Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза,Kyani Nitro FX из нони
№3-2006 Журнал «Трудный пациент» / Архив / №3-2006 / Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции
Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции
Подробности на сайте http://www.corp-enliven.narod.ru/
Вазорелаксирующее свойство эндотелиального оксида азота (NO) открыто в 1980 г. , а в 1998 г. за проведенные исследования R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad были удостоены Нобелевской премии [1]. На сегодняшний день обстоятельно изучено воздействие этого соединения на эндотелий, гладкие миоциты сосудов, тромбоциты, лейкоциты и другие клетки на уровне многоступенчатого синтеза регуляторных субстанций, а также убедительно доказана роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы и сосудистого гомеостаза в целом.
Роль оксида азота в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к следующему [2]:
к регуляции сосудистого тонуса;
ингибированию адгезии, агрегации тромбоцитов и тромбообразования;
регуляции пролиферации и апоптоза;
регуляции оксидантных процессов;
ингибированию лейкоцитарной адгезии.
Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, являются [3–8]:
острый инфаркт миокарда;
нестабильная стенокардия;
фибрилляция предсердий;
атеротромбоз, тромбогенные заболевания сосудов;
гемолитико-уремический синдром;
тромботическая микроангиопатия;
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
преэклампсия;
тромбемболические цереброваскулярные заболевания в педиатрии.
Синтез оксида азота осуществляется при участии одноименной NO-синтазы, которая имеет три изоформы: нейрональную, индуцируемую и эндотелиальную. Фермент катализирует пятиступенчатое окисление L-аргинина до L-цитруллина и NO. В качестве кофакторов выступают НАДФН, тетрагидробиопротеин (BH4), флавинадениндинукдеотид и флавинмононуклеотид [9].
Активация индуцируемой NO-синтазы вызывает синтез высоких концентраций оксида азота, которые способны стимулировать Т-клеточное звено иммунитета и воздействовать цитотоксически, что отражает возможное участие оксида азота в подавлении некоторых этапов канцерогенеза [10, 11].
Нейрональная NO-синтаза участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток центральной нервной системы и, предположительно, в их восстановлении после локальных ишемических повреждений головного мозга [12].
Эндотелиальной NO-синтазе отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базисного уровня оксида азота, который ассоциируют с реализацией механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержанием сосудистого гомеостаза. Снижение активности этой изоформы приводит к нарастанию эндогенной недостаточности оксида азота и является одним из ключевых звеньев патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) [9].
Эндотелиальная NO-синтаза образуется в эдотелиоцитах и тромбоцитах. Ее активность напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция [13]. Фермент может также стимулироваться при участии цАМФ-зависимой протеинкиназы А, а также сердечного шокового протеина-90. В активации всех изоформ фермента принимают участие некоторые цитокины [14–16].
NO присутствует в организме в трех переходящих друг в друга формах, находящихся в динамическом равновесии, таких как: нитрозоний (NO+), нитроксил-анион (NO-) и свободный радикал NO*, которые оказывают воздействие на внутриклеточные мишени [17, 18]. Так, в качестве свободного радикала NO* принимает участие в регуляции окислительно-восстановительного баланса клеток сосудов, выполняя функцию антиоксиданта [19, 20].
Эффект оксида азота на сосудистый тонус был впервые продемонстрирован более 20 лет назад [21] и с тех пор довольно хорошо изучен. Оксид азота, вырабатываемый эндотелием, обеспечивает расслабление гладких миоцитов и последующую вазодилатацию. Фармакологическое ингибирование данного процесса приводит к повышению тонуса сосудов, что убедительно демонстрирует роль недостатка этого соединения в генезе эссенциальной гипертензии и ИБС [22].
Оксид азота активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу в мышечной стенке сосуда [23]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению уровня цитозольного кальция [24]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [25]. Следует заметить, что коронародилатирующее действие направлено в основном на мелкие артерии венечного бассейна, особенно на стенозированные его участки, патологически измененные атеросклеротическим процессом, при этом синдром обкрадывания отсутствует. Кроме того, оксид азота способен стимулировать либерацию эндотелиального простациклина и угнетать синтез тромбоксана А2, что потенцирует возодилатацию [26].
Оксид азота тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и рост формирующегося тромба [27]. Ингибирование NO-синтазы у здоровых добровольцев достоверно увеличивает время свертывания крови и ухудшает другие показатели коагулограммы [28].
Оксид азота дозозависимо тормозит пролиферацию гладких миоцитов, которая наблюдается при прогрессировании атеросклеротических изменений, таким образом, замедляется сужение просвета сосудов, улучшается коронарная гемодинамика и кровоток в венозном русле [29]. Оксид азота способен стимулировать ангиогенез, что потенциально важно в условиях ишемии миокарда [30, 31].
Оксид азота играет существенную роль в модуляции апоптоза клеток интимы как физиологического явления. Усиление этого процесса ассоциировано с атерогенезом, который замедляется при восстановлении нормального уровня NO [32]. Оксид азота параллельно препятствует адгезии и миграции моноцитов в стенку сосуда, являясь, таким образом, одним из ведущих антиатеросклеротических факторов [33, 34]. Описанные функции рассматриваются как цитопротективные, особенно на фоне имеющихся кардиоваскулярных нарушений [35–37].
Оксид азота химически нестабилен: его разрушение происходит в течение нескольких секунд под воздействием гемоглобина, супероксидных анионов и растворенного в плазме кислорода, поэтому он является локальным регулятором сосудистого гомеостаза, а неизмененные эндотелиоциты не могут взять на себя функцию патологически измененных клеток [9].
Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [4–6, 38, 39]. Экзогенное поступление донаторов оксида азота обеспечивает постоянное поддержание необходимых концентраций этого соединения в венечном бассейне, что замедляет развитие описанных осложнений и патогенетически обосновывает необходимость применения подобных препаратов, к числу которых относятся органические нитраты [40, 41].
При комбинированном лечении стабильной стенокардии как наиболее частой формы течения ИБС [42] одной из ключевых задач является профилактика как ангинозных приступов, так и эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые чаще регистрируются у лиц пожилого возраста [43]. С этой целью в течение многих лет используются мононитраты, которые наряду с высокой клинической эффективностью обладают выгодными фармакокинетическими характеристиками: биодоступность изосорбид-5-мононитрата составляет около 100 % (до 84 % у пролонгированных форм) благодаря отсутствию эффекта «первого прохождения» через печень. Объем распределения препарата – 600 литров, максимальное содержание в крови определяется через 30–60 минут, период полувыведения составляет 4–6 часов [44]. После приема внутрь мононитрата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 часов, выраженный антиангинальный эффект развивается через 60–90 минут, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет в среднем 17 часов. Отмечается прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой «концентрация/время» и дозой принятого препарата, при этом данные параметры не имеют существенных отличий у больных лиц и здоровых добровольцев [45]. Изосорбид-5-мононитрат практически не связывается с белками плазмы крови (в целом менее 4 %), метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов. Элиминируется почками в основном в виде метаболитов (98 %). Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата [46, 47].
Согласно современным подходам к лечению ИБС, больные стенокардией I–II функционального класса с целью купирования ишемических приступов нуждаются, как правило, в эпизодических приемах нитратов короткого или умеренной продолжительности действия заранее перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ. Лицам, страдающим стенокардией III–IV функционального класса, необходимы препараты пролонгированного действия, в т. ч. мононитраты, для обеспечения надежного профилактического антиишемического эффекта в течение всего дня [48–50].
Терапия мононитратами, восполняя дефицит эндогенного оксида азота, восстанавливает нормальное функционирование описанных выше NO-зависимых процессов, направленных на поддержание сосудистого гомеостаза, в т. ч. на восстановление механизмов эндотелиальной цитопротекции и на поддержание активности неизмененных эндотелиоцитов, продолжающих вырабатывать местные вазотропные факторы [51]. Параллельно с этим очевидна необходимость дополнительной коррекции активности участков сердечной мышцы, испытывающих ишемию. Поэтому в последнее время активно обсуждается возможность использования мононитратов в комбинированной терапии с препаратами, обладающими цитопротективным эффектом в отношении кардиомиоцитов и улучшающими метаболические процессы путем повышения эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью [52–55].
В непораженном миокарде аденозинтрифосфат (АТФ) является основным энергетическим субстратом и синтезируется в процессе распада углеводов и (преимущественно) свободных жирных кислот (СЖК) [56]. Однако для синтеза АТФ в процессе распада СЖК требуется больше кислорода, поэтому в условиях ишемии процесс окисления глюкозы становится более выгодным. Путем ингибирования окисления СЖК и стимуляции окисления глюкозы можно значительно улучшить энергетическое обеспечение сердечной деятельности [57]. С этой целью сегодня активно используется и изучается целый ряд лекарственных средств (триметазидин, ранолазин, этомоксир (etomoxir), оксфеницин (oxfenicine) и др. ) [58–60].
Таким образом, значение оксида азота и необходимость коррекции его дефицита у больных ИБС не представляет сомнений. Подобная задача может быть с успехом выполнена при использовании мононитратов (Моночинкве), а совместное их применение с препаратами, обладающими цитопротективным эффектом в отношении кардиомиоцитов, преследует две цели: стабилизацию сосудистого гомеостаза на уровне эндотелиоцитов венечного бассейна, с одной стороны, и улучшение энергетического обмена и сократительной активности сердечной мышцы – с другой. Поэтому возможности и перспективы использования подобных комбинаций требуют дальнейшего изучения.
Литература
1. Raju T. N. The Nobel Chronicles. Lancet. 2000 Jul 22;356(9226):346.
2. Walford G. , Loscalzo J. Nitric oxide in vascular biology. J Thromb Haemost 2003; 1(10):2112–2118.
3. Freedman J. E. , Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders. J Thromb Haemost 2003 1 (6), 1183–1188.
4. Noris M. , Ruggenenti P. , Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury. Am J Kidney Dis 1996; 27: 790–6.
5. Minamino T. , Kitakaze M. , Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3191–5.
6. Freedman J. E. , Ting B. , Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina. Circulation 1998; 98: 1481–6.
7. Clark B. , Ludmir J. , Epstein F. et al. Urinary cyclic GMP, endothelin, and prostaglandin E2 in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Perinatol 1997; 14: 559–62.
8. Freedman J. E. , Loscalzo J. , Benoit S. E. et al. Decreased platelet inhibition by nitric oxide in two brothers with a history of arterial thrombosis. J Clin Invest 1996; 97: 979–87.
9. Lusher T. E. , Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;10(suppl II):3–10.
10. Escocard R. D. , Kanashiro M. M. , Petretski J. H. et al. Neutrophils regulate the expression of cytokines, chemokines and nitric oxide synthase/nitric oxide in mice injected with Bothrops atrox venom. Immunobiology. 2006 Feb 22;211(1-2):37–46.
11. Yoon S. Y. , Lee Y. J. , Seo J. H. et al. uPAR expression under hypoxic conditions depends on iNOS modulated ERK phosphorylation in the MDA-MB-231 breast carcinoma cell line. Cell Res. 2006 Jan;16(1):75–81.
12. Zhang P. , Liu Y. , Li J. et al. Cell proliferation in ependymal/subventricular zone and nNOS expression following focal cerebral ischemia in adult rats. Neurol Res. 2006 Jan;28(1):91–6.
13. Liu J. , Garcia-Cardena G. , Sessa W. C. Palmitoylation of endothelial nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of nitric oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 1996; 35: 13277–81.
14. McDaniel N. L. , Rembold C. M. , Murphy R. A. Cyclic nucleotide dependent relaxation in vascular smooth muscle. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72: 1380–5.
15. Garcia-Cardena G. , Fan R. , Shah V. et al. Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90. Nature 1998; 392: 821–4.
16. Davis B. J. , Xie Z. , Viollet B. et al. Activation of the AMP-Activated Kinase by Antidiabetes Drug Metformin Stimulates Nitric Oxide Synthesis In Vivo by Promoting the Association of Heat Shock Protein 90 and Endothelial Nitric Oxide Synthase. Diabetes. 2006 Feb;55(2):496–505.
17. Stamler J. S. , Singel D. J. , Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992; 258: 1898–902.
18. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown. Biochim Biophys Acta 1999; 1411: 273–89.
19. Bonini M. G. , Augusto O. Carbon dioxide stimulates the production of thiyl, sulfinyl, and disulfide radical anion from thiol oxidation by peroxynitrite. J Biol Chem 2001; 276: 9749–54.
20. Pfeiffer S. , Schmidt K. , Mayer B. Dityrosine formation outcompetes tyrosine nitration at low steady-state concentrations of peroxynitrite. Implications for tyrosine modification by nitric oxide/superoxide in vivo. J Biol Chem 2000; 275: 6346–52.
21. Furchgott R. F. , Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–6.
22. Stamler J. S. , Loh E. , Roddy M. A. et al. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994; 89: 2035–40.
23. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999 Dec;31(6):577–96.
24. Schlossmann J. , Ammendola A. , Ashman K. et al. Regulation of intracellular calcium by a signalling complex of IRAG, IP3 receptor and cGMP kinase Ibeta. Nature 2000; 404: 197–201.
25. Cohen R. A. , Weisbrod R. M. , Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx. Circ Res 1999; 84: 210–9.
26. Ignarro L. J. , Cirino G. , Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec;34(6):879–86.
27. Freedman J. E. , Sauter R. , Battinelli E. M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res 1999; 84: 1416–21.
28. Simon D. I. , Stamler J. S. , Loh E. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 339–42.
29. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–26, Kibbe M, Billiar T, Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999; 43: 650–7.
30. Dulak J. , Jozkowicz A. , Dembinska-Kiec A. et al. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelial growth factor by rat vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 659–66.
31. Matsunaga T. , Weihrauch D. W. , Moniz M. C. et al. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002; 105: 2185–91.
32. Dimmeler S. , Hermann C. , Zeiher A. M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw 1998; 9: 697–8.
33. Chen F. , Castranova V. , Shi X. et al. New insights into the role of nuclear factor-kappaB, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases. Clin Chem 1999; 45: 7–17.
34. Halcox J. P. , Nour K. R. , Zalos G. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ET(A) receptor blockade. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):969–76.
35. Chung H. T. , Pae H. O. , Choi B. M. et al. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2001; 282: 1075–9.
36. Burlacu A. , Jinga V. , Gafencu A. V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res 2001; 306: 409–16.
37. O'Donnell V. B. , Freeman B. A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease. Circ Res 2001; 88: 12–21.
38. Griendling K. , Alexander R. Oxidative stree and cardiovascular desease. Circulation, 1997; 96:3264–3265.
39. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20 (SII):11–17.
40. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (no). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.
41. Bode-Boger S. M. , Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):307–20.
42. D’Agostino R. B. , Russel M. W. , Huse D. M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000;139:272–281.
43. Abrams J. Clinical practice. Chronic stable angina. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2524–33.
44. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб. : Изд-во «Фолиант», 2001. 736 с.
45. Niopas I. , Daftsios A. C. , Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(3):182–6.
46. Niopas I. , Daftsios A. C. , Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May;39(5):224–8.
47. Kirsten R. , Nelson K. , Kirsten D. et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet. 1998 Jul;35(1):9–36.
48. Белоусов Ю. Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология // Новый медицинский журнал. 1997. № 3. С. 3–6.
49. Моисеев B. C. , Белоусов Ю. Б. , Карпов Ю. А. и соавт. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. 2000. № 7. С. 85–96.
50. Ishikawa K. , Yamamoto T. , Kanamasa K. et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020–6.
51. Gladwin M. T. , Schechter A. N. , Kim-Shapiro D. B. et al. The emerging biology of the nitrite anion. Nat Chem Biol. 2005 Nov;1(6):308–14.
52. Castedo E. , Segovia J. , Escudero C. et al. Ischemia-reperfusion injury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect. Rev Esp Cardiol. 2005 Aug;58(8):941–50.
53. El-Kady T. , El-Sabban K. , Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):271–8.
54. Thadani U. Selection of optimal therapy for chronic stable angina. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2006 Feb;8(1):23–35.
Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J. 2001; 3 (Suppl O): 8–11.
Stanley W. C. Changes in cardiac metabolism: a critical step from stable angina to ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 2–7.
Devos P. , Chiolero R. , Van den Berghe G. et al. Glucose, insulin and myocardial ischaemia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006 Mar;9(2):131–9.
Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation. 2004 Aug 24;110(8):894–6.
Yang E. H. , Barsness G. W. Evolving treatment strategies for chronic refractory angina. Expert Opin Pharmacother. 2006 Feb;7(3):259–66.
Stanley W. C. Ranolazine: new approach for the treatment of stable angina pectoris. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005 Sep;3(5):821–9.
http://www. t-pacient. ru/archive/n3-2006/n3-2006_101. html
Автор №3-2006 Журнал «Трудный пациент»
Подробности на сайте http://www.corp-enliven.narod.ru/
Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции
Подробности на сайте http://www.corp-enliven.narod.ru/
Вазорелаксирующее свойство эндотелиального оксида азота (NO) открыто в 1980 г. , а в 1998 г. за проведенные исследования R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad были удостоены Нобелевской премии [1]. На сегодняшний день обстоятельно изучено воздействие этого соединения на эндотелий, гладкие миоциты сосудов, тромбоциты, лейкоциты и другие клетки на уровне многоступенчатого синтеза регуляторных субстанций, а также убедительно доказана роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы и сосудистого гомеостаза в целом.
Роль оксида азота в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к следующему [2]:
к регуляции сосудистого тонуса;
ингибированию адгезии, агрегации тромбоцитов и тромбообразования;
регуляции пролиферации и апоптоза;
регуляции оксидантных процессов;
ингибированию лейкоцитарной адгезии.
Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, являются [3–8]:
острый инфаркт миокарда;
нестабильная стенокардия;
фибрилляция предсердий;
атеротромбоз, тромбогенные заболевания сосудов;
гемолитико-уремический синдром;
тромботическая микроангиопатия;
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
преэклампсия;
тромбемболические цереброваскулярные заболевания в педиатрии.
Синтез оксида азота осуществляется при участии одноименной NO-синтазы, которая имеет три изоформы: нейрональную, индуцируемую и эндотелиальную. Фермент катализирует пятиступенчатое окисление L-аргинина до L-цитруллина и NO. В качестве кофакторов выступают НАДФН, тетрагидробиопротеин (BH4), флавинадениндинукдеотид и флавинмононуклеотид [9].
Активация индуцируемой NO-синтазы вызывает синтез высоких концентраций оксида азота, которые способны стимулировать Т-клеточное звено иммунитета и воздействовать цитотоксически, что отражает возможное участие оксида азота в подавлении некоторых этапов канцерогенеза [10, 11].
Нейрональная NO-синтаза участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток центральной нервной системы и, предположительно, в их восстановлении после локальных ишемических повреждений головного мозга [12].
Эндотелиальной NO-синтазе отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базисного уровня оксида азота, который ассоциируют с реализацией механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержанием сосудистого гомеостаза. Снижение активности этой изоформы приводит к нарастанию эндогенной недостаточности оксида азота и является одним из ключевых звеньев патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) [9].
Эндотелиальная NO-синтаза образуется в эдотелиоцитах и тромбоцитах. Ее активность напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция [13]. Фермент может также стимулироваться при участии цАМФ-зависимой протеинкиназы А, а также сердечного шокового протеина-90. В активации всех изоформ фермента принимают участие некоторые цитокины [14–16].
NO присутствует в организме в трех переходящих друг в друга формах, находящихся в динамическом равновесии, таких как: нитрозоний (NO+), нитроксил-анион (NO-) и свободный радикал NO*, которые оказывают воздействие на внутриклеточные мишени [17, 18]. Так, в качестве свободного радикала NO* принимает участие в регуляции окислительно-восстановительного баланса клеток сосудов, выполняя функцию антиоксиданта [19, 20].
Эффект оксида азота на сосудистый тонус был впервые продемонстрирован более 20 лет назад [21] и с тех пор довольно хорошо изучен. Оксид азота, вырабатываемый эндотелием, обеспечивает расслабление гладких миоцитов и последующую вазодилатацию. Фармакологическое ингибирование данного процесса приводит к повышению тонуса сосудов, что убедительно демонстрирует роль недостатка этого соединения в генезе эссенциальной гипертензии и ИБС [22].
Оксид азота активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу в мышечной стенке сосуда [23]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению уровня цитозольного кальция [24]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [25]. Следует заметить, что коронародилатирующее действие направлено в основном на мелкие артерии венечного бассейна, особенно на стенозированные его участки, патологически измененные атеросклеротическим процессом, при этом синдром обкрадывания отсутствует. Кроме того, оксид азота способен стимулировать либерацию эндотелиального простациклина и угнетать синтез тромбоксана А2, что потенцирует возодилатацию [26].
Оксид азота тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и рост формирующегося тромба [27]. Ингибирование NO-синтазы у здоровых добровольцев достоверно увеличивает время свертывания крови и ухудшает другие показатели коагулограммы [28].
Оксид азота дозозависимо тормозит пролиферацию гладких миоцитов, которая наблюдается при прогрессировании атеросклеротических изменений, таким образом, замедляется сужение просвета сосудов, улучшается коронарная гемодинамика и кровоток в венозном русле [29]. Оксид азота способен стимулировать ангиогенез, что потенциально важно в условиях ишемии миокарда [30, 31].
Оксид азота играет существенную роль в модуляции апоптоза клеток интимы как физиологического явления. Усиление этого процесса ассоциировано с атерогенезом, который замедляется при восстановлении нормального уровня NO [32]. Оксид азота параллельно препятствует адгезии и миграции моноцитов в стенку сосуда, являясь, таким образом, одним из ведущих антиатеросклеротических факторов [33, 34]. Описанные функции рассматриваются как цитопротективные, особенно на фоне имеющихся кардиоваскулярных нарушений [35–37].
Оксид азота химически нестабилен: его разрушение происходит в течение нескольких секунд под воздействием гемоглобина, супероксидных анионов и растворенного в плазме кислорода, поэтому он является локальным регулятором сосудистого гомеостаза, а неизмененные эндотелиоциты не могут взять на себя функцию патологически измененных клеток [9].
Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [4–6, 38, 39]. Экзогенное поступление донаторов оксида азота обеспечивает постоянное поддержание необходимых концентраций этого соединения в венечном бассейне, что замедляет развитие описанных осложнений и патогенетически обосновывает необходимость применения подобных препаратов, к числу которых относятся органические нитраты [40, 41].
При комбинированном лечении стабильной стенокардии как наиболее частой формы течения ИБС [42] одной из ключевых задач является профилактика как ангинозных приступов, так и эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые чаще регистрируются у лиц пожилого возраста [43]. С этой целью в течение многих лет используются мононитраты, которые наряду с высокой клинической эффективностью обладают выгодными фармакокинетическими характеристиками: биодоступность изосорбид-5-мононитрата составляет около 100 % (до 84 % у пролонгированных форм) благодаря отсутствию эффекта «первого прохождения» через печень. Объем распределения препарата – 600 литров, максимальное содержание в крови определяется через 30–60 минут, период полувыведения составляет 4–6 часов [44]. После приема внутрь мононитрата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 часов, выраженный антиангинальный эффект развивается через 60–90 минут, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет в среднем 17 часов. Отмечается прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой «концентрация/время» и дозой принятого препарата, при этом данные параметры не имеют существенных отличий у больных лиц и здоровых добровольцев [45]. Изосорбид-5-мононитрат практически не связывается с белками плазмы крови (в целом менее 4 %), метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов. Элиминируется почками в основном в виде метаболитов (98 %). Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата [46, 47].
Согласно современным подходам к лечению ИБС, больные стенокардией I–II функционального класса с целью купирования ишемических приступов нуждаются, как правило, в эпизодических приемах нитратов короткого или умеренной продолжительности действия заранее перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ. Лицам, страдающим стенокардией III–IV функционального класса, необходимы препараты пролонгированного действия, в т. ч. мононитраты, для обеспечения надежного профилактического антиишемического эффекта в течение всего дня [48–50].
Терапия мононитратами, восполняя дефицит эндогенного оксида азота, восстанавливает нормальное функционирование описанных выше NO-зависимых процессов, направленных на поддержание сосудистого гомеостаза, в т. ч. на восстановление механизмов эндотелиальной цитопротекции и на поддержание активности неизмененных эндотелиоцитов, продолжающих вырабатывать местные вазотропные факторы [51]. Параллельно с этим очевидна необходимость дополнительной коррекции активности участков сердечной мышцы, испытывающих ишемию. Поэтому в последнее время активно обсуждается возможность использования мононитратов в комбинированной терапии с препаратами, обладающими цитопротективным эффектом в отношении кардиомиоцитов и улучшающими метаболические процессы путем повышения эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью [52–55].
В непораженном миокарде аденозинтрифосфат (АТФ) является основным энергетическим субстратом и синтезируется в процессе распада углеводов и (преимущественно) свободных жирных кислот (СЖК) [56]. Однако для синтеза АТФ в процессе распада СЖК требуется больше кислорода, поэтому в условиях ишемии процесс окисления глюкозы становится более выгодным. Путем ингибирования окисления СЖК и стимуляции окисления глюкозы можно значительно улучшить энергетическое обеспечение сердечной деятельности [57]. С этой целью сегодня активно используется и изучается целый ряд лекарственных средств (триметазидин, ранолазин, этомоксир (etomoxir), оксфеницин (oxfenicine) и др. ) [58–60].
Таким образом, значение оксида азота и необходимость коррекции его дефицита у больных ИБС не представляет сомнений. Подобная задача может быть с успехом выполнена при использовании мононитратов (Моночинкве), а совместное их применение с препаратами, обладающими цитопротективным эффектом в отношении кардиомиоцитов, преследует две цели: стабилизацию сосудистого гомеостаза на уровне эндотелиоцитов венечного бассейна, с одной стороны, и улучшение энергетического обмена и сократительной активности сердечной мышцы – с другой. Поэтому возможности и перспективы использования подобных комбинаций требуют дальнейшего изучения.
Литература
1. Raju T. N. The Nobel Chronicles. Lancet. 2000 Jul 22;356(9226):346.
2. Walford G. , Loscalzo J. Nitric oxide in vascular biology. J Thromb Haemost 2003; 1(10):2112–2118.
3. Freedman J. E. , Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders. J Thromb Haemost 2003 1 (6), 1183–1188.
4. Noris M. , Ruggenenti P. , Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury. Am J Kidney Dis 1996; 27: 790–6.
5. Minamino T. , Kitakaze M. , Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3191–5.
6. Freedman J. E. , Ting B. , Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina. Circulation 1998; 98: 1481–6.
7. Clark B. , Ludmir J. , Epstein F. et al. Urinary cyclic GMP, endothelin, and prostaglandin E2 in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Perinatol 1997; 14: 559–62.
8. Freedman J. E. , Loscalzo J. , Benoit S. E. et al. Decreased platelet inhibition by nitric oxide in two brothers with a history of arterial thrombosis. J Clin Invest 1996; 97: 979–87.
9. Lusher T. E. , Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;10(suppl II):3–10.
10. Escocard R. D. , Kanashiro M. M. , Petretski J. H. et al. Neutrophils regulate the expression of cytokines, chemokines and nitric oxide synthase/nitric oxide in mice injected with Bothrops atrox venom. Immunobiology. 2006 Feb 22;211(1-2):37–46.
11. Yoon S. Y. , Lee Y. J. , Seo J. H. et al. uPAR expression under hypoxic conditions depends on iNOS modulated ERK phosphorylation in the MDA-MB-231 breast carcinoma cell line. Cell Res. 2006 Jan;16(1):75–81.
12. Zhang P. , Liu Y. , Li J. et al. Cell proliferation in ependymal/subventricular zone and nNOS expression following focal cerebral ischemia in adult rats. Neurol Res. 2006 Jan;28(1):91–6.
13. Liu J. , Garcia-Cardena G. , Sessa W. C. Palmitoylation of endothelial nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of nitric oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 1996; 35: 13277–81.
14. McDaniel N. L. , Rembold C. M. , Murphy R. A. Cyclic nucleotide dependent relaxation in vascular smooth muscle. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72: 1380–5.
15. Garcia-Cardena G. , Fan R. , Shah V. et al. Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90. Nature 1998; 392: 821–4.
16. Davis B. J. , Xie Z. , Viollet B. et al. Activation of the AMP-Activated Kinase by Antidiabetes Drug Metformin Stimulates Nitric Oxide Synthesis In Vivo by Promoting the Association of Heat Shock Protein 90 and Endothelial Nitric Oxide Synthase. Diabetes. 2006 Feb;55(2):496–505.
17. Stamler J. S. , Singel D. J. , Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992; 258: 1898–902.
18. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown. Biochim Biophys Acta 1999; 1411: 273–89.
19. Bonini M. G. , Augusto O. Carbon dioxide stimulates the production of thiyl, sulfinyl, and disulfide radical anion from thiol oxidation by peroxynitrite. J Biol Chem 2001; 276: 9749–54.
20. Pfeiffer S. , Schmidt K. , Mayer B. Dityrosine formation outcompetes tyrosine nitration at low steady-state concentrations of peroxynitrite. Implications for tyrosine modification by nitric oxide/superoxide in vivo. J Biol Chem 2000; 275: 6346–52.
21. Furchgott R. F. , Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–6.
22. Stamler J. S. , Loh E. , Roddy M. A. et al. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994; 89: 2035–40.
23. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999 Dec;31(6):577–96.
24. Schlossmann J. , Ammendola A. , Ashman K. et al. Regulation of intracellular calcium by a signalling complex of IRAG, IP3 receptor and cGMP kinase Ibeta. Nature 2000; 404: 197–201.
25. Cohen R. A. , Weisbrod R. M. , Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx. Circ Res 1999; 84: 210–9.
26. Ignarro L. J. , Cirino G. , Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec;34(6):879–86.
27. Freedman J. E. , Sauter R. , Battinelli E. M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res 1999; 84: 1416–21.
28. Simon D. I. , Stamler J. S. , Loh E. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 339–42.
29. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–26, Kibbe M, Billiar T, Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999; 43: 650–7.
30. Dulak J. , Jozkowicz A. , Dembinska-Kiec A. et al. Nitric oxide induces the synthesis of vascular endothelial growth factor by rat vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 659–66.
31. Matsunaga T. , Weihrauch D. W. , Moniz M. C. et al. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002; 105: 2185–91.
32. Dimmeler S. , Hermann C. , Zeiher A. M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw 1998; 9: 697–8.
33. Chen F. , Castranova V. , Shi X. et al. New insights into the role of nuclear factor-kappaB, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases. Clin Chem 1999; 45: 7–17.
34. Halcox J. P. , Nour K. R. , Zalos G. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ET(A) receptor blockade. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):969–76.
35. Chung H. T. , Pae H. O. , Choi B. M. et al. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2001; 282: 1075–9.
36. Burlacu A. , Jinga V. , Gafencu A. V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res 2001; 306: 409–16.
37. O'Donnell V. B. , Freeman B. A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease. Circ Res 2001; 88: 12–21.
38. Griendling K. , Alexander R. Oxidative stree and cardiovascular desease. Circulation, 1997; 96:3264–3265.
39. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20 (SII):11–17.
40. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (no). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.
41. Bode-Boger S. M. , Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):307–20.
42. D’Agostino R. B. , Russel M. W. , Huse D. M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000;139:272–281.
43. Abrams J. Clinical practice. Chronic stable angina. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2524–33.
44. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей. СПб. : Изд-во «Фолиант», 2001. 736 с.
45. Niopas I. , Daftsios A. C. , Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(3):182–6.
46. Niopas I. , Daftsios A. C. , Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May;39(5):224–8.
47. Kirsten R. , Nelson K. , Kirsten D. et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet. 1998 Jul;35(1):9–36.
48. Белоусов Ю. Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология // Новый медицинский журнал. 1997. № 3. С. 3–6.
49. Моисеев B. C. , Белоусов Ю. Б. , Карпов Ю. А. и соавт. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. 2000. № 7. С. 85–96.
50. Ishikawa K. , Yamamoto T. , Kanamasa K. et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020–6.
51. Gladwin M. T. , Schechter A. N. , Kim-Shapiro D. B. et al. The emerging biology of the nitrite anion. Nat Chem Biol. 2005 Nov;1(6):308–14.
52. Castedo E. , Segovia J. , Escudero C. et al. Ischemia-reperfusion injury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect. Rev Esp Cardiol. 2005 Aug;58(8):941–50.
53. El-Kady T. , El-Sabban K. , Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):271–8.
54. Thadani U. Selection of optimal therapy for chronic stable angina. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2006 Feb;8(1):23–35.
Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J. 2001; 3 (Suppl O): 8–11.
Stanley W. C. Changes in cardiac metabolism: a critical step from stable angina to ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 2–7.
Devos P. , Chiolero R. , Van den Berghe G. et al. Glucose, insulin and myocardial ischaemia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006 Mar;9(2):131–9.
Taegtmeyer H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation. 2004 Aug 24;110(8):894–6.
Yang E. H. , Barsness G. W. Evolving treatment strategies for chronic refractory angina. Expert Opin Pharmacother. 2006 Feb;7(3):259–66.
Stanley W. C. Ranolazine: new approach for the treatment of stable angina pectoris. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005 Sep;3(5):821–9.
http://www. t-pacient. ru/archive/n3-2006/n3-2006_101. html
Автор №3-2006 Журнал «Трудный пациент»
Подробности на сайте http://www.corp-enliven.narod.ru/
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.biznesinfo.ru - Добавил corp-olga в категорию Кардиология
Читайте также
Добавить комментарий