Нефротоксичность медицинских препаратов
Почка - орган, особенно подверженный токсичности медицинских препаратов, так как большая их часть элиминируется через почки, или путем гломерулярной фильтрации (FG) или проксимальной тубулярной секреции. В зрелой почке FG обеспечивает 20% плазматического ренального дебита. Свободные субстанции плазмы (не связанные с плазматическими протеинами) таким образом экстрагируются постоянно. Остающаяся фракция возможно выводится путем проксимальной тубулярной секреции благодаря сложной сосудистой сети перитубулярных капилляров. Таким образом, препарат может достигать клеток почек и их мембран или с гломерулярным фильтратом или в перитубулярной крови.
Нефротоксичность препаратов у детей особенно трудно изучить. Тем не менее, очень важно иметь представление об основных механизмах и как можно раньше поставить диагноз, так как токсическое поражение часто обратимо, если таковое рано диагностируется.
Нефротоксичность медикаментов применяемых в педиатрии различные интраренальные гистологические структуры может быть экспонированы к токсическим агентам и в частности:
* васкулярный эндотелий, весьма раним по причине повышенного плазматического дебита увеличивающего риск экспозиции микроваскуляризации почек;
* тубулярные клетки вследствие, с одной стороны, гипертоничности мозгового слоя, который увеличивает концентрацию токсических агентов в почке в отношении плазмы с местной локальной токсичностью, и с другой стороны, в связи с уникальными механизмами транспорта тубулярных клеток, которые еще более усиливают накопление агента в ренальном кортексе ;
* интерстиций почки подвергается иммунологическим реакциям организма.
Назначение ребенку потенциально нефротоксического препарата может оказаться ловушкой по следующим причинам:
* в детской клинике наблюдение за возрастанием креатинина плазмы при назначении нефротоксического препарата дает запоздалый диагноз интоксикации;
* при элиминации медикаментов гломерулярной фильтрацией их позология должна быть адаптирована к дебиту FG. Или, иначе говоря, отношение, связывающее креатинемию с FG, не является линейным отношением. В некоторых ситуациях FG трудно определить: почка незрелого ребенка и новорожденного, нераспознанная почечная недостаточность или недооцененная у детей, страдающих различной хронической патологией, ассоциированной с множеством факторов коморбидности (кардиопатия, муковисцидоз, неоплазия, трансплантация органа, хроническое парентеральное питание);
* гемодинамические изменения в почках могут быть обусловлены самими медикаментами, патологией самого ребенка (гипотензия, асфиксия, сепсис, дегидратация, недостаток натрия, сердечная декомпенсация, отеки), а также одновременным назначением нескольких субстанций с кумулятивными воздействиями на почку: диуретиками, противоспалительные нестероидные (AINS), некоторые антибиотики, ингибиторами конвертирующего энзима (IEC) ;
* фармакологческие исследования очень редко проводятся на детях из-за необходимости получения согласия родителей, практических трудностей реализации, из-за небольшого интереса проявляемого фармакологической индустрией. Фармакология остается неизученной и увеличивает риск неадекватного назначения препаратов.
Выписка нефротоксического препарата является ответственным моментом требующим:
* детального анамнеза антецедентов;
* тщательной оценки ситуаций риска;
* быстрой оценки функции почек;
* поддержания адекватной гемодинамики;
* адаптированной позологии;
* если возможно, мониторинга уровня в сыворотке нефротоксических агентов;
* избежание одновременного назначения двух нефротоксических препаратов.
Напоминание о физиологическом созревании почек
С 12 недели гестации нефронами вырабатывается значительное количество мочи. Юкстамедуллярные нефроны лучше перфузируются, чем кортикальные. Нефрогенез таким образом центрифугирован и прекращается на 34 неделе гестации. Нефрогенез зависит от секреции простагландинов. Соответственно назначение AINS беременной женщине может создать риск почечной дизгенезии у плода. Простагландины также воздействуют на контроль гемодинамики (вазодилатацию) и тубулярные функции почек путем понижения чувствительности канальцев к вазопрессину с выделением гипотоничной мочи в основном состоящей из амниотической жидкости.
У новорожденных FG поддерживается в хрупком равновесии между вазодилатирующими силами (простагландины) и вазоконстриктивными силами (ангиотензин II [AT2]). Результирующая этих сил позволяет поддерживать дебит гломерулярной фильтрации в относительно небольших размерах, но хорошо адаптированной к потребностям. Поэтому почка новорожденного подвержена высокому риску, будучи экспонированной к агентам, модифицирующих почечную гемодинамику.
При рождении почечный кровоток усиливается вследствие открытия кортикальных нефронов. Дебит фильтрации, слабый при рождении, быстро увеличивается в течение первых недель жизни, достигая значений почти 50 ml/min на 1,74 m2 к концу первого месяца жизни. Кроме поддержания фильтрации в гломеруле, простогландины также оказывают действие на канальцы, являясь диуретиками и снижая чувствительность канальцев к вазопрессину. Эти два действия имеют диуретическую направленность.
С рождения уже присутствует важный механизм интраренальной авторегуляции, направленный на поддержвание перфузии паренхимы. Этот механизм предполагает, что при ситуации гемодинамической нестабильности (гипотензия, недостаток объема или натрия) и стимулируется ось ренин-ангиотензин, также вызывается вазокнстрикция противоположно балансируемая вазодилатацией, связанной с увеличением активности почечной цикло-оксигеназы.
Наиболее частые ситуации риска
Новорожденный и недоношенный ребенок иногда сталкиваются с неблагоприятными условиями в процессе адаптации к внешней жизни (гиповолемия, асфиксия, гипоксия и гиперкапния, ацидоз, респираторные нарушения). У этих новорожденных назначение ингибитора цикло-оксигеназы (индометацина, ибупрофена) иногда оказывается необходимым (например, с целью закрытия артериального протока). При этом быстро происходит падение поступления крови в почки и гломерулярной фильтрации, и как следствие утрата вазодилатации, осуществляемой простагландинами.
Клинические ситуации, ассоциированные с множественными факторами коморбидности
нефротоксические препараты часто назначаются детям или подросткам в клинических неустойчивых ситуациях с нарушениями гемодинамики. Ассоциация этих медикаментов часто бывает неизбежной. Перед их назначением обязательными являются общие мероприятия на предупреждение усиления вазоконстрикции, такие как адаптированное поступление жидкости, адекватная вентиляция, тщательное наблюдене за артериальным давлением (РА). Затем препараты должны быть назначены логично. Например, диуретики должны назначаться только в случае отеков или перегрузки объемом, с особой осторожностью при состояниях олигурии и постоянно обращая внимание, чтобы было заранее обеспечено сосудистой наполнение.
Физиопатогенез медикаментозных почечных поражений
Механизмы острой почечной недостаточности сязанные с медикаментами могут быть подразделены схематически на поражения преренальные, ренальные и постренальные.
Поражение по своей природе гемодинамическое, обратимое, если лечение может быть прервано, но ишемическое необратимое если оно продолжается. В зависимости от препарата, участвуют различные физиопатологические механизмы. Циклоспорин, такролимус или амфотерицин В вызывают интесивную вазоконстрикцию почек через стимуляцию выработки вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана А2). AINS, ингибируя цикло-оксигеназу, снижают синтез сосудорасширяющих простагландинов на уровне почки. EIC с одной стороны, снижают системное PA и соответственно почечное, а с другой стороны подвергают опасности поддержание гломерулярной фильтрации из-за утраты сосудосуживающего действия АТ2 на эфферентные артериолы. Введение AINS и IEC детям с нарушенной перфузией почек (стеноз почечной артерии, дегидратация, чрезмерное введение диуретиков, дефицит натрия, гипотензия) может оказаться губительным.
При этом типе поражения обнаруживаются субстанции, которые элиминируются почками, оказывая непосредственное воздействие на клетки канальцев.
Острый тубулярный некроз может быть вторичным к введению аминогликозидов, амфотерицина В, цизплатина, anticalcineurines и цефалоспоринов. Лучше всего изученная модель нефротоксикоза - это исследование элиминации через почки аминогликозидов. Широко применяемые в педиатрии аминогликозиды не метаболизируются в организме и могут связываться с протеинами плазмы; однако они свободно элиминируются гломерулярной фильтрацией. Их токсиночть связана с процессом концентрации в клетках проксимальных канальцев при аккумуляции после реабсорбции мембраной щеточного бюрюра. В случае аккумуляции до токсических величин тубулярная клетка теряет целостность с некрозом. Также недавние исследования показали, что связывание аминогликозида со своим мембранным рецептором является насыщаемым. На практике существенное и преходящее увеличение уровня антибиотиков в сыворотке уменьшает этот риск аккумуляции. Более того, быстрое достижение транзиторных пиков в сыворотке усиливает бактерицидный эффект, что позволяет уменьшить общую продолжительность лечения, что балгоприятствует "восстановлению" тубулярных клеток. Применение аминогликозидов один раз в день в настоящее время рекомендовано в педиатрии и в неонатологии с увеличением доз, если объем распределения увеличен и возрастание интервала, если функция почек снижена.
Острый тубуло-инерстициальный нефрит может быть вызван пенициллинами, цефалоспоринами, рифампицином и AINS. Он связан с интерстициальным почечным воспалением иммунологической природы. Клинические признаки неспецифичны, но можно наблюдать признаки гиперчувствительности (высыпания, лихорадку, артральгии) или рецидив симптоматологии в случае повторного введеняи препарата.
Это поражение связано с обструкцией интратубулярного просвета преципитатами субстанции в нераствримой форме (ацикловир), клеточными останками после папиллярного некроза (анальгезирующие препараты и AINS) или в результате кристаллоурии с литиазом и нефротическими коликами (инданавир).
Хроническая почечная недостатчность часто оказывается вторичной к хроническому тубуло-интерстициальному поражению, как это имеет место при лечении антикальцинуринами, le platin или при злоупотреблении анальгетиками (реже у детей, чем у взрослых).
Нефротические синдромы связанные с приемом медикаментов, чрезвычайно редки (AINS, пенициламины, каптоприл, интерферон).
Диагностика
бедность клинической симптоматологии связанной с нефротоксичностью препарата, часто приводит к поздней постановке диагноза, что приводит к эволюции острого обратимого поражения в хроническое и потенциально необратимое. Более того, проявления нефротоксичности абсолютно неспецифичны и оказываются такими же, как и при другой патологии почек. Чаще всего диурез сохранен, и анализ мочи может указывать на отсутствие умеренной тубулярной протеинурии и часто нераспознаваемой.
Множественные маркеры нефротоксичности были предложены как, например, определение в моче тубулярных энзимов. Ни один из них, однако, не нашел широкого применения по причине отсутствия специфичности и чувствительности.
Заключение
Множественные медицинские препараты могут вызвать более или менее тяжелые поражения функции почек у детей. Клинические признаки чаще всего скрыты, неспецифичны и изменчивы в зависимости от принимаемого ребенком препарата. С целью снижения риска медикаментозной нефротоксичности необходимо хорошо знать препарат и не назначать его без крайней необходимости, на наиболее возможно короткий срок и с учетом специфических данных о ребенке.
Нефротоксичность препаратов у детей особенно трудно изучить. Тем не менее, очень важно иметь представление об основных механизмах и как можно раньше поставить диагноз, так как токсическое поражение часто обратимо, если таковое рано диагностируется.
Нефротоксичность медикаментов применяемых в педиатрии различные интраренальные гистологические структуры может быть экспонированы к токсическим агентам и в частности:
* васкулярный эндотелий, весьма раним по причине повышенного плазматического дебита увеличивающего риск экспозиции микроваскуляризации почек;
* тубулярные клетки вследствие, с одной стороны, гипертоничности мозгового слоя, который увеличивает концентрацию токсических агентов в почке в отношении плазмы с местной локальной токсичностью, и с другой стороны, в связи с уникальными механизмами транспорта тубулярных клеток, которые еще более усиливают накопление агента в ренальном кортексе ;
* интерстиций почки подвергается иммунологическим реакциям организма.
Назначение ребенку потенциально нефротоксического препарата может оказаться ловушкой по следующим причинам:
* в детской клинике наблюдение за возрастанием креатинина плазмы при назначении нефротоксического препарата дает запоздалый диагноз интоксикации;
* при элиминации медикаментов гломерулярной фильтрацией их позология должна быть адаптирована к дебиту FG. Или, иначе говоря, отношение, связывающее креатинемию с FG, не является линейным отношением. В некоторых ситуациях FG трудно определить: почка незрелого ребенка и новорожденного, нераспознанная почечная недостаточность или недооцененная у детей, страдающих различной хронической патологией, ассоциированной с множеством факторов коморбидности (кардиопатия, муковисцидоз, неоплазия, трансплантация органа, хроническое парентеральное питание);
* гемодинамические изменения в почках могут быть обусловлены самими медикаментами, патологией самого ребенка (гипотензия, асфиксия, сепсис, дегидратация, недостаток натрия, сердечная декомпенсация, отеки), а также одновременным назначением нескольких субстанций с кумулятивными воздействиями на почку: диуретиками, противоспалительные нестероидные (AINS), некоторые антибиотики, ингибиторами конвертирующего энзима (IEC) ;
* фармакологческие исследования очень редко проводятся на детях из-за необходимости получения согласия родителей, практических трудностей реализации, из-за небольшого интереса проявляемого фармакологической индустрией. Фармакология остается неизученной и увеличивает риск неадекватного назначения препаратов.
Выписка нефротоксического препарата является ответственным моментом требующим:
* детального анамнеза антецедентов;
* тщательной оценки ситуаций риска;
* быстрой оценки функции почек;
* поддержания адекватной гемодинамики;
* адаптированной позологии;
* если возможно, мониторинга уровня в сыворотке нефротоксических агентов;
* избежание одновременного назначения двух нефротоксических препаратов.
Напоминание о физиологическом созревании почек
С 12 недели гестации нефронами вырабатывается значительное количество мочи. Юкстамедуллярные нефроны лучше перфузируются, чем кортикальные. Нефрогенез таким образом центрифугирован и прекращается на 34 неделе гестации. Нефрогенез зависит от секреции простагландинов. Соответственно назначение AINS беременной женщине может создать риск почечной дизгенезии у плода. Простагландины также воздействуют на контроль гемодинамики (вазодилатацию) и тубулярные функции почек путем понижения чувствительности канальцев к вазопрессину с выделением гипотоничной мочи в основном состоящей из амниотической жидкости.
У новорожденных FG поддерживается в хрупком равновесии между вазодилатирующими силами (простагландины) и вазоконстриктивными силами (ангиотензин II [AT2]). Результирующая этих сил позволяет поддерживать дебит гломерулярной фильтрации в относительно небольших размерах, но хорошо адаптированной к потребностям. Поэтому почка новорожденного подвержена высокому риску, будучи экспонированной к агентам, модифицирующих почечную гемодинамику.
При рождении почечный кровоток усиливается вследствие открытия кортикальных нефронов. Дебит фильтрации, слабый при рождении, быстро увеличивается в течение первых недель жизни, достигая значений почти 50 ml/min на 1,74 m2 к концу первого месяца жизни. Кроме поддержания фильтрации в гломеруле, простогландины также оказывают действие на канальцы, являясь диуретиками и снижая чувствительность канальцев к вазопрессину. Эти два действия имеют диуретическую направленность.
С рождения уже присутствует важный механизм интраренальной авторегуляции, направленный на поддержвание перфузии паренхимы. Этот механизм предполагает, что при ситуации гемодинамической нестабильности (гипотензия, недостаток объема или натрия) и стимулируется ось ренин-ангиотензин, также вызывается вазокнстрикция противоположно балансируемая вазодилатацией, связанной с увеличением активности почечной цикло-оксигеназы.
Наиболее частые ситуации риска
Новорожденный и недоношенный ребенок иногда сталкиваются с неблагоприятными условиями в процессе адаптации к внешней жизни (гиповолемия, асфиксия, гипоксия и гиперкапния, ацидоз, респираторные нарушения). У этих новорожденных назначение ингибитора цикло-оксигеназы (индометацина, ибупрофена) иногда оказывается необходимым (например, с целью закрытия артериального протока). При этом быстро происходит падение поступления крови в почки и гломерулярной фильтрации, и как следствие утрата вазодилатации, осуществляемой простагландинами.
Клинические ситуации, ассоциированные с множественными факторами коморбидности
нефротоксические препараты часто назначаются детям или подросткам в клинических неустойчивых ситуациях с нарушениями гемодинамики. Ассоциация этих медикаментов часто бывает неизбежной. Перед их назначением обязательными являются общие мероприятия на предупреждение усиления вазоконстрикции, такие как адаптированное поступление жидкости, адекватная вентиляция, тщательное наблюдене за артериальным давлением (РА). Затем препараты должны быть назначены логично. Например, диуретики должны назначаться только в случае отеков или перегрузки объемом, с особой осторожностью при состояниях олигурии и постоянно обращая внимание, чтобы было заранее обеспечено сосудистой наполнение.
Физиопатогенез медикаментозных почечных поражений
Механизмы острой почечной недостаточности сязанные с медикаментами могут быть подразделены схематически на поражения преренальные, ренальные и постренальные.
Поражение по своей природе гемодинамическое, обратимое, если лечение может быть прервано, но ишемическое необратимое если оно продолжается. В зависимости от препарата, участвуют различные физиопатологические механизмы. Циклоспорин, такролимус или амфотерицин В вызывают интесивную вазоконстрикцию почек через стимуляцию выработки вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана А2). AINS, ингибируя цикло-оксигеназу, снижают синтез сосудорасширяющих простагландинов на уровне почки. EIC с одной стороны, снижают системное PA и соответственно почечное, а с другой стороны подвергают опасности поддержание гломерулярной фильтрации из-за утраты сосудосуживающего действия АТ2 на эфферентные артериолы. Введение AINS и IEC детям с нарушенной перфузией почек (стеноз почечной артерии, дегидратация, чрезмерное введение диуретиков, дефицит натрия, гипотензия) может оказаться губительным.
При этом типе поражения обнаруживаются субстанции, которые элиминируются почками, оказывая непосредственное воздействие на клетки канальцев.
Острый тубулярный некроз может быть вторичным к введению аминогликозидов, амфотерицина В, цизплатина, anticalcineurines и цефалоспоринов. Лучше всего изученная модель нефротоксикоза - это исследование элиминации через почки аминогликозидов. Широко применяемые в педиатрии аминогликозиды не метаболизируются в организме и могут связываться с протеинами плазмы; однако они свободно элиминируются гломерулярной фильтрацией. Их токсиночть связана с процессом концентрации в клетках проксимальных канальцев при аккумуляции после реабсорбции мембраной щеточного бюрюра. В случае аккумуляции до токсических величин тубулярная клетка теряет целостность с некрозом. Также недавние исследования показали, что связывание аминогликозида со своим мембранным рецептором является насыщаемым. На практике существенное и преходящее увеличение уровня антибиотиков в сыворотке уменьшает этот риск аккумуляции. Более того, быстрое достижение транзиторных пиков в сыворотке усиливает бактерицидный эффект, что позволяет уменьшить общую продолжительность лечения, что балгоприятствует "восстановлению" тубулярных клеток. Применение аминогликозидов один раз в день в настоящее время рекомендовано в педиатрии и в неонатологии с увеличением доз, если объем распределения увеличен и возрастание интервала, если функция почек снижена.
Острый тубуло-инерстициальный нефрит может быть вызван пенициллинами, цефалоспоринами, рифампицином и AINS. Он связан с интерстициальным почечным воспалением иммунологической природы. Клинические признаки неспецифичны, но можно наблюдать признаки гиперчувствительности (высыпания, лихорадку, артральгии) или рецидив симптоматологии в случае повторного введеняи препарата.
Это поражение связано с обструкцией интратубулярного просвета преципитатами субстанции в нераствримой форме (ацикловир), клеточными останками после папиллярного некроза (анальгезирующие препараты и AINS) или в результате кристаллоурии с литиазом и нефротическими коликами (инданавир).
Хроническая почечная недостатчность часто оказывается вторичной к хроническому тубуло-интерстициальному поражению, как это имеет место при лечении антикальцинуринами, le platin или при злоупотреблении анальгетиками (реже у детей, чем у взрослых).
Нефротические синдромы связанные с приемом медикаментов, чрезвычайно редки (AINS, пенициламины, каптоприл, интерферон).
Диагностика
бедность клинической симптоматологии связанной с нефротоксичностью препарата, часто приводит к поздней постановке диагноза, что приводит к эволюции острого обратимого поражения в хроническое и потенциально необратимое. Более того, проявления нефротоксичности абсолютно неспецифичны и оказываются такими же, как и при другой патологии почек. Чаще всего диурез сохранен, и анализ мочи может указывать на отсутствие умеренной тубулярной протеинурии и часто нераспознаваемой.
Множественные маркеры нефротоксичности были предложены как, например, определение в моче тубулярных энзимов. Ни один из них, однако, не нашел широкого применения по причине отсутствия специфичности и чувствительности.
Заключение
Множественные медицинские препараты могут вызвать более или менее тяжелые поражения функции почек у детей. Клинические признаки чаще всего скрыты, неспецифичны и изменчивы в зависимости от принимаемого ребенком препарата. С целью снижения риска медикаментозной нефротоксичности необходимо хорошо знать препарат и не назначать его без крайней необходимости, на наиболее возможно короткий срок и с учетом специфических данных о ребенке.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://diamedcom.ru - Добавил slava в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий