Мутации K-ras и эффективность Эрбитукса (цетуксимаба) при распространенном колоректальном раке
В рандомизированном исследовании (CO.17), проведенном клинической группой Национального института рака Канады (National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group [NCIC CTG]) совместно с Австралийско-Азиатской группой исследований опухолей пищеварительного тракта (Australasian Gastro-Intestinal Trials Group [AGITG]), было засвидетельствовано, что у пациентов с колоректальным раком, не ответившим на современную химиотерапию, монотерапия цетуксимабом — моноклональным антителом, воздействующим на рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР) сопровождалась удлинением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования болезни, а также улучшением качества жизни, по сравнению с оптимальной симптоматической терапией1. Однако довольно часто наблюдалась резистентность к цетуксимабу: при первой оценке опухолевого ответа было зарегистрировано прогрессирование более чем у 50% пролеченных пациентов. В структуре K-ras, который представляет собой небольшой, критически важный G-белок сигнального каскада РЭФР, могут присутствовать активирующие мутации эксона 2, в данном случае сигнальный путь изолируется от РЭФР, а ингибиторы РЭФР становятся неэффективными3-11. В исследовании CO.17 был проведен корреляционный анализ с целью оценки способности мутаций гена K-ras изменять влияние цетуксимаба на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Мы также изучили взаимосвязь статуса K-ras с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования болезни у пациентов, получавших исключительно оптимальную симптоматическую терапию.
Общая выживаемость
Среди пациентов с мутациями K-ras средний показатель общей выживаемости составлял 4,5 месяца в группе цетуксимаба и 4,6 месяца в группе симптоматической терапии, а 1-летняя общая выживаемость достигала 13,2% и 19,6% соответственно (коэффициент риска смерти в группе цетуксимаба по сравнению с группой исключительно симптоматической терапии 0,98; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,70 до 1,37; P = 0,89) (рис. 1A). У пациентов с диким типом K-ras опухолей средняя общая выживаемость составляла 9,5 месяца в группе цетуксимаба в противовес 4,8 месяца в группе только симптоматического лечения, а 1-летняя общая выживаемость не превышала 28,3% и 20,1% соответственно (коэффициент риска 0,55; 95% ДИ, 0,41 до 0,74; P < 0,001). В многофакторной модели регрессии Кокса данная разность оставалась статистически значимой после поправки на потенциальные прогностические факторы, предусмотренные протоколом (коэффициент риска 0,62; 95% ДИ, 0,44 до 0,87; P = 0,006) (рис. 1B). Влияние цетуксимаба на общую выживаемость было намного ощутимее у пациентов с диким типом K-ras, чем у больных с мутациями K-ras опухолей (P = 0,01 для взаимосвязи статуса K-ras с назначенным лечением).
Выживаемость без прогрессирования
Среди пациентов с мутациями K-ras опухолей средняя выживаемость без прогрессирования составляла 1,8 месяца в группе цетуксимаба и группе исключительно симптоматической терапии (коэффициент риска прогрессирования или смерти в группе цетуксимаба по сравнению с группой исключительно симптоматического лечения 0,99; 95% ДИ, 0,73 до 1,35; P = 0,96) (рис. 2A). Резкое снижение выживаемости без прогрессирования через 8 недель соответствовало плану радиологической оценки опухоли, предусмотренному протоколом исследования. У пациентов с диким типом K-ras опухолей средняя выживаемость без прогрессирования составляла 3,7 месяца в группе цетуксимаба и 1,9 месяца в группе исключительно симптоматической терапии (коэффициент риска прогрессирования или смерти в группе цетуксимаба в противовес группе симптоматического лечения 0,40; 95% ДИ, 0,30 до 0,54; P < 0,001) (рис. 2B). Данная разность оставалась значимой после поправки на потенциальные прогностические факторы, предусмотренные протоколом (скорригированный коэффициент риска 0,42; 95% ДИ, 0,30 до 0,58; P < 0,001). Влияние цетуксимаба на выживаемость без прогрессирования болезни было гораздо ощутимее у пациентов с диким типом K-ras опухолей, нежели в случае мутации указанного гена (P < 0,001 для зависимости между статусом K-ras и назначенным лечением).
Ответ на лечение
Ни у одного пациента в группе симптоматического лечения не наблюдалось объективного ответа опухоли. В группе цетуксимаба частота опухолевого ответа у пациентов с диким типом K-ras достигала 12,8%, при этом ответ на лечение наблюдался только у одного пациента с мутацией гена K-ras опухоли (1,2%). Среди пациентов с диким типом K-ras кожная сыпь встречалась значительно чаще, нежели у больных с мутациями K-ras во время лечения цетуксимабом или на протяжении 30 дней после его завершения (94,9% в противовес 84,0%, P = 0,02).
Качество жизни
Среди пациентов с диким типом K-ras опухолей улучшение общего состояния здоровья наблюдалось в группе цетуксимаба, при этом в группе исключительно симптоматической терапии данный показатель ухудшился (среднее изменение 3,2 в противовес −7,7 пункта; разность 10,9; 95% ДИ, 4,2 до 17,6; P = 0,002). У пациентов группы цетуксимаба также прослеживалось меньшее ухудшение через 16 недель, чем у больных группы симптоматического лечения (среднее изменение уровня показателя −0,2 в противовес −18,1 пункта; разность 17,9; 95% ДИ, 7,6 до 28,2; P < 0,001). Среди пациентов с мутацией гена K-ras опухолей не наблюдалось существенной разности в показателях общего состояния здоровья между группами цетуксимаба и симптоматического лечения через 8 недель (среднее изменение показателя −4,7 и −9,6 пункта соответственно; разность 4,9; 95% ДИ −4,2 до 14,0; P = 0,53) или через 16 недель (среднее изменение показателя −9,5 и −13,9 пункта соответственно; разность 4,4; 95% ДИ −9,2 до 17,9; P = 0,62).
Обсуждение
Наши результаты свидетельствуют, что мутации гена K-ras взаимосвязаны с общей выживаемостью пациентов с распространенным колоректальным раком, получающих цетуксимаб после безуспешных предыдущих курсов химиотерапии. Применение цетуксимаба в противовес только симптоматическому лечению ассоциировалось практически с удвоением показателей общей выживаемости, однако, не наблюдалось значительного улучшения выживаемости при применении цетуксимаба у пациентов с мутантным геном K-ras. В ряде небольших ретроспективных исследований была засвидетельствована зависимость между статусом K-ras и ответом колоректального рака на применение цетуксимаба5,6,7,13. Клиническое значение мутаций гена K-ras было различным в отдельных исследованиях, отрицательной стороной которых в большинстве случаев являлся небольшой размер выборки. В крупнейших из опубликованных исследований у пациентов с мутантным геном K-ras, в противовес дикому типу, риск смерти был выше на 26%. В частности, мутация в кодоне 12 гена K-ras с заменой валина глицином (G12V), наблюдающаяся у 8,6% всех пациентов, оказывает выраженное влияние на общую и безрецидивную выживаемость8,15. Мутации в гене K-ras, гене Raf киназы типа В(BRAF) или гене фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) также ассоциировались с сокращением выживаемости в другом исследовании с участием 586 пациентов16. Менее благоприятные клинические результаты, в частности сокращение выживаемости, ассоциировались с наличием мутации гена K-ras в кодоне 1311. Подобной взаимосвязи не наблюдалось в исследовании пациентов с 3 стадией рака ободочной кишки, однако в нем участвовало всего лишь 55 пациентов17. Мы проанализировали зависимость между статусом K-ras и выживаемостью пациентов в группе симптоматического лечения, у которых не предполагалось влияние цетуксимаба. Такой анализ является оптимальным методом оценки значения переменной, поскольку его потенциальный прогностический эффект не важен. Существенной разности показателей выживаемости в зависимости от статуса K-ras в группе симптоматического лечения не прослеживалось. Несмотря на то, что мутации K-ras могут являться общим генетическим фактором канцерогенеза, мутации других генов, таких как фосфатазы и гомологов тензина (PTEN), BRAF или PI3K, которые способны стимулировать бесконтрольный рост опухолевых клеток, также могут служить полезными биомаркерами. Утрата активности гена PTEN связана, к примеру, с потерей эффективности цетуксимаба у 11 пациентов с колоректальным раком7. Высокая экспрессия лигандов РЭФР в сигнальной системе, особенно амфирегулина и эпирегулина, наблюдается в опухолях, отвечающих на цетуксимаб, и данные лиганды могут стать мишенью для инновационных препаратов в онкологии18. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют, что РЭФР, основная мишень цетуксимаба, не является полезным прогностическим фактором19,22; ответ на цетуксимаб наблюдается у пациентов с распространенным колоректальным раком без иммуногистохимических признаков экспрессии РЭФР23,24. Проблемами иммуногистохимического анализа являются неточность методики и технические отличия при проведении, гетерогенность экспрессии РЭФР в опухоли, а также различная аффинность РЭФР к цетуксимабу25,26. Оценка количества копий РЭФР может быть более надежным методом, однако результаты были неубедительны27,29. Столь различные результаты подчеркивают необходимость стандартизации методики оценки экспрессии и активности РЭФР. Деактивация эффекта цетуксимаба в связи с мутацией K-ras биологически вероятна и засвидетельствована данными предыдущих исследований. Отсутствие активности лечения, направленного на РЭФР, особенно при применении ингибиторов тирозинкиназы, также было засвидетельствовано у пациентов с немелкоклеточным раком легких и мутацией K-ras30,32. Наш анализ был сосредоточен на K-ras и проводился согласно статистическому плану, составленному до оценки статуса K-ras. Финансовая эффективность лечения цетуксимабом, относительно недешевого, увеличится при назначении данного препарата пациентам с наибольшей вероятностью ответа на лечение. Наш анализ позволил идентифицировать биомаркер, при помощью которого можно избежать случаев бесперспективного лечения у значительной доли пациентов с колоректальным раком, а именно, у больных с мутациями K-ras (42%). Несмотря на все сказанное, были также случаи отсутствия ответа на лечение цетуксимабом у пациентов с диким типом гена K-ras, при этом даже наблюдалось быстрое прогрессирование опухоли. Очевидно, сцществует необходимость в идентификации других надежных биомаркеров, которые несложно выявить, с целью назначения цетуксимаба именно тем пациентам, у которых его применение принесет максимальную пользу.
N Engl J Med 2008;359;17 www.nejm.org october 23, 2008
Общая выживаемость
Среди пациентов с мутациями K-ras средний показатель общей выживаемости составлял 4,5 месяца в группе цетуксимаба и 4,6 месяца в группе симптоматической терапии, а 1-летняя общая выживаемость достигала 13,2% и 19,6% соответственно (коэффициент риска смерти в группе цетуксимаба по сравнению с группой исключительно симптоматической терапии 0,98; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,70 до 1,37; P = 0,89) (рис. 1A). У пациентов с диким типом K-ras опухолей средняя общая выживаемость составляла 9,5 месяца в группе цетуксимаба в противовес 4,8 месяца в группе только симптоматического лечения, а 1-летняя общая выживаемость не превышала 28,3% и 20,1% соответственно (коэффициент риска 0,55; 95% ДИ, 0,41 до 0,74; P < 0,001). В многофакторной модели регрессии Кокса данная разность оставалась статистически значимой после поправки на потенциальные прогностические факторы, предусмотренные протоколом (коэффициент риска 0,62; 95% ДИ, 0,44 до 0,87; P = 0,006) (рис. 1B). Влияние цетуксимаба на общую выживаемость было намного ощутимее у пациентов с диким типом K-ras, чем у больных с мутациями K-ras опухолей (P = 0,01 для взаимосвязи статуса K-ras с назначенным лечением).
Выживаемость без прогрессирования
Среди пациентов с мутациями K-ras опухолей средняя выживаемость без прогрессирования составляла 1,8 месяца в группе цетуксимаба и группе исключительно симптоматической терапии (коэффициент риска прогрессирования или смерти в группе цетуксимаба по сравнению с группой исключительно симптоматического лечения 0,99; 95% ДИ, 0,73 до 1,35; P = 0,96) (рис. 2A). Резкое снижение выживаемости без прогрессирования через 8 недель соответствовало плану радиологической оценки опухоли, предусмотренному протоколом исследования. У пациентов с диким типом K-ras опухолей средняя выживаемость без прогрессирования составляла 3,7 месяца в группе цетуксимаба и 1,9 месяца в группе исключительно симптоматической терапии (коэффициент риска прогрессирования или смерти в группе цетуксимаба в противовес группе симптоматического лечения 0,40; 95% ДИ, 0,30 до 0,54; P < 0,001) (рис. 2B). Данная разность оставалась значимой после поправки на потенциальные прогностические факторы, предусмотренные протоколом (скорригированный коэффициент риска 0,42; 95% ДИ, 0,30 до 0,58; P < 0,001). Влияние цетуксимаба на выживаемость без прогрессирования болезни было гораздо ощутимее у пациентов с диким типом K-ras опухолей, нежели в случае мутации указанного гена (P < 0,001 для зависимости между статусом K-ras и назначенным лечением).
Ответ на лечение
Ни у одного пациента в группе симптоматического лечения не наблюдалось объективного ответа опухоли. В группе цетуксимаба частота опухолевого ответа у пациентов с диким типом K-ras достигала 12,8%, при этом ответ на лечение наблюдался только у одного пациента с мутацией гена K-ras опухоли (1,2%). Среди пациентов с диким типом K-ras кожная сыпь встречалась значительно чаще, нежели у больных с мутациями K-ras во время лечения цетуксимабом или на протяжении 30 дней после его завершения (94,9% в противовес 84,0%, P = 0,02).
Качество жизни
Среди пациентов с диким типом K-ras опухолей улучшение общего состояния здоровья наблюдалось в группе цетуксимаба, при этом в группе исключительно симптоматической терапии данный показатель ухудшился (среднее изменение 3,2 в противовес −7,7 пункта; разность 10,9; 95% ДИ, 4,2 до 17,6; P = 0,002). У пациентов группы цетуксимаба также прослеживалось меньшее ухудшение через 16 недель, чем у больных группы симптоматического лечения (среднее изменение уровня показателя −0,2 в противовес −18,1 пункта; разность 17,9; 95% ДИ, 7,6 до 28,2; P < 0,001). Среди пациентов с мутацией гена K-ras опухолей не наблюдалось существенной разности в показателях общего состояния здоровья между группами цетуксимаба и симптоматического лечения через 8 недель (среднее изменение показателя −4,7 и −9,6 пункта соответственно; разность 4,9; 95% ДИ −4,2 до 14,0; P = 0,53) или через 16 недель (среднее изменение показателя −9,5 и −13,9 пункта соответственно; разность 4,4; 95% ДИ −9,2 до 17,9; P = 0,62).
Обсуждение
Наши результаты свидетельствуют, что мутации гена K-ras взаимосвязаны с общей выживаемостью пациентов с распространенным колоректальным раком, получающих цетуксимаб после безуспешных предыдущих курсов химиотерапии. Применение цетуксимаба в противовес только симптоматическому лечению ассоциировалось практически с удвоением показателей общей выживаемости, однако, не наблюдалось значительного улучшения выживаемости при применении цетуксимаба у пациентов с мутантным геном K-ras. В ряде небольших ретроспективных исследований была засвидетельствована зависимость между статусом K-ras и ответом колоректального рака на применение цетуксимаба5,6,7,13. Клиническое значение мутаций гена K-ras было различным в отдельных исследованиях, отрицательной стороной которых в большинстве случаев являлся небольшой размер выборки. В крупнейших из опубликованных исследований у пациентов с мутантным геном K-ras, в противовес дикому типу, риск смерти был выше на 26%. В частности, мутация в кодоне 12 гена K-ras с заменой валина глицином (G12V), наблюдающаяся у 8,6% всех пациентов, оказывает выраженное влияние на общую и безрецидивную выживаемость8,15. Мутации в гене K-ras, гене Raf киназы типа В(BRAF) или гене фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) также ассоциировались с сокращением выживаемости в другом исследовании с участием 586 пациентов16. Менее благоприятные клинические результаты, в частности сокращение выживаемости, ассоциировались с наличием мутации гена K-ras в кодоне 1311. Подобной взаимосвязи не наблюдалось в исследовании пациентов с 3 стадией рака ободочной кишки, однако в нем участвовало всего лишь 55 пациентов17. Мы проанализировали зависимость между статусом K-ras и выживаемостью пациентов в группе симптоматического лечения, у которых не предполагалось влияние цетуксимаба. Такой анализ является оптимальным методом оценки значения переменной, поскольку его потенциальный прогностический эффект не важен. Существенной разности показателей выживаемости в зависимости от статуса K-ras в группе симптоматического лечения не прослеживалось. Несмотря на то, что мутации K-ras могут являться общим генетическим фактором канцерогенеза, мутации других генов, таких как фосфатазы и гомологов тензина (PTEN), BRAF или PI3K, которые способны стимулировать бесконтрольный рост опухолевых клеток, также могут служить полезными биомаркерами. Утрата активности гена PTEN связана, к примеру, с потерей эффективности цетуксимаба у 11 пациентов с колоректальным раком7. Высокая экспрессия лигандов РЭФР в сигнальной системе, особенно амфирегулина и эпирегулина, наблюдается в опухолях, отвечающих на цетуксимаб, и данные лиганды могут стать мишенью для инновационных препаратов в онкологии18. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют, что РЭФР, основная мишень цетуксимаба, не является полезным прогностическим фактором19,22; ответ на цетуксимаб наблюдается у пациентов с распространенным колоректальным раком без иммуногистохимических признаков экспрессии РЭФР23,24. Проблемами иммуногистохимического анализа являются неточность методики и технические отличия при проведении, гетерогенность экспрессии РЭФР в опухоли, а также различная аффинность РЭФР к цетуксимабу25,26. Оценка количества копий РЭФР может быть более надежным методом, однако результаты были неубедительны27,29. Столь различные результаты подчеркивают необходимость стандартизации методики оценки экспрессии и активности РЭФР. Деактивация эффекта цетуксимаба в связи с мутацией K-ras биологически вероятна и засвидетельствована данными предыдущих исследований. Отсутствие активности лечения, направленного на РЭФР, особенно при применении ингибиторов тирозинкиназы, также было засвидетельствовано у пациентов с немелкоклеточным раком легких и мутацией K-ras30,32. Наш анализ был сосредоточен на K-ras и проводился согласно статистическому плану, составленному до оценки статуса K-ras. Финансовая эффективность лечения цетуксимабом, относительно недешевого, увеличится при назначении данного препарата пациентам с наибольшей вероятностью ответа на лечение. Наш анализ позволил идентифицировать биомаркер, при помощью которого можно избежать случаев бесперспективного лечения у значительной доли пациентов с колоректальным раком, а именно, у больных с мутациями K-ras (42%). Несмотря на все сказанное, были также случаи отсутствия ответа на лечение цетуксимабом у пациентов с диким типом гена K-ras, при этом даже наблюдалось быстрое прогрессирование опухоли. Очевидно, сцществует необходимость в идентификации других надежных биомаркеров, которые несложно выявить, с целью назначения цетуксимаба именно тем пациентам, у которых его применение принесет максимальную пользу.
N Engl J Med 2008;359;17 www.nejm.org october 23, 2008
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Добавил eva в категорию Онкология
Читайте также
Добавить комментарий