследования их безопасности и эффективности. Так, при исследовании нимесулида его эффективность и безопасность обычно сравнивалась с неселективными препаратами – диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, этодолаком, кетопрофеном и другими. Результаты почти всех исследований свидетельствовали о том, что нимесулид не уступал по эффективности препаратам сравнения, а по безопасности превосходил референтные неселективные НПВП. Более того, частота побочных эффектов при приеме нимесулида в некоторых исследованиях даже не превосходила таковую в группе плацебо.



Следует отметить, что повышение селективности отнюдь не всегда приводит к повышению безопасности противовоспалительного препарата. Многое, по-видимому, зависит от индивидуальных особенностей и фармакодинамики препарата. Так, рофекоксиб, один из наиболее специфичных ингибиторов ЦОГ-2, существенно повышает частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти. Возможно, это связано с тем, что высокоселективные (специфические) НПВП практически не угнетают тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, в отличие от неселективных противовоспалительных средств, не влияют на агрегацию тромбоцитов, что может приводить к гиперкоагуляции. Однако, поскольку другие сравнимые с рофекоксибом по селективности препараты (например, целекоксиб) таких осложнений не обнаруживали, эти эффекты также являются следствием индивидуальных особенностей препарата. Какая же тактика применения НПВП на сегодняшний день предпочтительна? В связи с тем, что серьезные побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта носят дозозависимый характер, даже при отсутствии факторов риска неселективный противовоспалительный препарат следует назначать в низкой «анальгетической» дозе, которую в случае необходимости можно повысить до «противовоспалительной». При наличии факторов риска некоторые авторы рекомендуют ЦОГ-неселективные препараты назначать в сочетании с гастропротекторами (омепразол, фамотидин, мизопростол). По данным Американской коллегии ревматологов, лечение селективными НПВП больных пожилого возраста, имеющих 5-процентный риск развития НПВП-индуцированных осложнений, позволяет предотвратить развитие осложнений у одного из 40 человек. В связи с этим селективные препараты введены в стандарт лечения остеоартроза в США.

Рациональный выбор НПВП в настоящее время достаточно затруднен из-за их обилия и при нередко противоречивой информации об их фармакодинамике, эффективности и безопасности. Кроме того, очевидно, что даже селективные НПВП не являются идеальными и могут приводить к тяжелым побочным эффектам. При наличии факторов риска гастропатий следует назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Больным с высоким риском тромбозов при лечении ингибиторами ЦОГ-2 рекомендуют продолжать прием аспирина в низких дозах при обязательном мониторинге состояния желудочно-кишечного тракта. При наличии почечной недостаточности НПВП назначать нежелательно, а в случае необходимости их приема следует предпочесть специфические ингибиторы ЦОГ-2 при условии обязательного контроля креатинина крови.

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки