Клинические исследования: как подготовить персонал
Каждый год в мире проводят все больше клинических исследований, и по темпам такого прироста страны Восточной Европы опережают как страны Западной Европы, так и США.
В 2003 г. объем инвестиций в исследования и разработки внутри США увеличился на 5,5%, в то время как объем зарубежных инвестиций – на 38%; при этом в связи с проведением клинических исследований в странах Центральной и Восточной Европы (в том числе в Украине и России) в 2004 г. было инвестировано 144,6 млн дол. США (PhRMA, 2006). К примеру, благодаря клиническим исследованиям в систему здравоохранения Польши фармацевтические компании инвестировали около 1 млрд злотых (0,35 млн дол.) (PricewaterhouseCoopers, 2006), и предполагается, что после того, как была упрощена процедура регистрации клинических исследований, польский рынок клинических исследований в 2007 г. вырастет еще на 10–12% (PMR Publications, 2007).
Потенциал Украины в сфере клинических исследований уж точно не меньше – наоборот, страна весьма привлекательна для спонсоров клинических исследований, о чем свидетельствуют отзывы представителей американской стороны, участвовавших в организации Первого американо-украинского семинара профессионалов в сфере клинических исследований лекарственных средств (ЛС). И главной причиной привлекательности являются люди – в количественном (большая популяция) и качественном (профессионализм врачей) смысле. О подготовке исследователя и лиц, его проверяющих, – монитора и инспектора, поговорим подробнее.
ОБРАЗОВАНИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ
На исследователя ложится ответственность за основные действия при проведении клинических исследований (КИ) – представление адекватной информации участникам, получение информированного согласия, предоставление экспериментального ЛС пациентам, контроль побочных реакций и предоставление надежных качественных данных. Если по определенному проекту на клинической базе (КБ) работает группа исследователей, один из них, как правило, наиболее авторитетный и опытный, становится главным исследователем (principal investigator – PI). Если клиническое исследование является академическим, некоммерческим, то на PI ложится административная и юридическая ответственность как на спонсора исследования. Рядовой же исследователь (research physician) ответственен исключительно за вовлечение и ведение пациентов, участвующих в клиническом исследовании.
Существует практика, когда более опытные сотрудники, работающие на КБ, рутинно в свободное время (наличие которого входит в пожелания спонсора) обучают менее подготовленных коллег, или же для этого может быть приглашен лектор с другой КБ (O’Doherty E. et al., 2005).
В странах ЕС суждение о «годности» исследователя и качестве оснащения КБ ложится на плечи этического комитета (ЭК) (Директива 2001/20/EC, принятая на основе ICH GCP), а процедура подачи соответствующей информации описана в сопутствующих документах. Информацию о квалификации PI, его знании GCP, опыте, полученном из участия в КИ и оказания медицинской помощи, следует отправлять в ЭК для одобрения его кандидатуры на роль PI. Кроме того, ЭК должен одобрить качество оснащения КБ (в том числе наличие соответствующих ресурсов, персонала, лабораторий) (Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial in medicinal products for human use, 2003). Кроме того, в регуляторных органах некоторых странах ЕС, преимущественно новых членов, требуют, чтобы в материалы, подаваемые для разрешения КИ, включалась информация об оборудовании и CV исследователей (PI или координирующего исследователя для многоцентровых КИ) (Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial, 2005).
Этических принципов по отношению к пациентам – участникам КИ следует придерживаться независимо от источника финансирования КИ (Директивы 2001/20/EC и 2005/28/EC), и правилам GCP должны следовать все врачи-исследователи независимо от того, является ли клиническое исследование академическим или коммерческим. Важно, чтобы врачи, работающие в госпиталях при университетах и занимающиеся частной практикой, которые инициируют собственные исследования, имели соответствующие знания по GCP в том объеме, как это требуется от исследователей в коммерческих исследованиях. Поэтому наряду с существованием большого количества образовательных программ для исследователей, предлагаемых на коммерческой основе, в ЕС стартовала инициатива по образованию исследователей некоммерческих КИ. В рамках проекта CLEAR (clinical research physician) была создана последипломная программа тренинга, нацеленная на практикующего врача, который хочет продолжить свой профессиональный рост, но которому в то же время тяжело выкроить время для посещения курса лекций. Программа состоит из модулей, охватывающих основы доклинических и КИ, планирование и организацию КИ, право и этику, статистику и биометрию. Обучение предполагает посещение традиционных семинаров и самостоятельное обучение с помощью интерактивного курса, дополняющего семинары. По окончании курса его слушатели проходят письменный экзамен и получают соответствующий сертификат. Первые участники, проходившие курс летом 2006 г., показали хорошие результаты (Miletzki B., 2006). Финансирование проекта осуществляется в рамках программы Европейской Комиссии по профессиональному обучению, помогающему улучшать мобильность специалистов, а партнерами проекта выступили различные институты, компании, организации.
В США врачу, который хочет быть исследователем, GCP-курсы в виде семинаров, тренингов онлайн или по смешанной схеме предлагают различные университеты и компании (например см. www.cfpie.com). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) не занимается проведением подобных тренингов, это – удел Бюро защиты испытуемых (Office for Human Research Protections – OHRP), являющегося, как и FDA, агентством в структуре Департамента здравоохранения и медицинского обслуживания США (Department of Health and Human Services – HHS). OHRP разработало онлайн-тренинг по GCP, размещенный по адресу: http://ohrp-ed.od.nih.gov/CBTs/Assurance/login.asp. Более подробный курс для своих исследователей создал Национальный институт здоровья (National Institute of Health – NIH), пройти который можно, начав с http://www.nihtraining.com/crtpub_508/index.html.
В области КИ украинская нормативная база максимально соответствует европейской, а наши КБ и исследователи ежегодно участвуют в сотнях международных КИ. С каждым годом количество КИ растет, поэтому вопросы, связанные с подготовкой исследователей, актуальны как никогда. Знакомством исследователей с GCP наряду с Государственным фармакологическим центром (ГФЦ) МЗ Украины занимаются зарубежные компании, выступающие спонсором КИ или представляющие интересы зарубежного спонсора – контрактные исследовательские организации (КИО). Роль компаний сводится к оплате посещения GCP-тренингов потенциальными исследователями. ГФЦ же выполняет просветительскую функцию, проводя семинары по GCP, последние из которых состоялись в феврале 2007 г. в рамках конгресса «Ліки та Життя», где врачи смогли прослушать основы GCP и ознакомиться с наиболее частыми ошибками, совершаемыми исследователями; в марте 2007 г. состоялся Первый американо-украинский семинар профессионалов в сфере КИ ЛС.
ИНСПЕКТОРЫ И GCP-ИНСПЕКЦИИ
Логично, что к знаниям инспекторов, оценивающих соблюдение стандартов GCP на КБ, предъявляется больше требований. Руководящие линии по ведению документации КИ, архива, требования к квалификации и процедуры, которым должен следовать европейский инспектор (национальный или Европейского агентства по лекарственным средствам, European Medicines Agency – ЕМЕА), прописаны в Директиве 2005/28/EC. Так, он должен сохранять конфиденциальность в случае получения доступа к конфиденциальной информации в ходе GCP-инспекции. Инспектором может быть назначен только человек с оконченным университетским образованием (или его эквивалентом) в области медицины, фармации, фармакологии, токсикологии. Такой работник обязан получить соответствующую подготовку, необходимость дополнения которой регулярно оценивают. Кроме того, инспектору необходимо знать принципы разработки ЛС и КИ, соответствующее национальное и европейское законодательства, руководства по проведению КИ и выдаче разрешения на маркетинг. Каждый инспектор должен иметь на руках стандартные операционные процедуры (СОП) и детальный перечень своих обязанностей и ответственности. Также он обязательно подписывает декларацию финансовых или других взаимоотношений с инспектируемой стороной, и эта декларация принимается во внимание при направлении инспектора на конкретную инспекцию. EMEA инициирует и координирует инспекции, которые может провести до, во время или после проведения КИ (для верификации заявки на выдачу разрешения на маркетинг или после выдачи разрешения). Чтобы результаты инспекций, проводимых на территории разных стран, взаимно признавались, руководство по проведению инспекций внутри ЕС разрабатывается совместно. Немаловажно, что отчет об инспекции должен быть доступным для спонсоров, других стран-членов, для ЭК и ЕМЕА по их аргументированному запросу.
При ЕМЕА функционирует Группа обслуживания GCP-инспекций (GCP Inspections Services Group), задача которой – гармонизация и координация активности, связанной с GCP-инспекциями, в странах ЕС (http://www.emea.europa.eu/Inspections/GCPInspmtg.html). Указанная группа участвует в подготовке нового и пересмотре имеющегося руководства для проведения инспекций на основании GCP и инструкций, принятых в Сообществе. Ею также разработаны СОП для рутинного рассмотрения заявок на инспекцию, отчетность и координацию GCP-инспекций. GCP-инспекторы сотрудничают с GMP-инспекторами по вопросам, связанным с соблюдением GMP при производстве исследуемых препаратов.
В США FDA выбирает КБ для инспекции в течение 6 мес после получения заявки на разрешение на маркетинг; если заявка основана на результатах многоцентрового исследования – то из всех участвовавших КБ для инспекции выбирают 3; в рамках аудита данных может оказаться проинспектированным экспертный совет при медицинском учреждении (institutional review board – IRB), выполняющий в США функции ЭК (при условии, что этот IRB ранее не подвергался инспекции или последняя была более 5 лет назад). FDA также может инициировать инспекцию, если исследование на данной КБ является особо важным для принятия решения о выдаче разрешения на маркетинг; если исследование окажет значительное влияние на врачебную практику в дальнейшем; если спонсор высказал сомнения насчет исследователя; если есть жалобы со стороны пациента. Как правило, вероятность проверки FDA такой КБ менее 1%. Вероятность инспекции КИО или компании-спонсора еще ниже. Одна из причин относительно небольшого количества инспекций – в отсутствии такого большого количества сотрудников (Mackintosh D.R., Molloy V.J., 2002).
На сайте FDA по адресу http://www.fda.gov/ora/cpgm/default.htm в свободном доступе размещены инструкции для сотрудников FDA по проведению инспекций IRB, спонсоров, КИО, мониторов, исследователей и КБ, на которых проводились исследования биоэквивалентности in vivo. Изучив моменты, на которые обращают внимание инспекторы FDA, интересующийся исследователь может самостоятельно оценить, насколько строго соблюдаются права пациентов (в частности) и GCP (в общем) на его КБ.
По адресу http://www.fda.gov/oc/gcp/clinenforce.html находятся ссылки, по которым можно найти:
• список исследователей, проинспектированных Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research – CDER) FDA с 1977 г.;
• список исследователей, проинспектированных Центром по оценке и исследованиям биологических лекарственных средств (Center for Biologics and Evaluation Research – CBER) с 1989 г. в рамках программы FDA по мониторингу исследований биологических ЛС;
• предупреждения (Warning Letters) для исследователей, допустивших нарушения в ходе КИ;
• уведомления о начале процедуры дисквалификации исследователя и информационные письма, отвечая на которые, исследователь может высказать оправдания в свою пользу;
• список исследователей, которые были дисквалифицированы (или полностью отстранены) от дальнейшего участия в КИ;
• другую информацию касательно регуляторных действий FDA по отношению к клиническим исследователям.
В Украине деятельность инспекторов ГФЦ регламентируется СОП, разработанными с учетом требований GCP (приказ ГФЦ МЗ Украины от 14.12.2004 г. № 84). В своей работе инспекторы придерживаются положений Руководства по КИ, надлежащей клинической практики (приказ МЗ Украины от 22.06.2005 г. № 373), Порядка проведения клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний (приказ МЗ Украины от 13.02.2006 г. № 66) и Инструкции по проведению инспекционных проверок клинических испытаний лекарственных средств (приказ ГФЦ от 01.11.2001 г.).
Вопросы подготовки исследователей, мониторов КИ и инспекторов согласились прокомментировать руководители представительств иностранных КИО в Украине.
Алексей Жмуро, кандидат медицинских наук, директор компании «Парексел Украина».
– Существует ли в Украине, США, странах ЕС сертификация мониторов, исследователей, КБ на соответствие стандартам GCP?
– Исследования должны проводиться согласно нормам GCP и соответствующим регуляторным требованиям. Мониторы должны хорошо их знать. С правовой точки зрения это необходимое условие для проведения КИ как в Украине, так и в США и странах ЕС. Приобретение опыта и проведение тренингов по GCP необходимы для того, чтобы обеспечить безопасность участников исследования, а также для того, чтобы быть уверенными в том, что исследование спланировано и проводится в соответствии с требованиями GCP, а значит способно правильно ответить на вопросы о безопасности и эффективности изучаемого препарата или прибора.
Прохождение GCP-тренинга должно быть подтверждено документально, например сертификатом или подтверждающим письмом. Такой документ может быть выдан компанией-спонсором, КИО, регуляторными органами или же независимыми организациями, работающими в этой области, такими как негосударственные международные фонды и объединения, профессиональные ассоциации или консалтинговые компании.
– Где сотрудники КИО осваивают GCP, существуют ли какие-либо формы контроля, подтверждающие их знания?
– КИО проводят регулярные внутренние GCP-тренинги, что, собственно, и позволяет монитору мониторировать исследования. Знания GCP проверяют путем проведения регулярной оценки качества работы мониторов (employee performance assessment), так как их знания должны постоянно обновляться. Они также проверяются во время внешнего и внутреннего аудитов и государственных регуляторных инспекций.
– Участвуют ли сотрудники регуляторных органов (FDA, EMEA) в подготовке исследователей к проведению КИ – в частности, знакомят ли с законодательными нормами, стандартами GCP?
– GCP-тренинг для исследователей обычно организовывает спонсор, КИО, тренинговые компании и т.д. А FDA и EMEA часто участвуют в образовательных семинарах по GCP и различных конгрессах, конференциях, симпозиумах, на которых они доносят до аудитории свое понимание GCP и точку зрения с позиций действующих законов и нормативных актов. С этой же целью регуляторные органы постоянно публикуют большое количество информационных и инструктивно-методических документов.
– Что (в Украине, странах ЕС и США) является основным источником информации для исследователей по организации КБ?
– У клинических исследователей есть немало источников, чтобы организовать КБ, включая нормативные документы, книги, статьи, руководства, сведения из интернета и другие источники. В свою очередь спонсоры и КИО отбирают КБ путем проведения ознакомительных визитов, в ходе которых оцениваются возможности базы для проведения исследования. Обычно компания-спонсор и/или КИО обеспечивают некоторую образовательную поддержку и тренинги, а также нередко занимаются менеджментом КБ.
– Отличается ли порядок оформления отношений между спонсором, КИО, КБ, исследователями в Украине и в ЕС/США?
– Существенной разницы между Украиной и другими странами в этом отношении нет. Перед началом исследования спонсором или КИО с одной стороны и исследователем и/или КБ с другой подписывается соглашение (контракт, договор). Содержание и форма этого соглашения определяются законодательством страны и спецификой исследования. Также могут вовлекаться и третьи стороны – например отдельные соглашения могут заключаться со страховыми компаниями, организациями, специализирующимися на менеджменте КБ (Site Management Organizations), центральными лабораториями и аптеками.
– Где готовят инспекторов для работы в регуляторных органах?
– Обеспечение надлежащей квалификации инспекторов – зона ответственности соответствующего регуляторного органа. Базовое образование инспекторов может быть различным: например биология, фармация, фармакология, химия, социологические науки, медицина. В странах ЕС и США предоставляется широкий выбор специализированных программ по регуляторной деятельности в фармации, магистерских программ по регуляторной науке (Regulatory Science) для специалистов фармацевтической отрасли, программ по регулированию продуктов медицинского назначения (Medical Product Regulation). Многие из этих программ доступны для дистанционного обучения.
– Являются ли результаты инспекций FDA и EMEA открытыми? Если да, то где с ними можно ознакомиться?
– В США и, например, в Великобритании действуют законы о свободном доступе к информации (Freedom of Information Acts), в соответствии с которыми возможно запросить копии документов, не предназначенных для публичного распространения. Тем не менее, регуляторный орган может отказать в предоставлении некоторых из них. Это, в частности, документы, содержащие информацию, которая не может быть раскрыта согласно другим законам, или содержащие конфиденциальную коммерческую или финансовую информацию.
Документы, которые предназначены для публичного распространения, можно получить без специального запроса. Так, большое количество открытой информации, относящейся к инспекциям, можно найти на веб-сайтах FDA и Агентства по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA).
Соответствующее законодательство ЕС более жесткое; данный вопрос регулируется Директивой 2001/20/ЕС (ст. 15.2): «По результатам инспекции должен быть подготовлен отчет. Этот отчет должен быть доступен спонсору при условии соблюдения требований конфиденциальности. Он может быть доступен другим странам-участницам, этическому комитету и агентству по их обоснованному запросу» (агентство – регуляторный орган страны – члена ЕС – прим. ред.). В соответствии с национальным законодательством в некоторых странах исследователи или ответственные лица проинспектированной КБ могут получить отчет о результатах инспекции. Сведения обо всех инспекциях заносятся в общеевропейскую базу данных, управляемую Европейской комиссией, доступ к которой имеют только собственно комиссия, EMEA и регуляторные органы стран – членов ЕС.
Страны-участницы должны обеспечивать соблюдение конфиденциальности не только со стороны инспекторов, но и со стороны всех лиц, получивших доступ к конфиденциальной информации в результате деятельности по мониторингу соответствия нормам GCP.
Открытую информацию, относящуюся к инспекциям EMEA, можно найти по адресу http://www.emea.eu.int/Inspections/index.html и в документах, издаваемых EMEA и регуляторными органами стран – членов ЕС.
– Отличается ли стиль работы украинских и американских инспекторов?
– Я не вижу существенных различий в работе инспекторов разных стран. Инспекторы ГФЦ МЗ Украины исключительно профессиональны и относятся к своей работе чрезвычайно ответственно. С тех пор как в Украине начали проводить КИ, группе инспекций уделялось огромное внимание, и эта группа рассматривалась как очень важное подразделение отдела координации клинических испытаний ГФЦ. Украинские исследователи обращаются к инспекторам ГФЦ за советом и поддержкой, и всегда могут быть уверены в том, что им помогут.
Александр Скоробогатько, кандидат медицинских наук, директор компании «КлинСтар Украина».
– Где сотрудники КИО получают знания о стандартах GCP?
– В штате крупных КИО существует должность тренера или тренинговые отделы, которые занимаются подготовкой сотрудников, в том числе и по GCP. Небольшим компаниям, у которых в штате работают до нескольких десятков сотрудников, сложно организовывать тренинги самостоятельно, поэтому зачастую они прибегают к услугам сторонних компаний. В роли тренера обычно выступает опытный сотрудник, начинавший с должности монитора и достигший определенного карьерного роста (например, став менеджером клинической группы). Такому человеку, который за свою карьеру успел вникнуть в тонкости работы, необходимо приобрести еще и навыки преподавания, проведения презентаций, анализа и систематизации новой информации, и, возможно, пройти специальные курсы, чтобы стать вполне успешным тренером.
Общепринятым является проведение начального (basic) тренинга для всех сотрудников во всех КИО. На тренинге освещаются общие принципы проведения КИ, нормы GCP (которым уделяется довольно много времени) и изучаются СОП КИО, в проектах которой будет участвовать молодой сотрудник. Как правило, через пол-полтора года проводится следующий (follow-up) тренинг, во время которого монитор, уже получивший определенный опыт, с другой позиции воспринимает то, о чем говорилось на первом. Кроме того, обязательные GCP-тренинги для исследователей и сотрудников КИО проводит компания-спонсор перед началом каждого проекта в рамках встречи исследователей (Investigator’s meeting).
Обычно по окончании курса компания проводит тестирование или экзаменует слушателя, выдает сертификат, в котором обязательно указывается, что в структуре многодневного тренинга этот человек прослушал блок, посвященный GCP с указанием часов – как правило, это до двух дней. Ну и наконец, есть специальная литература, в том числе и отечественная – например книга «Клинические испытания лекарств» под редакцией В.И. Мальцева, выпущенная в свет издательством «МОРИОН».
– Из каких источников исследователи черпают знания по организации КБ?
– Каждый раз перед началом КИ мы посвящаем исследователей в требования, предъявляемые спонсором и законодательством. Как правило, исследователи, работающие в лечебно-профилактических учреждениях, которые внесены в Перечень лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств (далее – Перечень), знакомы с требованиями национального законодательства, нормами GCP и понимают необходимость следованию СОП КИО и спонсора. Но бывает, что с этими базами связан ряд проблем, поэтому мы можем пойти на одноразовое привлечение КБ, не внесенной в Перечень и расположенной, как правило, вдали от столицы. И хотя нам приходится тратить намного больше времени на работу с такими базами (излагая основы КИ, принципы GCP, требования законодательства, спонсора и др.), оно окупается с лихвой, поскольку качество работы исследователей на таких базах нередко выше, а процент привлеченных пациентов (от запланированного числа) – больше.
– С какими проблемами приходится сталкиваться при утверждении КБ?
– Случается, что при рассмотрении заявки на проведение КИ выбранная нами КБ не получает одобрения по чисто формальной причине. Так, КБ может быть признана перегруженной, хотя во время предварительного визита мы выяснили возможности базы, в том числе и занятость сотрудников. Мы не заинтересованы в том, чтобы привлекать КБ, не способные справиться с поставленной задачей, и не стали бы включать в список перегруженные КБ. А возможности базы зачастую зависят от эффективности организации работы исследователей, и при примерно одинаковых ресурсах на одних КБ будут успешно проводиться десять исследований, на других – не более трех.
– Какие из проблем, с которыми приходится сталкиваться КИО в Украине, являются уникальными для нашей страны? Что, на Ваш взгляд, нужно изменить?
– Это проблемы не столько законодательства МЗ Украины, сколько государства вообще. Приказ МЗ Украины № 66 очень хорошо обозначил взаимоотношения между всеми участниками процесса – от регуляторных органов до пациентов. Но остались неурегулированными проблемы, требующие дополнений таможенного и налогового законодательства, – в частности, остается неопределенным статус ввезенного на территорию Украины исследуемого ЛС.
Отпугивают потенциальных клиентов и цены, установленные за проведение экспертизы материалов в ГФЦ, тем более, что малейшее изменение в протоколе или других документах по исследованию влечет за собой повторную экспертизу, за которую опять же нужно платить. Цены на проведение экспертизы материалов КИ в Украине одни из самых высоких в индустрии КИ.
– Кто в ЕС и в США занимается подготовкой инспекторов для регуляторных органов и аудиторов?
– Насколько мне известно, сотрудники могут свободно циркулировать между регуляторными органами, фармацевтическими компаниями и КИО. Бывает, что аудиторы становятся инспекторами, а бывшие сотрудники FDA открывают собственные тренинговые и аудиторские центры. В фармацевтических компаниях и КИО высоко ценятся бывшие сотрудники управления, поскольку они лучше ориентируются в вопросах, связанных с проведением исследования. Также существует ряд обучающих организаций, работающих дистанционно, много литературы – было бы желание учиться!
В 2003 г. объем инвестиций в исследования и разработки внутри США увеличился на 5,5%, в то время как объем зарубежных инвестиций – на 38%; при этом в связи с проведением клинических исследований в странах Центральной и Восточной Европы (в том числе в Украине и России) в 2004 г. было инвестировано 144,6 млн дол. США (PhRMA, 2006). К примеру, благодаря клиническим исследованиям в систему здравоохранения Польши фармацевтические компании инвестировали около 1 млрд злотых (0,35 млн дол.) (PricewaterhouseCoopers, 2006), и предполагается, что после того, как была упрощена процедура регистрации клинических исследований, польский рынок клинических исследований в 2007 г. вырастет еще на 10–12% (PMR Publications, 2007).
Потенциал Украины в сфере клинических исследований уж точно не меньше – наоборот, страна весьма привлекательна для спонсоров клинических исследований, о чем свидетельствуют отзывы представителей американской стороны, участвовавших в организации Первого американо-украинского семинара профессионалов в сфере клинических исследований лекарственных средств (ЛС). И главной причиной привлекательности являются люди – в количественном (большая популяция) и качественном (профессионализм врачей) смысле. О подготовке исследователя и лиц, его проверяющих, – монитора и инспектора, поговорим подробнее.
ОБРАЗОВАНИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ
На исследователя ложится ответственность за основные действия при проведении клинических исследований (КИ) – представление адекватной информации участникам, получение информированного согласия, предоставление экспериментального ЛС пациентам, контроль побочных реакций и предоставление надежных качественных данных. Если по определенному проекту на клинической базе (КБ) работает группа исследователей, один из них, как правило, наиболее авторитетный и опытный, становится главным исследователем (principal investigator – PI). Если клиническое исследование является академическим, некоммерческим, то на PI ложится административная и юридическая ответственность как на спонсора исследования. Рядовой же исследователь (research physician) ответственен исключительно за вовлечение и ведение пациентов, участвующих в клиническом исследовании.
Существует практика, когда более опытные сотрудники, работающие на КБ, рутинно в свободное время (наличие которого входит в пожелания спонсора) обучают менее подготовленных коллег, или же для этого может быть приглашен лектор с другой КБ (O’Doherty E. et al., 2005).
В странах ЕС суждение о «годности» исследователя и качестве оснащения КБ ложится на плечи этического комитета (ЭК) (Директива 2001/20/EC, принятая на основе ICH GCP), а процедура подачи соответствующей информации описана в сопутствующих документах. Информацию о квалификации PI, его знании GCP, опыте, полученном из участия в КИ и оказания медицинской помощи, следует отправлять в ЭК для одобрения его кандидатуры на роль PI. Кроме того, ЭК должен одобрить качество оснащения КБ (в том числе наличие соответствующих ресурсов, персонала, лабораторий) (Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial in medicinal products for human use, 2003). Кроме того, в регуляторных органах некоторых странах ЕС, преимущественно новых членов, требуют, чтобы в материалы, подаваемые для разрешения КИ, включалась информация об оборудовании и CV исследователей (PI или координирующего исследователя для многоцентровых КИ) (Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial, 2005).
Этических принципов по отношению к пациентам – участникам КИ следует придерживаться независимо от источника финансирования КИ (Директивы 2001/20/EC и 2005/28/EC), и правилам GCP должны следовать все врачи-исследователи независимо от того, является ли клиническое исследование академическим или коммерческим. Важно, чтобы врачи, работающие в госпиталях при университетах и занимающиеся частной практикой, которые инициируют собственные исследования, имели соответствующие знания по GCP в том объеме, как это требуется от исследователей в коммерческих исследованиях. Поэтому наряду с существованием большого количества образовательных программ для исследователей, предлагаемых на коммерческой основе, в ЕС стартовала инициатива по образованию исследователей некоммерческих КИ. В рамках проекта CLEAR (clinical research physician) была создана последипломная программа тренинга, нацеленная на практикующего врача, который хочет продолжить свой профессиональный рост, но которому в то же время тяжело выкроить время для посещения курса лекций. Программа состоит из модулей, охватывающих основы доклинических и КИ, планирование и организацию КИ, право и этику, статистику и биометрию. Обучение предполагает посещение традиционных семинаров и самостоятельное обучение с помощью интерактивного курса, дополняющего семинары. По окончании курса его слушатели проходят письменный экзамен и получают соответствующий сертификат. Первые участники, проходившие курс летом 2006 г., показали хорошие результаты (Miletzki B., 2006). Финансирование проекта осуществляется в рамках программы Европейской Комиссии по профессиональному обучению, помогающему улучшать мобильность специалистов, а партнерами проекта выступили различные институты, компании, организации.
В США врачу, который хочет быть исследователем, GCP-курсы в виде семинаров, тренингов онлайн или по смешанной схеме предлагают различные университеты и компании (например см. www.cfpie.com). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) не занимается проведением подобных тренингов, это – удел Бюро защиты испытуемых (Office for Human Research Protections – OHRP), являющегося, как и FDA, агентством в структуре Департамента здравоохранения и медицинского обслуживания США (Department of Health and Human Services – HHS). OHRP разработало онлайн-тренинг по GCP, размещенный по адресу: http://ohrp-ed.od.nih.gov/CBTs/Assurance/login.asp. Более подробный курс для своих исследователей создал Национальный институт здоровья (National Institute of Health – NIH), пройти который можно, начав с http://www.nihtraining.com/crtpub_508/index.html.
В области КИ украинская нормативная база максимально соответствует европейской, а наши КБ и исследователи ежегодно участвуют в сотнях международных КИ. С каждым годом количество КИ растет, поэтому вопросы, связанные с подготовкой исследователей, актуальны как никогда. Знакомством исследователей с GCP наряду с Государственным фармакологическим центром (ГФЦ) МЗ Украины занимаются зарубежные компании, выступающие спонсором КИ или представляющие интересы зарубежного спонсора – контрактные исследовательские организации (КИО). Роль компаний сводится к оплате посещения GCP-тренингов потенциальными исследователями. ГФЦ же выполняет просветительскую функцию, проводя семинары по GCP, последние из которых состоялись в феврале 2007 г. в рамках конгресса «Ліки та Життя», где врачи смогли прослушать основы GCP и ознакомиться с наиболее частыми ошибками, совершаемыми исследователями; в марте 2007 г. состоялся Первый американо-украинский семинар профессионалов в сфере КИ ЛС.
ИНСПЕКТОРЫ И GCP-ИНСПЕКЦИИ
Логично, что к знаниям инспекторов, оценивающих соблюдение стандартов GCP на КБ, предъявляется больше требований. Руководящие линии по ведению документации КИ, архива, требования к квалификации и процедуры, которым должен следовать европейский инспектор (национальный или Европейского агентства по лекарственным средствам, European Medicines Agency – ЕМЕА), прописаны в Директиве 2005/28/EC. Так, он должен сохранять конфиденциальность в случае получения доступа к конфиденциальной информации в ходе GCP-инспекции. Инспектором может быть назначен только человек с оконченным университетским образованием (или его эквивалентом) в области медицины, фармации, фармакологии, токсикологии. Такой работник обязан получить соответствующую подготовку, необходимость дополнения которой регулярно оценивают. Кроме того, инспектору необходимо знать принципы разработки ЛС и КИ, соответствующее национальное и европейское законодательства, руководства по проведению КИ и выдаче разрешения на маркетинг. Каждый инспектор должен иметь на руках стандартные операционные процедуры (СОП) и детальный перечень своих обязанностей и ответственности. Также он обязательно подписывает декларацию финансовых или других взаимоотношений с инспектируемой стороной, и эта декларация принимается во внимание при направлении инспектора на конкретную инспекцию. EMEA инициирует и координирует инспекции, которые может провести до, во время или после проведения КИ (для верификации заявки на выдачу разрешения на маркетинг или после выдачи разрешения). Чтобы результаты инспекций, проводимых на территории разных стран, взаимно признавались, руководство по проведению инспекций внутри ЕС разрабатывается совместно. Немаловажно, что отчет об инспекции должен быть доступным для спонсоров, других стран-членов, для ЭК и ЕМЕА по их аргументированному запросу.
При ЕМЕА функционирует Группа обслуживания GCP-инспекций (GCP Inspections Services Group), задача которой – гармонизация и координация активности, связанной с GCP-инспекциями, в странах ЕС (http://www.emea.europa.eu/Inspections/GCPInspmtg.html). Указанная группа участвует в подготовке нового и пересмотре имеющегося руководства для проведения инспекций на основании GCP и инструкций, принятых в Сообществе. Ею также разработаны СОП для рутинного рассмотрения заявок на инспекцию, отчетность и координацию GCP-инспекций. GCP-инспекторы сотрудничают с GMP-инспекторами по вопросам, связанным с соблюдением GMP при производстве исследуемых препаратов.
В США FDA выбирает КБ для инспекции в течение 6 мес после получения заявки на разрешение на маркетинг; если заявка основана на результатах многоцентрового исследования – то из всех участвовавших КБ для инспекции выбирают 3; в рамках аудита данных может оказаться проинспектированным экспертный совет при медицинском учреждении (institutional review board – IRB), выполняющий в США функции ЭК (при условии, что этот IRB ранее не подвергался инспекции или последняя была более 5 лет назад). FDA также может инициировать инспекцию, если исследование на данной КБ является особо важным для принятия решения о выдаче разрешения на маркетинг; если исследование окажет значительное влияние на врачебную практику в дальнейшем; если спонсор высказал сомнения насчет исследователя; если есть жалобы со стороны пациента. Как правило, вероятность проверки FDA такой КБ менее 1%. Вероятность инспекции КИО или компании-спонсора еще ниже. Одна из причин относительно небольшого количества инспекций – в отсутствии такого большого количества сотрудников (Mackintosh D.R., Molloy V.J., 2002).
На сайте FDA по адресу http://www.fda.gov/ora/cpgm/default.htm в свободном доступе размещены инструкции для сотрудников FDA по проведению инспекций IRB, спонсоров, КИО, мониторов, исследователей и КБ, на которых проводились исследования биоэквивалентности in vivo. Изучив моменты, на которые обращают внимание инспекторы FDA, интересующийся исследователь может самостоятельно оценить, насколько строго соблюдаются права пациентов (в частности) и GCP (в общем) на его КБ.
По адресу http://www.fda.gov/oc/gcp/clinenforce.html находятся ссылки, по которым можно найти:
• список исследователей, проинспектированных Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research – CDER) FDA с 1977 г.;
• список исследователей, проинспектированных Центром по оценке и исследованиям биологических лекарственных средств (Center for Biologics and Evaluation Research – CBER) с 1989 г. в рамках программы FDA по мониторингу исследований биологических ЛС;
• предупреждения (Warning Letters) для исследователей, допустивших нарушения в ходе КИ;
• уведомления о начале процедуры дисквалификации исследователя и информационные письма, отвечая на которые, исследователь может высказать оправдания в свою пользу;
• список исследователей, которые были дисквалифицированы (или полностью отстранены) от дальнейшего участия в КИ;
• другую информацию касательно регуляторных действий FDA по отношению к клиническим исследователям.
В Украине деятельность инспекторов ГФЦ регламентируется СОП, разработанными с учетом требований GCP (приказ ГФЦ МЗ Украины от 14.12.2004 г. № 84). В своей работе инспекторы придерживаются положений Руководства по КИ, надлежащей клинической практики (приказ МЗ Украины от 22.06.2005 г. № 373), Порядка проведения клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний (приказ МЗ Украины от 13.02.2006 г. № 66) и Инструкции по проведению инспекционных проверок клинических испытаний лекарственных средств (приказ ГФЦ от 01.11.2001 г.).
Вопросы подготовки исследователей, мониторов КИ и инспекторов согласились прокомментировать руководители представительств иностранных КИО в Украине.
Алексей Жмуро, кандидат медицинских наук, директор компании «Парексел Украина».
– Существует ли в Украине, США, странах ЕС сертификация мониторов, исследователей, КБ на соответствие стандартам GCP?
– Исследования должны проводиться согласно нормам GCP и соответствующим регуляторным требованиям. Мониторы должны хорошо их знать. С правовой точки зрения это необходимое условие для проведения КИ как в Украине, так и в США и странах ЕС. Приобретение опыта и проведение тренингов по GCP необходимы для того, чтобы обеспечить безопасность участников исследования, а также для того, чтобы быть уверенными в том, что исследование спланировано и проводится в соответствии с требованиями GCP, а значит способно правильно ответить на вопросы о безопасности и эффективности изучаемого препарата или прибора.
Прохождение GCP-тренинга должно быть подтверждено документально, например сертификатом или подтверждающим письмом. Такой документ может быть выдан компанией-спонсором, КИО, регуляторными органами или же независимыми организациями, работающими в этой области, такими как негосударственные международные фонды и объединения, профессиональные ассоциации или консалтинговые компании.
– Где сотрудники КИО осваивают GCP, существуют ли какие-либо формы контроля, подтверждающие их знания?
– КИО проводят регулярные внутренние GCP-тренинги, что, собственно, и позволяет монитору мониторировать исследования. Знания GCP проверяют путем проведения регулярной оценки качества работы мониторов (employee performance assessment), так как их знания должны постоянно обновляться. Они также проверяются во время внешнего и внутреннего аудитов и государственных регуляторных инспекций.
– Участвуют ли сотрудники регуляторных органов (FDA, EMEA) в подготовке исследователей к проведению КИ – в частности, знакомят ли с законодательными нормами, стандартами GCP?
– GCP-тренинг для исследователей обычно организовывает спонсор, КИО, тренинговые компании и т.д. А FDA и EMEA часто участвуют в образовательных семинарах по GCP и различных конгрессах, конференциях, симпозиумах, на которых они доносят до аудитории свое понимание GCP и точку зрения с позиций действующих законов и нормативных актов. С этой же целью регуляторные органы постоянно публикуют большое количество информационных и инструктивно-методических документов.
– Что (в Украине, странах ЕС и США) является основным источником информации для исследователей по организации КБ?
– У клинических исследователей есть немало источников, чтобы организовать КБ, включая нормативные документы, книги, статьи, руководства, сведения из интернета и другие источники. В свою очередь спонсоры и КИО отбирают КБ путем проведения ознакомительных визитов, в ходе которых оцениваются возможности базы для проведения исследования. Обычно компания-спонсор и/или КИО обеспечивают некоторую образовательную поддержку и тренинги, а также нередко занимаются менеджментом КБ.
– Отличается ли порядок оформления отношений между спонсором, КИО, КБ, исследователями в Украине и в ЕС/США?
– Существенной разницы между Украиной и другими странами в этом отношении нет. Перед началом исследования спонсором или КИО с одной стороны и исследователем и/или КБ с другой подписывается соглашение (контракт, договор). Содержание и форма этого соглашения определяются законодательством страны и спецификой исследования. Также могут вовлекаться и третьи стороны – например отдельные соглашения могут заключаться со страховыми компаниями, организациями, специализирующимися на менеджменте КБ (Site Management Organizations), центральными лабораториями и аптеками.
– Где готовят инспекторов для работы в регуляторных органах?
– Обеспечение надлежащей квалификации инспекторов – зона ответственности соответствующего регуляторного органа. Базовое образование инспекторов может быть различным: например биология, фармация, фармакология, химия, социологические науки, медицина. В странах ЕС и США предоставляется широкий выбор специализированных программ по регуляторной деятельности в фармации, магистерских программ по регуляторной науке (Regulatory Science) для специалистов фармацевтической отрасли, программ по регулированию продуктов медицинского назначения (Medical Product Regulation). Многие из этих программ доступны для дистанционного обучения.
– Являются ли результаты инспекций FDA и EMEA открытыми? Если да, то где с ними можно ознакомиться?
– В США и, например, в Великобритании действуют законы о свободном доступе к информации (Freedom of Information Acts), в соответствии с которыми возможно запросить копии документов, не предназначенных для публичного распространения. Тем не менее, регуляторный орган может отказать в предоставлении некоторых из них. Это, в частности, документы, содержащие информацию, которая не может быть раскрыта согласно другим законам, или содержащие конфиденциальную коммерческую или финансовую информацию.
Документы, которые предназначены для публичного распространения, можно получить без специального запроса. Так, большое количество открытой информации, относящейся к инспекциям, можно найти на веб-сайтах FDA и Агентства по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA).
Соответствующее законодательство ЕС более жесткое; данный вопрос регулируется Директивой 2001/20/ЕС (ст. 15.2): «По результатам инспекции должен быть подготовлен отчет. Этот отчет должен быть доступен спонсору при условии соблюдения требований конфиденциальности. Он может быть доступен другим странам-участницам, этическому комитету и агентству по их обоснованному запросу» (агентство – регуляторный орган страны – члена ЕС – прим. ред.). В соответствии с национальным законодательством в некоторых странах исследователи или ответственные лица проинспектированной КБ могут получить отчет о результатах инспекции. Сведения обо всех инспекциях заносятся в общеевропейскую базу данных, управляемую Европейской комиссией, доступ к которой имеют только собственно комиссия, EMEA и регуляторные органы стран – членов ЕС.
Страны-участницы должны обеспечивать соблюдение конфиденциальности не только со стороны инспекторов, но и со стороны всех лиц, получивших доступ к конфиденциальной информации в результате деятельности по мониторингу соответствия нормам GCP.
Открытую информацию, относящуюся к инспекциям EMEA, можно найти по адресу http://www.emea.eu.int/Inspections/index.html и в документах, издаваемых EMEA и регуляторными органами стран – членов ЕС.
– Отличается ли стиль работы украинских и американских инспекторов?
– Я не вижу существенных различий в работе инспекторов разных стран. Инспекторы ГФЦ МЗ Украины исключительно профессиональны и относятся к своей работе чрезвычайно ответственно. С тех пор как в Украине начали проводить КИ, группе инспекций уделялось огромное внимание, и эта группа рассматривалась как очень важное подразделение отдела координации клинических испытаний ГФЦ. Украинские исследователи обращаются к инспекторам ГФЦ за советом и поддержкой, и всегда могут быть уверены в том, что им помогут.
Александр Скоробогатько, кандидат медицинских наук, директор компании «КлинСтар Украина».
– Где сотрудники КИО получают знания о стандартах GCP?
– В штате крупных КИО существует должность тренера или тренинговые отделы, которые занимаются подготовкой сотрудников, в том числе и по GCP. Небольшим компаниям, у которых в штате работают до нескольких десятков сотрудников, сложно организовывать тренинги самостоятельно, поэтому зачастую они прибегают к услугам сторонних компаний. В роли тренера обычно выступает опытный сотрудник, начинавший с должности монитора и достигший определенного карьерного роста (например, став менеджером клинической группы). Такому человеку, который за свою карьеру успел вникнуть в тонкости работы, необходимо приобрести еще и навыки преподавания, проведения презентаций, анализа и систематизации новой информации, и, возможно, пройти специальные курсы, чтобы стать вполне успешным тренером.
Общепринятым является проведение начального (basic) тренинга для всех сотрудников во всех КИО. На тренинге освещаются общие принципы проведения КИ, нормы GCP (которым уделяется довольно много времени) и изучаются СОП КИО, в проектах которой будет участвовать молодой сотрудник. Как правило, через пол-полтора года проводится следующий (follow-up) тренинг, во время которого монитор, уже получивший определенный опыт, с другой позиции воспринимает то, о чем говорилось на первом. Кроме того, обязательные GCP-тренинги для исследователей и сотрудников КИО проводит компания-спонсор перед началом каждого проекта в рамках встречи исследователей (Investigator’s meeting).
Обычно по окончании курса компания проводит тестирование или экзаменует слушателя, выдает сертификат, в котором обязательно указывается, что в структуре многодневного тренинга этот человек прослушал блок, посвященный GCP с указанием часов – как правило, это до двух дней. Ну и наконец, есть специальная литература, в том числе и отечественная – например книга «Клинические испытания лекарств» под редакцией В.И. Мальцева, выпущенная в свет издательством «МОРИОН».
– Из каких источников исследователи черпают знания по организации КБ?
– Каждый раз перед началом КИ мы посвящаем исследователей в требования, предъявляемые спонсором и законодательством. Как правило, исследователи, работающие в лечебно-профилактических учреждениях, которые внесены в Перечень лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств (далее – Перечень), знакомы с требованиями национального законодательства, нормами GCP и понимают необходимость следованию СОП КИО и спонсора. Но бывает, что с этими базами связан ряд проблем, поэтому мы можем пойти на одноразовое привлечение КБ, не внесенной в Перечень и расположенной, как правило, вдали от столицы. И хотя нам приходится тратить намного больше времени на работу с такими базами (излагая основы КИ, принципы GCP, требования законодательства, спонсора и др.), оно окупается с лихвой, поскольку качество работы исследователей на таких базах нередко выше, а процент привлеченных пациентов (от запланированного числа) – больше.
– С какими проблемами приходится сталкиваться при утверждении КБ?
– Случается, что при рассмотрении заявки на проведение КИ выбранная нами КБ не получает одобрения по чисто формальной причине. Так, КБ может быть признана перегруженной, хотя во время предварительного визита мы выяснили возможности базы, в том числе и занятость сотрудников. Мы не заинтересованы в том, чтобы привлекать КБ, не способные справиться с поставленной задачей, и не стали бы включать в список перегруженные КБ. А возможности базы зачастую зависят от эффективности организации работы исследователей, и при примерно одинаковых ресурсах на одних КБ будут успешно проводиться десять исследований, на других – не более трех.
– Какие из проблем, с которыми приходится сталкиваться КИО в Украине, являются уникальными для нашей страны? Что, на Ваш взгляд, нужно изменить?
– Это проблемы не столько законодательства МЗ Украины, сколько государства вообще. Приказ МЗ Украины № 66 очень хорошо обозначил взаимоотношения между всеми участниками процесса – от регуляторных органов до пациентов. Но остались неурегулированными проблемы, требующие дополнений таможенного и налогового законодательства, – в частности, остается неопределенным статус ввезенного на территорию Украины исследуемого ЛС.
Отпугивают потенциальных клиентов и цены, установленные за проведение экспертизы материалов в ГФЦ, тем более, что малейшее изменение в протоколе или других документах по исследованию влечет за собой повторную экспертизу, за которую опять же нужно платить. Цены на проведение экспертизы материалов КИ в Украине одни из самых высоких в индустрии КИ.
– Кто в ЕС и в США занимается подготовкой инспекторов для регуляторных органов и аудиторов?
– Насколько мне известно, сотрудники могут свободно циркулировать между регуляторными органами, фармацевтическими компаниями и КИО. Бывает, что аудиторы становятся инспекторами, а бывшие сотрудники FDA открывают собственные тренинговые и аудиторские центры. В фармацевтических компаниях и КИО высоко ценятся бывшие сотрудники управления, поскольку они лучше ориентируются в вопросах, связанных с проведением исследования. Также существует ряд обучающих организаций, работающих дистанционно, много литературы – было бы желание учиться!
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.cbio.ru - Добавил v.v. в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий