Ревматоидный артрит: новые возможности лечения

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов (распространенность в популяции — около 1%). Экономические потери от РА сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца [1, 3].



Известно, что именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период РА, когда процесс находится в первичной, экссудативной, фазе, обратимость заболевания существенно выше ввиду еще неокончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса — морфологической основы суставной деструкции [5]. Показано, что уже через 2—4 мес от начала заболевания в суставах отмечаются морфологические признаки хронического синовита.



Многочисленные исследования по изучению РА показали, что эрозивные изменения в суставах возникают также на ранней стадии. Так, рентгенологическое обследование 90 пациентов с ранним РА ( < 1 года) в течение последующих 3 лет показало, что изменения в суставах кистей и стоп возникали за этот период в 70% случаев [4, 5]. По данным большинства недавних исследований, 25% пациентов имеют эрозивные изменения суставов уже на 1-м году появления клинических симптомов РА [4].



Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Прогрессирование РА — динамически развивающийся процесс, условно подразделяющийся на несколько стадий:



*

ранняя стадия характеризуется выраженным активационным процессом в лимфоцитах периферической крови и синовиальной жидкости, нарастанием уровня в синовиальной ткани активированных CD4+ Т-лимфоцитов и цитокинов макрофагального происхождения, провоспалительная и деструктивная активность которых играет решающую роль в поражении суставов, а также интенсивным синтезом антител в периферической крови, приводящим к образованию иммунных комплексов, вызванных В-клеточной активацией;

*

развернутая стадия проявляется нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+ Т-лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом «провоспалительных» цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ;

*

для поздней стадии характерны дефекты апоптоза синовиальных клеток.



Сказанное свидетельствует о том, что именно в первые несколько лет от начала заболевания течение РА является особенно агрессивным, в связи с чем большинство исследователей считают необходимым привлечь внимание к диагностике и лечению ранней стадии РА.



Р. Emery и соавт. выделили признаки, позволяющие подозревать ранний РА [5]:



*

артрит 3 и более суставов;

*

симметричный характер артрита;

*

поражение пястно-фаланговых/плюснефаланговых суставов — положительный тест «сжатия» кистей;

*

утренняя скованность более 30 мин;

*

увеличение СОЭ до 25 мм/ч.



Основные задачи лечения РА — достижение клинической ремиссии и сохранение максимально долгий срок хорошего качества жизни: ослабление болей, скованности и припухлости суставов, снижение выраженности общих признаков болезни — недомогания, снижения массы тела — мышечной массы.



План лечения РА предусматривает применение 4 групп лекарственных средств: 1) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); 2) «базисных» препаратов; 3) глюкокортикостероидов (ГКС); 4) «биологических» агентов.



Одна из важнейших мер — раннее назначение при РА болезньмодифицирующих противоревматических препаратов (БМПП) — базисных, которые дают медленный, постепенно развивающийся лечебный эффект, подавляя клинические, биохимические и иммунологические проявления ревматоидного процесса [1—4]. Классические БМПП для лечения РА принадлежат к различным классам химических соединений и включают в себя препараты золота, метотрексат и другие иммунодепрессанты, сульфасалазин и аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил), «биологические» агенты (табл. 1) [2, 7].







Показанием для незамедлительного (в течение 3 мес) назначения «базисных» препаратов является достоверный РА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или содержания СРБ и/или признаки эрозивного поражения суставов.



В процессе лечения рекомендуется добиваться 50% и более выраженного уменьшения параметров активности РА. В этом случае не только значительно улучшается состояние больного, уменьшаются боль и припухлость суставов, повышаются их функциональные возможности, но и улучшается отдаленный прогноз заболевания. Известно, что при назначении метотрексата общая летальность у больных РА снижается в 2,5 раза, но увеличение продолжительности жизни зарегистрировано только у больных, отвечающих на терапию метотрексатом, т.е. в случаях 50% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов.



Назначив базисный препарат, врач должен через 3—6 мес оценить степень снижения активности РА [6]. При отсутствии эффекта ( < 20% улучшения) необходима смена базисного средства, при развитии частичного эффекта ( > 20%, но < 50% улучшения) к 1-му базисному средству следует добавить другой базисный препарат, не меняя исходной дозы 1-го. Если у больного появились симптомы непереносимости, которые диктуют необходимость снижения дозы базисного средства, также можно добавить другой базисный препарат.



Критерии улучшения течения РА в соответствии с рекомендациями

Американской коллегии ревматологов (ACR)



*

уменьшение числа болезненных суставов*;

*

уменьшение числа припухших суставов*;

*

по крайней мере 3 из следующих:

o

— общая оценка активности (по мнению врача);

o

— общая оценка активности (по мнению пациента)**;

o

— оценка боли в суставах;

o

— счет индекса нетрудоспособности (HAQ);

o

— острофазовые показатели (СОЭ, СРБ).



ACR20, ACR50, ACR70 указывают на значимость 20, 50 и 70% (соответственно) улучшения по крайней мере 5 из 7 перечисленных показателей (улучшение первых 2 является обязательным).



Современные требования к базисной терапии РА предусматривают соблюдение следующих принципов:



*

БМПП необходимо назначать не позднее 3 мес с момента установления диагноза всем больным с активным РА, у которых, несмотря на лечение НПВП, прогрессирует или стойко сохраняется активный воспалительный процесс в суставах;

*

неэффективные на протяжении 1,5—3 мес БМПП должны быть заменены или использована их комбинация и/или назначены низкие дозы ГКС; 6 мес — критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия;

*

эффективные БМПП не отменяются, а используются в поддерживающей дозе неопределенно долго (до утраты эффективности или развития побочных действий); лучшим препаратом для начала базисной терапии при тяжелом течении РА, РФ-позитивности, наличии внесуставных проявлений является метотрексат; решение о его неэффективности может быть принято только после ступенчатого повышения дозы до 20—30 мг в неделю;

*

комбинации БМПП (метотрексат+плаквенил; метотрексат+сульфасалазин; метотрексат+сульфасалазин+плаквенил; метотрексат+лефлуномид; препараты золота+плаквенил) используются при агрессивном течении РА, недостаточном эффекте (частичном положительном ответе или рефрактерности) монотерапии отдельными БМПП;

*

слабые (делагил/плаквенил, пероральные препараты золота) и медленно действующие (делагил/плаквенил, парентеральные препараты золота) БМПП могут применяться в режиме монотерапии (без комбинации с метотрексатом, сульфасалазином или ГКС-«мостика») только при медленно прогрессирующем течении РА, I степени активности.



Несмотря на наличие большого количества противоревматических препаратов для лечения РА, продолжается активный поиск новых лекарственных средств, обладающих наибольшей эффективностью и безопасностью. Ввиду того что большинство БМПП отменяются в течение первых 2 лет после назначения из-за побочных эффектов или отсутствия эффективности (например, только 29% больных принимают сульфасалазин более 5 лет) и при приеме базисных средств необходим регулярный контроль состояния больных, актуален поиск новых методов лечения РА.



Известно, что главными патогенетическими факторами РА, ведущими к разрушению сустава, являются деградация хряща, воспаление в полости сустава, а также пролиферация синовиальной ткани с образованием паннуса. По современным данным, пролиферация лимфоцитов сосудистой стенки капилляра и синовиальных клеток представляет собой один из ключевых этапов развития РА.



В настоящее время в Российской Федерации появился новый противоревматический препарат лефлуномид (ARAVA), который за рубежом применяется при РА уже в течение 10 лет [1].



Лефлуномид — первый ингибитор синтеза пиримидина, разработанный для лечения РА. Эффективность контролирования симптоматики РА с помощью ARAVA сочетается с ранним началом действия и длительной активностью препарата. Препарат наиболее эффективно замедляет деструкцию костной ткани, что имеет рентгенологическое подтверждение. Мишенями лефлуномида являются быстро пролиферирующие клетки, например активированные T-лимфоциты, которые преимущественно зависят от синтеза пиримидинов de novo. В результате лефлуномид блокирует распространение клона активированных T-лимфоцитов, что является определяющим в развитии РА. Препарат обладает антипролиферативной и противовоспалительной активностью, характеризуется быстрым наступлением эффекта.



Фармакокинетические параметры лефлуномида



*

при приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95%;

*

максимальная концентрация в плазме достигается в срок от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы;

*

абсорбция лефлуномида не зависит от приема пищи.



Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при развитии побочных эффектов и достижении стойкой ремиссии возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг.



Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, значительном превосходстве над метотрексатом в замедлении прогрессирования заболевания в течение 1-го года [7, 9, 12]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна. Однако у больных, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлуномидом, увеличение концентрации печеночных ферментов наблюдается значительно чаше, чем на фоне монотерапии лефлуномидом.



Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности лефлуномида в сравнении с сульфасалазином, проводившееся в течение 6 мес в 36 центрах Европы, Австралии, Новой Зеландии и Южной Африки, выявило, начиная с 4-й недели и до 6-го месяца после назначения лефлуномида в отличие от плацебо и сульфасалазина, значительное улучшение функциональных возможностей суставов [9].



В число побочных эффектов лефлуномида входят алопеция, лейкопения, повышение уровня печеночных ферментов и др., однако их частота сравнима с таковой при лечении метотрексатом и сульфасалазином (табл. 2) [9].







Противопоказаниями для назначения лефлуномида являются заболевания печени, иммунодефицитные состояния, применение рифампицина, вызывающего увеличение концентрации лефлуномида.



Существуют рекомендации по ведению больных РА, которым планируются хирургические операции (протезирование суставов, синовэктомия, артродез). Лефлуномид следует отменить за 2 нед до планируемой даты операции и возобновить его прием через 3 дня после нее [8].



Появились данные о возможностях использования лефлуномида в педиатрической практике. Так, пилотное открытое исследование по оценке эффективности и безопасности лефлуномида у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) (а именно полиартритом) выявило значительное число больных, отвечающих на лечение (52%), несмотря на то что условием включения в лечебную группу был недостаточный терапевтический эффект метотрексата или его отрицательное действие [10].



В другое международное рандомизированное контролируемое исследование эффективности и переносимости лефлуномида в сравнении с метотрексатом у больных с ЮИА [11] включались пациенты в возрасте от 3 до 17 лет с ЮИА, полиартритом, ранее не принимавшие ни метотрексат, ни лефлуномид. Критериями исключения были IV функциональный класс по ACR, симптомы системного артрита в последние 4 нед перед включением в исследование, персистирующая или тяжелая острая инфекция в течение последних 3 мес, а также наличие другого воспалительного ревматического заболевания. Эффективность терапии оценивалась по уровню ослабления симптомов заболевания (ACR Pedi 30) на момент рандомизации, далее — через каждые 4 нед до 16 нед и каждые 8 нед до 32 нед лечения и наблюдения. Пациенты с массой тела < 20 кг получали 100 мг лефлуномида 1 раз в сутки, затем 10 мг ежедневно, с массой тела от 20 до 40 кг — 100 мг однократно в течение 2 дней, затем — по 20 мг ежедневно; пациенты с массой тела > 40 кг лечились лефлуномидом в дозе 100 мг 3 дня подряд, а затем по 20 мг ежедневно. Доза метотрексата в исследовании составляла 0,5 мг/кг (максимально — 25 мг/кг) в неделю в сочетании с 5 мг фолиевой кислоты в день.



Таким образом, было рандомизировано 94 человека, среди которых сначала 86 пациентов завершили участие в 16-недельном лечении, а затем 70 пациентов — в 32-недельном окончательном. К 16 нед у больных, принимавших как метотрексат, так и лефлуномид, был достигнут статистически достоверный положительный эффект по ACR Pedi 30 (89 и 68% соответственно; р=0,02), причем индекс улучшения статистически не различался (52,87 против 44,41% соответственно; р=0,18). В обеих группах положительный результат лечения, достигнутый к 16-й неделе терапии, сохранялся до 48 нед наблюдения. Основными негативными явлениями были гастроинтестинальные расстройства, головная боль, острые респираторные заболевания верхних дыхательных путей. Однако такой побочный эффект, как повышение уровня печеночных ферментов, наблюдался немного чаще в группе больных, принимавших метотрексат. По результатам исследования сделано заключение, что и метотрексат, и лефлуномид — БМПП, эффективные в лечении больных с ЮИА, полиартритом.



Таким образом, лефлуномид обладает важными преимуществами как средство терапии РА. Он способствует раннему и длительному улучшению функции суставов и качества жизни пациентов, замедляет прогрессирование заболевания, оказывает антипролиферативное действие, что отвечает всем требованиям к препаратам, модифицирующим течение РА. Доказана его высокая эффективность, особенно на ранних стадиях развития патологического процесса.
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках

http://trimm.ru - Добавил med2ru 4314 дней назад в категорию Ревматология

Читайте также

Добавить комментарий

Войдите, чтобы комментировать или зарегистрируйтесь здесь