Применение вальпроевой кислоты с целью лечения эпилепсии во время беременности
Женщины, страдающие эпилепсией, относятся к группе риска в отношении неблагоприятных исходов беременности. Тем не менее, большинство детей, рожденных больными матерями, не отличаются от своих сверстников. В исследованиях, выполненных на экспериментальных животных, продемонстрировано, что в дородовом периоде назначаемые противоэпилептические препараты (ПЭП) в дозах, не способных вызвать формирование у плодов структурных аномалий, приводят к нарушению в дальнейшем у детей поведенческих и познавательных функций, изменениям тонких нейрохимических процессов и способствуют уменьшению массы мозгового вещества. Установлено, что у человека влияние ПЭП на внутриутробного плода может проявляться нарушениями нервно – психического развития, однако применение данных медикаментов при беременности оправдано в связи с несомненно большим риском для матери и плода вследствие судорожного синдрома. Результаты опубликованных исследований не позволяют рекомендовать тот либо иной ПЭП беременным, либо планирующим беременность женщинам.
В одном из последних соглашений, выработанных совместно Американской Академией Неврологии, Американским Колледжем Акушеров и Гинекологов и Международной Лигой по борьбе с Эпилепсией, не отдается предпочтения к использованию какого – либо препарата с учетом риска тератогенного влияния. В связи с этим, группа ученых провела оценку психомоторного развития детей, подвергшихся воздействию некоторых ПЭП во время внутриутробного развития.
Методы и ход исследования.
Влияние Противоэпилептических Препаратов на Психомоторное Развитие (The Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs – NEAD) – проспективное описательное исследование, в которое включались беременные, получавшие монотерапию ПЭП. Исследование выполнялось в период с октября 1999 г. по февраль 2004 г. в 25 центрах эпилепсии Соединенных Штатов и Великобритании. Ученые в обеих странах, работавшие изолированно друг от друга, впоследствии объединили полученные результаты. Основной оцениваемый результат – оценка интеллектуальных способностей ребенка по достижению им возраста 6 лет. В настоящей работе представлен промежуточный анализ, проведенный на основании обследования детей по достижению ими трехлетнего возраста.
От каждой из пациенток было получено информированное письменное согласие на участие в исследовании. Включались беременные, страдающие эпилепсией, по поводу которой получавшие монотерапию одним из следующих препаратов: карбамазепином, ламотриджином, фенитоином или вальпроевой кислотой (ВК). Женщины, получавшие другие препараты, не включались в исследование вследствие небольшого количества клинических наблюдений. Также не учитывались наблюдения, в которых проводилось многокомпонентное лечение, в связи с неблагоприятными последствиями политерапии и ввиду технических сложностей, не позволяющих оценить возможное отрицательное влияние комбинации нескольких препаратов. В соответствии с рекомендациями Национального Института Здоровья не производился набор контрольной группы детей, матери которых не получали во время беременности лечение ПЭП. Вследствие того, что материнский интеллектуальный коэффициент (IQ) представляет собой наиболее значимый прогностический фактор в отношении IQ ребенка, из исследования исключены пациентки с величиной данного показателя ниже 70. Кроме того, исключены женщины с положительными результатами серологических исследований на сифилис и вирус иммунодефицита человека, с наличием прогрессирующих заболеваний головного мозга, тяжелой экстрагенитальной патологией (в частности, страдающие сахарным диабетом), подвергавшиеся воздействию тератогенных факторов, плохой переносимостью ПЭП, употреблявшие запрещенные к обороту препараты в анамнезе и/или при настоящей беременности.
Тщательно регистрировалась информация о факторах, способных оказывать влияние на последующее психомоторное развитие ребенка: IQ матери и ее возраст на момент родов, образовательный уровень, трудовая занятость, расовая и этническая принадлежность, клинический вариант эпилепсии, характер и частота судорожного синдрома, доза ПЭП, переносимость лечения, социально – экономическое положение, применение фолиевой кислоты на этапе планирования беременности, употребление во время беременности алкоголя и других лекарственных средств, табакокурение. Учитывалось расположение конкретного центра – Великобритания или США. Регистрировались также такие факторы, как планированная либо незапланированная беременность, патология либо осложнения при настоящей или предшествующей беременности, гестационный возраст на момент включения в исследование и при родоразрешении, масса тела ребенка при рождении, наличие грудного вскармливания, особенности развития ребенка.
Подготовленные специалисты, не осведомленные о характере противоэпилептического лечения при беременности, оценивали умственные способности детей с использованием Индекса Умственного Развития, Шкалы развития новорожденного Bayley второго пересмотра (в возрасте ребенка от 21 до 34 месяцев), и Дифференциальной Шкалы Способностей (в возрасте ребенка от 33 до 45 месяцев жизни). На основании проведенных тестов рассчитывалась бальная оценка по каждой из приведенных шкал. Оценка IQ матери осуществлялась с использованием нескольких тестов с целью последующего сопоставления результатов, полученных в Великобритании и США. У 267 пациенток применен Тест Оценки Невербальных Способностей, у 18 – Шкала Умственных Способностей Вечслера, у 18 – Национальный Тест Чтения для Взрослых. Проведение данных тестов тщательно контролировалось в отношении качества и полноты выполнения. При этом все специалисты, проводящие обследование, ежегодно проходили индивидуальное обучение по методике использования указанных тестов. Кроме того, с целью исключения методических ошибок и внесения соответствующей коррекции осуществлялась видеозапись процесса тестирования.
Результаты.
Оценка умственного развития проведена у 258 детей в возрасте 2 и/или 3 лет, родившихся от 252 матерей. Из них во время беременности в 73 наблюдениях матери получали карбамазепин, в 84 – ламотриджин, в 48 – фенитоин и в 53 – ВК. Данная группа составляет 83,5% всех детей, матери которых изначально были включены в исследование: 309 детей, родившихся у 303 матерей. При этом беременные получали следующее лечение ПЭП: в 93 наблюдениях – карбамазепин, в 100 – ламотриджин, в 55 – фенитоин и в 61 – ВК. Указанные различия отражают разнообразие в подходах к лечению в клинических центрах, участвующих в исследовании NEAD. Первоначально, в центрах Великобритании не проводилось обследование детей в возрасте 2 лет. Вследствие этого 63 ребенка в Великобритании не были обследованы в данном возрасте. В целом, обследовано 187 детей в возрасте 2 лет, и 232 – в 3 года. Относительное количество недостающих сведений и методика оценки IQ матери во всех четырех группах, где проводилось лечение теми либо иными ПЭП, достоверно не различались.
При оценке материнских демографических факторов отмечена достоверная взаимосвязь (р < 0,05) применения ВК с возрастом матери, дозой противоэпилептического препарата, характером судорожного синдрома, клиническим вариантом эпилепсии, расположением клинического центра в США или Великобритании, частотой грудного вскармливания.
Средние значения IQ детей в возрасте 3 лет характеризовались достоверными различиями в зависимости от вида используемого при беременности ПЭП: при применении ВК (n=53) средний IQ – 92 (границы значений 88 – 97); для карбамазепина (n=73) – 98 (границы значений 95 – 102); для фенитоина (n=48) – 99 (границы значений 94 – 104); для ламотриджина (n=84) – 101 (границы значений 98 – 104).
На основании регрессионной модели установлено, что статистически значимое независимое влияние на IQ ребенка оказывают тип ПЭП, IQ матери и ее возраст, стандартная доза применяемого препарата, срок беременности на момент родов, и применение фолиевой кислоты на этапе планирования беременности. В отношении остальных учитываемых факторов данной взаимосвязи не обнаружено.
Во время беременности у 2 пациенток выполнена замена одного ПЭП на другой, и у 12 возникла необходимость назначения второго лекарственного средства. При исключении из анализа данных 14 наблюдений окончательные результаты не претерпели изменения.
Исследователи обнаружили, что средний IQ детей, подвергшиеся воздействию ВК во время внутриутробного развития, был ниже на 9 баллов в сравнении с применением ламотриджина (95% доверительный интервал [ДИ] – 3,1 – 14,6; р=0,009), на 7 баллов - в сравнении с использованием фенитоина (95% ДИ – 0,2 – 14,0; р=0,04) и на 6 баллов – при лечении карбамазепином (95%ДИ – 0,6 – 12,0; р=0,04). В тоже время IQ детей, матери которых во время беременности получали лечение любым из препаратов, кроме ВК, достоверно не различался (р=0,68).
При оценке влияния дозы ПЭП на IQ ребенка в возрасте 3 лет достоверная отрицательная взаимосвязь установлена только для ВК (r= – 0,38; р=0,005). Подобная зависимость оставалась достоверной при учете средней дозы препарата только в течение третьего триместра беременности.
В течение беременности у 38 пациенток производилось определение уровня ВК в плазме крови, при этом установлена достоверная взаимосвязь с получаемой дозой препарата (r=0,42; р=0,008). В тоже время, корреляции между уровнем ВК в плазме крови и IQ ребенка в последующем в данной малочисленной подгруппе не обнаружено.
Кроме того, при использовании низких доз ПЭП не отмечено существенных различий IQ детей в последующем. IQ ребенка находился в прямой достоверной зависимости от IQ матери и не зависел от типа используемого ПЭП, за исключением ВК.
Выводы.
В отличие от других наиболее часто применяемых ПЭП ВК оказывает при беременности отрицательное, дозо - зависимое влияние на последующее интеллектуальное развитие ребенка.
Настоящее исследование не является рандомизированным, что представляет собой его ограничение. Тем не менее, установленная взаимосвязь неблагоприятного результата с использованием во время беременности ВК не претерпевала существенных изменений при введении поправок на многочисленные значимые факторы.
Для всеобъемлющей оценки риска применения ПЭП во время беременности и понимания механизмов их отрицательного влияния, по мнению авторов, необходимо проведение дополнительных исследований.
Исследователи считают, что ВК ни в коем случае не должна использоваться во время беременности как препарат первой линии. В тоже время, в ряде клинических ситуаций только ВК позволяет добиться адекватного контроля судорожного синдрома. В данной ситуации беременная должна получить необходимую полноценную информацию в отношении потенциальных рисков и преимуществ подобного лечения, в том числе, что она не должна самостоятельно принимать решение об отказе от лечения ВК без консультации со специалистом.
Источник.
Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al. Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. N Engl J Med 2009;360:1597-1605. Medline абстракт.
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)
В одном из последних соглашений, выработанных совместно Американской Академией Неврологии, Американским Колледжем Акушеров и Гинекологов и Международной Лигой по борьбе с Эпилепсией, не отдается предпочтения к использованию какого – либо препарата с учетом риска тератогенного влияния. В связи с этим, группа ученых провела оценку психомоторного развития детей, подвергшихся воздействию некоторых ПЭП во время внутриутробного развития.
Методы и ход исследования.
Влияние Противоэпилептических Препаратов на Психомоторное Развитие (The Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs – NEAD) – проспективное описательное исследование, в которое включались беременные, получавшие монотерапию ПЭП. Исследование выполнялось в период с октября 1999 г. по февраль 2004 г. в 25 центрах эпилепсии Соединенных Штатов и Великобритании. Ученые в обеих странах, работавшие изолированно друг от друга, впоследствии объединили полученные результаты. Основной оцениваемый результат – оценка интеллектуальных способностей ребенка по достижению им возраста 6 лет. В настоящей работе представлен промежуточный анализ, проведенный на основании обследования детей по достижению ими трехлетнего возраста.
От каждой из пациенток было получено информированное письменное согласие на участие в исследовании. Включались беременные, страдающие эпилепсией, по поводу которой получавшие монотерапию одним из следующих препаратов: карбамазепином, ламотриджином, фенитоином или вальпроевой кислотой (ВК). Женщины, получавшие другие препараты, не включались в исследование вследствие небольшого количества клинических наблюдений. Также не учитывались наблюдения, в которых проводилось многокомпонентное лечение, в связи с неблагоприятными последствиями политерапии и ввиду технических сложностей, не позволяющих оценить возможное отрицательное влияние комбинации нескольких препаратов. В соответствии с рекомендациями Национального Института Здоровья не производился набор контрольной группы детей, матери которых не получали во время беременности лечение ПЭП. Вследствие того, что материнский интеллектуальный коэффициент (IQ) представляет собой наиболее значимый прогностический фактор в отношении IQ ребенка, из исследования исключены пациентки с величиной данного показателя ниже 70. Кроме того, исключены женщины с положительными результатами серологических исследований на сифилис и вирус иммунодефицита человека, с наличием прогрессирующих заболеваний головного мозга, тяжелой экстрагенитальной патологией (в частности, страдающие сахарным диабетом), подвергавшиеся воздействию тератогенных факторов, плохой переносимостью ПЭП, употреблявшие запрещенные к обороту препараты в анамнезе и/или при настоящей беременности.
Тщательно регистрировалась информация о факторах, способных оказывать влияние на последующее психомоторное развитие ребенка: IQ матери и ее возраст на момент родов, образовательный уровень, трудовая занятость, расовая и этническая принадлежность, клинический вариант эпилепсии, характер и частота судорожного синдрома, доза ПЭП, переносимость лечения, социально – экономическое положение, применение фолиевой кислоты на этапе планирования беременности, употребление во время беременности алкоголя и других лекарственных средств, табакокурение. Учитывалось расположение конкретного центра – Великобритания или США. Регистрировались также такие факторы, как планированная либо незапланированная беременность, патология либо осложнения при настоящей или предшествующей беременности, гестационный возраст на момент включения в исследование и при родоразрешении, масса тела ребенка при рождении, наличие грудного вскармливания, особенности развития ребенка.
Подготовленные специалисты, не осведомленные о характере противоэпилептического лечения при беременности, оценивали умственные способности детей с использованием Индекса Умственного Развития, Шкалы развития новорожденного Bayley второго пересмотра (в возрасте ребенка от 21 до 34 месяцев), и Дифференциальной Шкалы Способностей (в возрасте ребенка от 33 до 45 месяцев жизни). На основании проведенных тестов рассчитывалась бальная оценка по каждой из приведенных шкал. Оценка IQ матери осуществлялась с использованием нескольких тестов с целью последующего сопоставления результатов, полученных в Великобритании и США. У 267 пациенток применен Тест Оценки Невербальных Способностей, у 18 – Шкала Умственных Способностей Вечслера, у 18 – Национальный Тест Чтения для Взрослых. Проведение данных тестов тщательно контролировалось в отношении качества и полноты выполнения. При этом все специалисты, проводящие обследование, ежегодно проходили индивидуальное обучение по методике использования указанных тестов. Кроме того, с целью исключения методических ошибок и внесения соответствующей коррекции осуществлялась видеозапись процесса тестирования.
Результаты.
Оценка умственного развития проведена у 258 детей в возрасте 2 и/или 3 лет, родившихся от 252 матерей. Из них во время беременности в 73 наблюдениях матери получали карбамазепин, в 84 – ламотриджин, в 48 – фенитоин и в 53 – ВК. Данная группа составляет 83,5% всех детей, матери которых изначально были включены в исследование: 309 детей, родившихся у 303 матерей. При этом беременные получали следующее лечение ПЭП: в 93 наблюдениях – карбамазепин, в 100 – ламотриджин, в 55 – фенитоин и в 61 – ВК. Указанные различия отражают разнообразие в подходах к лечению в клинических центрах, участвующих в исследовании NEAD. Первоначально, в центрах Великобритании не проводилось обследование детей в возрасте 2 лет. Вследствие этого 63 ребенка в Великобритании не были обследованы в данном возрасте. В целом, обследовано 187 детей в возрасте 2 лет, и 232 – в 3 года. Относительное количество недостающих сведений и методика оценки IQ матери во всех четырех группах, где проводилось лечение теми либо иными ПЭП, достоверно не различались.
При оценке материнских демографических факторов отмечена достоверная взаимосвязь (р < 0,05) применения ВК с возрастом матери, дозой противоэпилептического препарата, характером судорожного синдрома, клиническим вариантом эпилепсии, расположением клинического центра в США или Великобритании, частотой грудного вскармливания.
Средние значения IQ детей в возрасте 3 лет характеризовались достоверными различиями в зависимости от вида используемого при беременности ПЭП: при применении ВК (n=53) средний IQ – 92 (границы значений 88 – 97); для карбамазепина (n=73) – 98 (границы значений 95 – 102); для фенитоина (n=48) – 99 (границы значений 94 – 104); для ламотриджина (n=84) – 101 (границы значений 98 – 104).
На основании регрессионной модели установлено, что статистически значимое независимое влияние на IQ ребенка оказывают тип ПЭП, IQ матери и ее возраст, стандартная доза применяемого препарата, срок беременности на момент родов, и применение фолиевой кислоты на этапе планирования беременности. В отношении остальных учитываемых факторов данной взаимосвязи не обнаружено.
Во время беременности у 2 пациенток выполнена замена одного ПЭП на другой, и у 12 возникла необходимость назначения второго лекарственного средства. При исключении из анализа данных 14 наблюдений окончательные результаты не претерпели изменения.
Исследователи обнаружили, что средний IQ детей, подвергшиеся воздействию ВК во время внутриутробного развития, был ниже на 9 баллов в сравнении с применением ламотриджина (95% доверительный интервал [ДИ] – 3,1 – 14,6; р=0,009), на 7 баллов - в сравнении с использованием фенитоина (95% ДИ – 0,2 – 14,0; р=0,04) и на 6 баллов – при лечении карбамазепином (95%ДИ – 0,6 – 12,0; р=0,04). В тоже время IQ детей, матери которых во время беременности получали лечение любым из препаратов, кроме ВК, достоверно не различался (р=0,68).
При оценке влияния дозы ПЭП на IQ ребенка в возрасте 3 лет достоверная отрицательная взаимосвязь установлена только для ВК (r= – 0,38; р=0,005). Подобная зависимость оставалась достоверной при учете средней дозы препарата только в течение третьего триместра беременности.
В течение беременности у 38 пациенток производилось определение уровня ВК в плазме крови, при этом установлена достоверная взаимосвязь с получаемой дозой препарата (r=0,42; р=0,008). В тоже время, корреляции между уровнем ВК в плазме крови и IQ ребенка в последующем в данной малочисленной подгруппе не обнаружено.
Кроме того, при использовании низких доз ПЭП не отмечено существенных различий IQ детей в последующем. IQ ребенка находился в прямой достоверной зависимости от IQ матери и не зависел от типа используемого ПЭП, за исключением ВК.
Выводы.
В отличие от других наиболее часто применяемых ПЭП ВК оказывает при беременности отрицательное, дозо - зависимое влияние на последующее интеллектуальное развитие ребенка.
Настоящее исследование не является рандомизированным, что представляет собой его ограничение. Тем не менее, установленная взаимосвязь неблагоприятного результата с использованием во время беременности ВК не претерпевала существенных изменений при введении поправок на многочисленные значимые факторы.
Для всеобъемлющей оценки риска применения ПЭП во время беременности и понимания механизмов их отрицательного влияния, по мнению авторов, необходимо проведение дополнительных исследований.
Исследователи считают, что ВК ни в коем случае не должна использоваться во время беременности как препарат первой линии. В тоже время, в ряде клинических ситуаций только ВК позволяет добиться адекватного контроля судорожного синдрома. В данной ситуации беременная должна получить необходимую полноценную информацию в отношении потенциальных рисков и преимуществ подобного лечения, в том числе, что она не должна самостоятельно принимать решение об отказе от лечения ВК без консультации со специалистом.
Источник.
Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al. Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. N Engl J Med 2009;360:1597-1605. Medline абстракт.
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
Добавил v.v. в категорию Гинекология
Читайте также
Добавить комментарий