Лица, контролирующие ВИЧ-инфекцию, характеризуется генетической и иммунологической неоднородностью
За 25 лет изучения ВИЧ-инфекции (ВИЧ-и) известно немало случаев, когда ВИЧ-инфицированные лица остаются бессимптомными с нормальным числом CD4 клеток и неопределяемой вирусной нагрузкой (ВН) на плазму, несмотря на отсутствие антиретровирусной терапии (АРТ). Эти факты, свидетельствующие о возможности контроля над ВИЧ-и, стимулируют поиск механизмов, его обеспечивающих, с целью создания вакцины, которая помогла бы защитить ВИЧ-инфицированных от прогрессирования заболевания и предотвратила бы передачу инфекции другим людям.
Американские ученые провели исследование для того, чтобы выявить иммунологические и
генетические факторы, ассоциированные с контролем над ВИЧ-и.
Методы и ход исследования.
В 1 группу (n=66) включили лиц, способных к полному контролю ВИЧ-и. ВН у них была либо неопределяемой (РНК ВИЧ < 50 копий/мл), либо эпизоды с повышением ВН до 1000 копий/мл составляли меньшинство. Эту группу назвали «элитные контроллеры» (ЭК). Вторая группа (n=60) включала лиц, ВН которых была в пределах 50–2000 копий/мл («виремичные контроллеры»; ВК). Третью группу (n=30) составили лица с прогрессирующей ВИЧ-и («хронические прогрессоры»; ХП). Пациенты всех трех групп никогда не получали АРТ. Генетические исследования включали HLA-типирование и выявление генов CCR5Δ32 и CCR2-64I, которые, как показано ранее, ассоциируются с медленным прогрессированием заболевания. Использовали набор тестов для выявления тех или иных компонентов иммунного ответа, в том числе: 1) определение числа мононуклеарных клеток в периферической крови (sfc/106 мононуклеаров), участвующих в интерферон (IFN)-γ энзим-связаном иммуноспоте (Elispot), что специфично для CD8 Т-клеток при ВИЧ-и; 2) выявление антиген-индуцированного внутриклеточного (в CD4 и CD8) уровня IFN-γ и интерлейкина (IL)-2 методом флоуцитометрии (определение IFN-γ+ и IL-2+ клеток). В качестве антигенов-индукторов использовали структурные гены ВИЧ - Gag (group-specific-antigens, кодирующий белки сердцевины вируса), Pol (polymerase) и Env (envelope), а также регуляторные гены ВИЧ - Nef, Tat, Rev, Vif, Vpr и Vpu; 3) определение нейтрализующих антител (Nab) - антител к антигенам ВИЧ в плазме.
Результаты.
Средний возраст ЭК был 47 (22–75), ВК – 48 (32–67) и ХП – 36 (18–70) лет; длительность ВИЧ-и – 15 (9-22), 17 (13-25) и 5,5 (1-17) лет; мужчины составили 64%, 78% и 80%; белокожие – 54%, 58% и 57% соответственно. Абсолютное число CD4 различалось в трех группах и было достоверно выше у ЭК (884 против 602 и 295 кл/мм3 соответственно). HLA B57 выявлен у 44% ЭК и 33% ВК против 10% ХП, HLA B27 – у 15% и 20% против 3% соответственно. Суммарно все HLA-протективные аллели зарегистрированы у 68% пациентов 1 гр. и 60% 2 гр. (против 37% 3 гр.). Таким образом, примерно 1/3 лиц, контролирующих ВИЧ-и, не имели «защитных» HLA-генов. Гетерогенность контроллеров выявлена и по CCR5 и CCR2 генотипам. Гомозиготы по CCR5Δ32 гену не выявлены ни в одной группе контроллеров, а гетерозиготы встречались у 14% ЭК и у 22% ВК, что не отличалось от средних популяционных значений. Частота гомозигот по CCR2-64I генотипу также не различалась в группах ЭК (1%) и ВК (7%); р=0,84.
ЭК отличались менее выраженным ВИЧ-специфичным ответом CD8 Т-клеток даже по сравнению с ВК. Несмотря на то, что ВИЧ-специфичные IFN-γ+ клетки определялись во всех трех группах, наименьшее их количество было у ЭК (5428 sfc/106 мононуклеаров против 6253 у ВК и 8300 у ХП; р=0,007). В то же время, в группе ЭК зарегистрирован как самый слабый, так и самый сильный ответ Т-клеток (от < 500 до > 25000 sfc/106 мононуклеаров). Исключение из анализа носителей HLA B57 не повлияло на результаты в группах.
Главной целью иммунного ответа CD8 в группах контроллеров был групповой специфичный антиген ВИЧ - Gag. Положительный Gag-ответ (увеличение > 0,01% IFN-γ+ и IL-2+ CD8) был преобладающим в группах ЭК и ВК. Аналогичные результаты были получены, когда из анализа исключили HLA B57-позитивных лиц. Напротив, в группе ХП иммунный ответ на Gag, Pol и Nef был на примерно одинаковом уровне, а ответ CD8 на Env был достоверно выше, чем у ЭК и ВК.
Кроме того, ЭК отличались более высоким удельным весом IFN-γ+ и IL-2+ CD4 клеток (медиана – 0,06% против 0,02% у ВК; р=0,02; и 0,01% у ХП; р=0,02). В группе ЭК также отмечен более высокий процент IFN-γ+ и IL-2+ CD8 клеток (медиана – 0,05% против 0% у ВК, р=0,02; и 0% у ХП, р=0,02). Однако иммунный ответ CD8 клеток, секретирующих только IFN-γ, у ЭК был ниже (0,75% против 1,7% и 2,4% соответственно; р=0,06).
Что касается гуморального ответа, то ЭК и ВК характеризовались выраженной неоднородностью по уровню Nab. В целом, в группе ЭК отмечены значительно более низкие титры Nab против различных штаммов вируса, хотя среди ЭК выявлялись лица как с высокими, так и с минимальными либо нулевыми Nab. Группы ВК и ХП, несмотря на огромную разницу по ВН (РНК ВИЧ 770 против 152000 копий/мл) и CD4, не отличались по уровню Nab (р=0,5).
Выводы.
Лица, полностью контролирующие ВИЧ-инфекцию – это особая группа людей, отличающаяся даже от ВИЧ-инфицированных лиц с низким уровнем виремии. Внутри группы элитных контроллеров отмечается генетическая и иммунологическая неоднородность. Главное отличие лиц, контролирующих ВИЧ-инфекцию, состоит в том, что иммунный ответ их Т-клеток направлен, прежде всего, против Gag-структурного гена вируса. Несмотря на преобладание среди контроллеров носителей протективных HLA B57 аллелей, преимущественный Gag-ответ был независим от HLA-генотипа. Показано, что для элитных контроллеров характерен более высокий уровень секреции IFN-γ и IL-2 СD4 и CD8 клетками. В то же время, выраженность их иммунного ответа, как клеточного, так и гуморального, колебалась в очень широких пределах, что свидетельствовало о крайней иммунной гетерогенности.
Таким образом, в основе контроля над ВИЧ-инфекцией лежит Gag-иммунный ответ. Это имеет немаловажное значение для создания вакцины первого поколения. В то же время, приходится констатировать, что ни один из изученных генетических и иммунологических факторов не являлся предиктором контроля над ВИЧ.
Источник.
Florencia Pereyra et al. Genetic and Immunologic Heterogeneity among Persons Who Control HIV Infection in the Absence of Therapy. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:563–71. Статья-источник. Medlilne абстракт.
Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ )
Американские ученые провели исследование для того, чтобы выявить иммунологические и
генетические факторы, ассоциированные с контролем над ВИЧ-и.
Методы и ход исследования.
В 1 группу (n=66) включили лиц, способных к полному контролю ВИЧ-и. ВН у них была либо неопределяемой (РНК ВИЧ < 50 копий/мл), либо эпизоды с повышением ВН до 1000 копий/мл составляли меньшинство. Эту группу назвали «элитные контроллеры» (ЭК). Вторая группа (n=60) включала лиц, ВН которых была в пределах 50–2000 копий/мл («виремичные контроллеры»; ВК). Третью группу (n=30) составили лица с прогрессирующей ВИЧ-и («хронические прогрессоры»; ХП). Пациенты всех трех групп никогда не получали АРТ. Генетические исследования включали HLA-типирование и выявление генов CCR5Δ32 и CCR2-64I, которые, как показано ранее, ассоциируются с медленным прогрессированием заболевания. Использовали набор тестов для выявления тех или иных компонентов иммунного ответа, в том числе: 1) определение числа мононуклеарных клеток в периферической крови (sfc/106 мононуклеаров), участвующих в интерферон (IFN)-γ энзим-связаном иммуноспоте (Elispot), что специфично для CD8 Т-клеток при ВИЧ-и; 2) выявление антиген-индуцированного внутриклеточного (в CD4 и CD8) уровня IFN-γ и интерлейкина (IL)-2 методом флоуцитометрии (определение IFN-γ+ и IL-2+ клеток). В качестве антигенов-индукторов использовали структурные гены ВИЧ - Gag (group-specific-antigens, кодирующий белки сердцевины вируса), Pol (polymerase) и Env (envelope), а также регуляторные гены ВИЧ - Nef, Tat, Rev, Vif, Vpr и Vpu; 3) определение нейтрализующих антител (Nab) - антител к антигенам ВИЧ в плазме.
Результаты.
Средний возраст ЭК был 47 (22–75), ВК – 48 (32–67) и ХП – 36 (18–70) лет; длительность ВИЧ-и – 15 (9-22), 17 (13-25) и 5,5 (1-17) лет; мужчины составили 64%, 78% и 80%; белокожие – 54%, 58% и 57% соответственно. Абсолютное число CD4 различалось в трех группах и было достоверно выше у ЭК (884 против 602 и 295 кл/мм3 соответственно). HLA B57 выявлен у 44% ЭК и 33% ВК против 10% ХП, HLA B27 – у 15% и 20% против 3% соответственно. Суммарно все HLA-протективные аллели зарегистрированы у 68% пациентов 1 гр. и 60% 2 гр. (против 37% 3 гр.). Таким образом, примерно 1/3 лиц, контролирующих ВИЧ-и, не имели «защитных» HLA-генов. Гетерогенность контроллеров выявлена и по CCR5 и CCR2 генотипам. Гомозиготы по CCR5Δ32 гену не выявлены ни в одной группе контроллеров, а гетерозиготы встречались у 14% ЭК и у 22% ВК, что не отличалось от средних популяционных значений. Частота гомозигот по CCR2-64I генотипу также не различалась в группах ЭК (1%) и ВК (7%); р=0,84.
ЭК отличались менее выраженным ВИЧ-специфичным ответом CD8 Т-клеток даже по сравнению с ВК. Несмотря на то, что ВИЧ-специфичные IFN-γ+ клетки определялись во всех трех группах, наименьшее их количество было у ЭК (5428 sfc/106 мононуклеаров против 6253 у ВК и 8300 у ХП; р=0,007). В то же время, в группе ЭК зарегистрирован как самый слабый, так и самый сильный ответ Т-клеток (от < 500 до > 25000 sfc/106 мононуклеаров). Исключение из анализа носителей HLA B57 не повлияло на результаты в группах.
Главной целью иммунного ответа CD8 в группах контроллеров был групповой специфичный антиген ВИЧ - Gag. Положительный Gag-ответ (увеличение > 0,01% IFN-γ+ и IL-2+ CD8) был преобладающим в группах ЭК и ВК. Аналогичные результаты были получены, когда из анализа исключили HLA B57-позитивных лиц. Напротив, в группе ХП иммунный ответ на Gag, Pol и Nef был на примерно одинаковом уровне, а ответ CD8 на Env был достоверно выше, чем у ЭК и ВК.
Кроме того, ЭК отличались более высоким удельным весом IFN-γ+ и IL-2+ CD4 клеток (медиана – 0,06% против 0,02% у ВК; р=0,02; и 0,01% у ХП; р=0,02). В группе ЭК также отмечен более высокий процент IFN-γ+ и IL-2+ CD8 клеток (медиана – 0,05% против 0% у ВК, р=0,02; и 0% у ХП, р=0,02). Однако иммунный ответ CD8 клеток, секретирующих только IFN-γ, у ЭК был ниже (0,75% против 1,7% и 2,4% соответственно; р=0,06).
Что касается гуморального ответа, то ЭК и ВК характеризовались выраженной неоднородностью по уровню Nab. В целом, в группе ЭК отмечены значительно более низкие титры Nab против различных штаммов вируса, хотя среди ЭК выявлялись лица как с высокими, так и с минимальными либо нулевыми Nab. Группы ВК и ХП, несмотря на огромную разницу по ВН (РНК ВИЧ 770 против 152000 копий/мл) и CD4, не отличались по уровню Nab (р=0,5).
Выводы.
Лица, полностью контролирующие ВИЧ-инфекцию – это особая группа людей, отличающаяся даже от ВИЧ-инфицированных лиц с низким уровнем виремии. Внутри группы элитных контроллеров отмечается генетическая и иммунологическая неоднородность. Главное отличие лиц, контролирующих ВИЧ-инфекцию, состоит в том, что иммунный ответ их Т-клеток направлен, прежде всего, против Gag-структурного гена вируса. Несмотря на преобладание среди контроллеров носителей протективных HLA B57 аллелей, преимущественный Gag-ответ был независим от HLA-генотипа. Показано, что для элитных контроллеров характерен более высокий уровень секреции IFN-γ и IL-2 СD4 и CD8 клетками. В то же время, выраженность их иммунного ответа, как клеточного, так и гуморального, колебалась в очень широких пределах, что свидетельствовало о крайней иммунной гетерогенности.
Таким образом, в основе контроля над ВИЧ-инфекцией лежит Gag-иммунный ответ. Это имеет немаловажное значение для создания вакцины первого поколения. В то же время, приходится констатировать, что ни один из изученных генетических и иммунологических факторов не являлся предиктором контроля над ВИЧ.
Источник.
Florencia Pereyra et al. Genetic and Immunologic Heterogeneity among Persons Who Control HIV Infection in the Absence of Therapy. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:563–71. Статья-источник. Medlilne абстракт.
Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ )
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.medmir.com - Добавил v.v. в категорию Инфекционные болезни
Читайте также
Добавить комментарий