Перспективы использования натрийуритических пептидов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Mercedes L. Kuroski de Bold

William P. Sheffield

Adolfo J. de Bold



1. Введение

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) и гипертоническая болезнь – важные клинические проблемы, влияющие в значительной мере на заболеваемость и смертность населения. Для лечения данных заболеваний используется множество фармакологических препаратов, таких как: диуретики, антагонисты АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бэта-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов и др. Несмотря на эффективность указанных средств, они также вызывают ряд побочных эффектов, лечение которых обходится очень дорого и при этом не снижаются показатели смертности ни заболеваемости. Многие лечебные эффекты указанных препаратов связаны с влиянием на натрийуритические пептиды: предсердный натрийуритический фактор (ПНУФ) и мозговой натрийуритический пептид (МНУП). ПНУФ, МНУП и СНУП (С-тип) составляют семейство пептидных гормонов, имеющих подобную последовательность, структурные и функциональные свойства (19). Данные пептиды шифруются теми же генами. Биологически-активные субстанции образуются путём отщепления соответствующих молекул-предшественниц от карбоксильных окончаний (1,14,19). ПНУФ и МНУП синтезируются предсердными кардиоцитами, на регулируемой основе. СНУП вырабатывается сосудистым эндотелием и мозгом, как их составная часть, и не обладает свойствами диуретика/натрийуретика ни оказывает эффекта на систему ренин-ингиотензин-альдостерона (РААС) (14).



ПНУФ и МНУП обладают натрийуритическим и сосудорасширяющим действиями, противоположными к эффектам РААС и симпатической нервной системы (20,29,37). Данный биологический эффект реализуется посредством специфических мембранных гуанилил-циклазных рецепторов, НУПР-А (рецептор для ПНУФ и МНУП) и НУПР-Б (рецептор СНУП), увеличивая таким образом содержание внутриклеточного 3,5-циклического гуанозинмонофосфата (ц ГМФ) (1,42). Уровень плазменного ц ГМФ и его выделение с мочой возрастают пропорционально с концентрацией ПНУФ и МНУП. Таким образом, плазменное содержание ц ГМФ или его содержание в моче, отображают плазменный уровень ПНУФ и МНУП. Надо отметить, что МНУП имеет в 10 раз меньшую способность к стимуляции ц ГМФ, чем ПНУФ (1,42). Третий рецептор, НУПР-С - это рецептор клиренса (14,42). Нейтральные пептидазы, присутствующие в почках (в их сосудистых и канальцевых клетках), также разлагают ПНУФ, МНУП и СНУП (42). ПНУФ, активируя НУПР-А, предотвращает гипертрофию кардиоцитов у взрослых крыс (28). Разрушение гена НУПР-А приводит к солерезистентной гипертензии, сердечной гипертрофии и фиброзу. У крыс с knockouts МНУП, не развивается гипертензия ни гипертрофия, но наблюдается фиброз (14,42).

Сравнительные исследования аффинитета ПНУФ и МНУП с НУПР-А, в сосудистых гладкомышечных клетках, показали Kd - 1.6 pM для ПНУФ и 7.3 pM для МНУП. Это предполагает значительно меньшую способность вазодилатации для МНУП, по сравнению с ПНУФ, возникающей вследствие меньшего аффинитета МНУП к рецепторам НУПР-А (14).



Лечение сердечной недостаточности с помощью ПНУФ и МНУП дало отличные результаты (2,11,12,37). Однако, белковая природа данных гормонов, затрудняет их введение через желудочно-кишечный тракт или инъекции. Они обладают очень коротким периодом полураспада (приблизительно 2 мин) в крови, из-за быстрого клиренса данных пептидов. Необходимость внутривенного (в/в) введения ограничивает их использование вне лечебных учреждений. Поэтому, необходим поиск аналогов ПНУФ со значительно более длительным периодом полураспада.

Множество иследований с людьми и животными изучали эффективность инфузии ПНУФ при сердечной недостаточности (2,3,17,25,29,37,41). В большинстве испытаний, проведённых в госпитальных условиях, использовали в/в введение синтетического человеческого ПНУФ (ч ПНУФ). Внутривенная инъекция ч ПНУФ больным с лёгкой гипертензией или СН приводила к снижению систолического АД, пред- и постнагрузки, активности ренина а также улучшало деятельность ЛЖ, не вызывая побочных эффектов (7,21,26,30,40). Длительное введение ПНУФ (Carperitide® ), на протяжении 7 дней, у больных с острой СН, не поддающейся различным методам лечения, показало значительное гемодинамическое улучшение уже через 48 часов после начала инфузии. У данных больных, также, снизилось легочное капиллярное давление (wedge pressure), среднее давление в правом предсердии, системное сосудистое сопротивление. При этом, не изменялось систолическое АД ни ЧСС (5). Hayashi et al. (8) показали, что при 24-часовой инфузии синтетического ПНУФ (0.025 µg/kg/min) больным с впервые возникшим острым инфарктом миокарда (ОИМ) передней стенки, предотвращалась перестройка ЛЖ и улучшалась его фракция выброса (ФВ). В дополнение к этому, при инфузии ПНУФ, плазменный уровень альдостерона, эндотелина-1 (ЕТ-1) и ангиотензина 2, значительно снижались. Было предположено,что положительный эффект, достигнутый у данных больных, возникал, частично, благодаря угнетению секреции альдостерона, эндотелина-1 (ЕТ-1) и ангиотензина 2.



В недавнем исследовании Kuga et al с небольшой группой больных, был отмечен положительный эффект введения ПНУФ после ОИМ (13). При этом пациенты получали внутрикоронарный болюс ПНУФ (25µg) через 12 часов после ОИМ и, затем, в/в инфузию 0.0025 µg/kg/min, которая начиналась при поступлении больного и поддерживалась на протяжении 1 недели. Подобная группа больных получала физиологический раствор. Пациенты, получающие ПНУФ представили значительное улучшение ФВ ЛЖ. Кроме того, после 6 месяцев наблюдения у данных больных значительно снизился индекс конечно-диастолического объёма ЛЖ и сокращение желудочковой стенки в инфарктированных сегментах, по сравнению с пациентами получавших физиологческий раствор. Эти результаты показывают, что введение ПНУФ предотвращает реперфузионное повреждение миокарда и сохраняет функцию ЛЖ, улучшая регионарное сокращение желудочковой стенки в инфарктированных сегментах. И кроме того, постоянная инфузия (>48 часов) ПНУФ (50 µg/kg/min), улучшает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации у больных с острой почечной недостаточностью после сердечно-сосудистой хирургии (38).

Вышеуказанные результаты показывают, что введение ПНУФ усиливает генерацию ц ГМФ, снижает сердечную пред- и постнагрузку и улучшает систолическую и диастолическую функции ЛЖ при гипертензии и СН, но как лечебная тактика является ограниченной необходимостью постоянного в/в ведения.



Недавно, в исследованиях VMAC и PRESEDENT, была с успехом продемонстрирована надёжность и эффективность Natrecor® (синтетический МНУП) (6,9,10). Однако, использование МНУП ограничено больными с декомпенсированной острой СН только в госпитальных условиях (необходимость в/в введения).

Желательным терапевтическим подходом к лечению больных с гипертонической болезнью, ОИМ, СН, является длительное повышение уровня циркулирующего ПНУФ. Однако, белковая природа ПНУФ, требует его в/в введения и относительно короткое время полураспада в крови очень осложняет логистику использования НУП как терапевтического средства. Поэтому, развитие аналога ПНУФ, который бы сохранял свою активность при альтернативном пути введения и время распада которого было бы более продолжительным, является очень важной целью.



Возможно получение более стабильных форм циркулирующего протеина, используя технологию генного слияния, при которой кодируется последовательность интересующего протеина или пептида и человеческого плазменного альбумина (ЧПА). Полученный таким образом конъюгат, подобно (ЧПА), будет медленно выделятся через печень, иметь период полураспада invivoоколо 19 дней и будет лишён какой-либо ферментной активности и иммуногенности. Эти особенные свойства уже были продемонстрированы ранее (4,15,22-24,43). В результате геного слияния ЧПА, уже был успешно синтезирован белок, обладающий относительно продолжительным периодом полураспада, и который в то же время сохраняет свои биологические терапевтические свойства (16,18,31-36,39). Мы уже прежде показали, что 2-ЧПА (15), дериват ПНУФ, который перехрёстно связывается с ЧПА, при его подкожном введении, вызывает биологический ответ подобный к нативному ПНУФ, но имеет значительно большую продолжительность эффекта (около 72 часов) на сердечно-сосудистую и почечную функции крыс со спонтанной гипертензией и Wistar Kyoto (WKY).

Существует ряд проблем для производства химическим путём компонентов, таких как упомянутые дериваты ПНУФ. Возможно, что при химическом перехрёстном связывании с плазменным альбумином, могут возникать ошибки, присущие данному процесу связывания, как показал Poznansky et al (27). Это приведёт к важной проблеме точности формулы и надёжности данного фармакологического средства, включая иммуногенность. Кроме того, цена производства данного продукта будет очень высокой.



Избежать этих ограничений можна, используя техники генной инженерии для производства объеденённого белка ПНУФ-ЧПА , который мог бы экспрессироваться в выращиваемой клеточной системе и легко возвращаться в гомогенное состояние. Использование ПНУФ является более эффективным чем МНУП, потому что ПНУФ имеет больший аффинитет к рецепторам НУП-А. Кроме того, последовательность аминокислот ПНУФ есть очень стабильной, что даёт возможность использования систем тестирования вне человеческого организма (14). В заключении нужно отметить, что ПНУФ вместе с белком ЧПА, имеют большую перспективу их использования для лечения СН и предотвращения перестройки ЛЖ после ОИМ.

Список литературы



1. Baxter GF. The natriuretic peptides. Basic Res Cardiol 99: 71-75, 2004.

2. Brunner-La Rocca HP, Kiowski W, Ramsay D and Sutsch G. Therapeutic benefits of increasing natriuretic peptide levels. Cardiovasc Res 51: 510-520, 2001.

3. Crozier IG, Nicholls MG, Ikram H, Espiner EA and Yandle TG. Plasma immunoreactive atrial natriuretic peptide levels after subcutaneous alpha-hANP injection in normal humans. J Cardiovasc Pharmacol 10: 72-75, 1987.

4. Di Stefano G, Tubaro M, Lanza M, Boga C, Fiume L and Traldi P. Synthesis and physicochemical characteristics of a liver-targeted conjugate of fluorodeoxyuridine monophosphate with lactosaminated human albumin. Rapid Commun Mass Spectrom 17: 2503-2507, 2003.

5. Dolphin AC. G protein modulation of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 55: 607-627, 2003.

6. Elkayam U, Akhter MW, Tummala P, Khan S and Singh H. Nesiritide: a new drug for the treatment of decompensated heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 7: 181-194, 2002.

7. Hamet P, Tremblay J, Pang SC, Garcia R, Thibault G, Gutkowska J, Cantin M and Genest J. Effect of native and synthetic atrial natriuretic factor on cyclic GMP. Biochem Biophys Res Commun 123: 515-527, 1984.

8. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Tsutsui T, Horie H, Ohnishi M and Kinoshita M. Intravenous atrial natriuretic peptide prevents left ventricular remodeling in patients with first anterior acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 37: 1820-1826, 2001.

9. Hobbs RE, Mills RM and Young JB. An update on nesiritide for treatment of decompensated heart failure. Expert Opin Investig Drugs 10: 935-942, 2001.

10. Keating GM and Goa KL. Nesiritide: a review of its use in acute decompensated heart failure. Drugs 63: 47-70, 2003.

11. Kikuchi M, Nakamura M, Suzuki T, Ohira K, Yamaguchi H, Fukami KI and Hiramori K. Marked and prompt hemodynamic improvement by carperitide in refractory congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy. Jpn Heart J 41: 527-533, 2000.

12. Kikuchi M, Nakamura M, Suzuki T, Sato M, Takino T and Hiramori K. Usefulness of carperitide for the treatment of refractory heart failure due to severe acute myocardial infarction. Jpn Heart J 42: 271-280, 2001.

13. Kuga H, Ogawa K, Oida A, Taguchi I, Nakatsugawa M, Hoshi T, Sugimura H, Abe S and Kaneko N. Administration of atrial natriuretic peptide attenuates reperfusion phenomena and preserves left ventricular regional wall motion after direct coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circ J 67: 443-448, 2003.

14. Kuhn M. Molecular physiology of natriuretic peptide signalling. Basic Res Cardiol 99: 76-82, 2004.

15. Leger R, Robitaille M, Quraishi O, Denholm E, Benquet C, Carette J, van Wyk P, Pellerin I, Bousquet-Gagnon N, Castaigne JP and Bridon D. Synthesis and in vitro analysis of atrial natriuretic peptide-albumin conjugates. Bioorg Med Chem Lett 13: 3571-3575, 2003.

16. Marques JA, George JK, Smith IJ, Bhakta V and Sheffield WP. A barbourin-albumin fusion protein that is slowly cleared in vivo retains the ability to inhibit platelet aggregation in vitro. Thromb Haemost 86: 902-908, 2001.

17. Marsh EA, Seymour AA, Haley AB, Whinnery MA, Napier MA, Nutt RF and Blaine EH. Renal and blood pressure responses to synthetic atrial natriuretic factor in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 7: 386-391, 1985.

18. McCurdy TR, Gataiance S, Eltringham-Smith LJ and Sheffield WP. A covalently linked recombinant albumin dimer is more rapidly cleared in vivo than are wild-type and mutant C34A albumin. J Lab Clin Med 143: 115-124, 2004.

19. McGrath MF and de Bold AJ. Determinants of natriuretic peptide gene expression. Peptides 26: 933-943, 2005.

20. McGrath MF, Kuroski de Bold ML and de Bold AJ. The endocrine function of the heart. Trends Endocrinol Metab 16: 469-477, 2005.

21. Mizuno O, Onishi K, Dohi K, Motoyasu M, Okinaka T, Ito M, Isaka N and Nakano T. Effects of therapeutic doses of human atrial natriuretic peptide on load and myocardial performance in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 88: 863-866, 2001.

22. Osborn BL, Olsen HS, Nardelli B, Murray JH, Zhou JX, Garcia A, Moody G, Zaritskaya LS and Sung C. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of a human serum albumin-interferon-alpha fusion protein in cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 303: 540-548, 2002.

23. Osborn BL, Sekut L, Corcoran M, Poortman C, Sturm B, Chen G, Mather D, Lin HL and Parry TJ. Albutropin: a growth hormone-albumin fusion with improved pharmacokinetics and pharmacodynamics in rats and monkeys. Eur J Pharmacol 456: 149-158, 2002.

24. Paige AG, Whitcomb KL, Liu J and Kinstler O. Prolonged circulation of recombinant human granulocyte-colony stimulating factor by covalent linkage to albumin through a heterobifunctional polyethylene glycol. Pharm Res 12: 1883-1888, 1995.

25. Parkes DG, Coghlan JP, Cooper EA, Routley M, McDougall JG and Scoggins BA. Cardiovascular actions of atrial natriuretic factor in sheep with cardiac failure. Am J Hypertens 7: Pt 1):905-12, 1994.

26. Pedrinelli R, Spessot M, Panarace G, Taddei S, Favilla S and Salvetti A. Atrial natriuretic factor as a vasodilator agent in hypertensive patients. Am J Med Sci 300: 78-82, 1990.

27. Poznansky MJ, Halford J and Taylor D. Growth hormone-albumin conjugates. Reduced renal toxicity and altered plasma clearance. Febs Lett 239: 18-22, 1988.

28. Rosenkranz AC, Woods RL, Dusting GJ and Ritchie RH. Antihypertrophic actions of the natriuretic peptides in adult rat cardiomyocytes: importance of cyclic GMP. Cardiovasc Res 57: 515-522, 2003.

29. Schmitt M, Cockcroft JR and Frenneaux MP. Modulation of the natriuretic peptide system in heart failure: from bench to bedside? Clin Sci (Lond) 105: 141-160, 2003.

30. Semigran MJ, Aroney CN, Herrmann HC, Dec GW, Jr., Boucher CA and Fifer MA. Effects of atrial natriuretic peptide on myocardial contractile and diastolic function in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 20: 98-106, 1992.

31. Sheffield VC, Stone EM, Alward WL, Drack AV, Johnson AT, Streb LM and Nichols BE. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21-q31. Nature Genetics 4: 47-50, 1993.

32. Sheffield WP. Modification of clearance of therapeutic and potentially therapeutic proteins. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 1: 1-22, 2001.

33. Sheffield WP, Mamdani A, Hortelano G, Gataiance S, Eltringham-Smith L, Begbie ME, Leyva RA, Liaw PS and Ofosu FA. Effects of genetic fusion of factor IX to albumin on in vivo clearance in mice and rabbits. Br J Haematol 126: 565-573, 2004.

34. Sheffield WP, Marques JA, Bhakta V and Smith IJ. Modulation of clearance of recombinant serum albumin by either glycosylation or truncation. Thromb Res 99: 613-621, 2000.

35. Sheffield WP, Smith IJ, Syed S and Bhakta V. Prolonged in vivo anticoagulant activity of a hirudin-albumin fusion protein secreted from Pichia pastoris. Blood Coagul Fibrinolysis 12: 433-443, 2001.

36. Sheffield, W. P., Wilson, B., Eltringham-Smith, L. J., Gataiance, S., and Bhakta, V. Recombinant albumins containing additional peptide sequences smaller than barbourin retain the ability of barbourin-albumin to inhibit platelet aggregation. Thromb.Haemost. 2005.

Ref Type: In Press

37. Stoupakis G and Klapholz M. Natriuretic peptides: biochemistry, physiology, and therapeutic role in heart failure. Heart Dis 5: 215-223, 2003.

38. Sward K, Valson F and Ricksten SE. Long-term infusion of atrial natriuretic peptide (ANP) improves renal blood flow and glomerular filtration rate in clinical acute renal failure. Acta Anaesthesiol Scand 45: 536-542, 2001.

39. Syed S, Schuyler PD, Kulczycky M and Sheffield WP. Potent antithrombin activity and delayed clearance from the circulation characterize recombinant hirudin genetically fused to albumin. Blood 89: 3243-3252, 1997.

40. Tonolo G, Richards AM, Manunta P, Troffa C, Pazzola A, Madeddu P, Towrie A, Fraser R and Glorioso N. Low-dose infusion of atrial natriuretic factor in mild essential hypertension. Circulation 80: 893-902, 1989.

41. Tosti-Croce C, Thibault G, Garcia R, Schiller PW and Cantin M. Intramuscular and subcutaneous administration of atrial natriuretic factor in the rat. Clinical & Investigative Medicine - Medecine Clinique Et Experimentale 12: 381-385, 1989.

42. Tremblay J, Desjardins R, Hum D, Gutkowska J and Hamet P. Biochemistry and physiology of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclases. Mol Cell Biochem 230: 31-47, 2002.

43. Yeh P, Landais D, Lemaitre M, Maury I, Crenne JY, Becquart J, Murry-Brelier A, Boucher F, Montay G, Fleer R and . Design of yeast-secreted albumin derivatives for human therapy: biological and antiviral properties of a serum albumin-CD4 genetic conjugate. Proc Natl Acad Sci U S A 89: 1904-1908, 1992.
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках

www.hf-symposium.org/2006/lectures/ - Добавил Ivan 4512 дней назад в категорию Кардиология

Читайте также

Добавить комментарий

Войдите, чтобы комментировать или зарегистрируйтесь здесь