Подавление сигнального пути хэджхог (hedgehog) при далеко зашедшем базальноклеточном раке
На сайте уже рассказывалось о применении препарата GDC-0449 - ингибитора сигнального пути хэджхог (hedgehog) у больного с рефрактерной медуллобластомой, которое привело к существенной регрессии опухолевой массы и значительному, хотя и временному улучшению состояния.
По-видимому, подобные препараты могут использоваться и при других злокачественных опухолях. Например, при базальноклеточном раке (БКР) тоже наблюдаются мутации генов сигнального пути хэджхог, которые приводят к неограниченной пролиферации базальных клеток кожи. При этом наибольшее значение имеют мутации в генах PTCH1 и SMO. Применение препарата GDC-0449 может дать надежду больным при местнораспространенном или метастатическом БКР.
Методы и ход исследования.
В настоящем многоцентровом исследовании с открытым обозначением препаратов основная цель заключалась в оценке безопасности и переносимости препарата GDC-0449 при разнообразных солидных опухолях, рефрактерных к стандартной терапии. В частности, данным препаратом пролечено 33 больных, страдающих БКР: местнораспространенным (n=15 – 45%) или метастатическим (n=18 – 55%). Более ¾ популяции этих пациентов составили мужчины (76%). Кроме того, в исследование вошли 35 больных с другими солидными злокачественными опухолями.
Исследование состояло из 2-х фаз.
На первой фазе задача заключалась в определении максимальной переносимой дозы. Больные принимали препарат GDC-0449 в 1-й день, затем следовал недельный перерыв, после чего препарата назначался ежедневно в следующих дозах: 1 пациент с БКР получал его по 150 мг в день, 1 – по 270 мг, 1 – по 540 мг. В этой фазе участвовали и 14 больных с другими солидными опухолями. Токсических эффектов, ограничивающих дозу, не отмечалось. Однако было установлено, что повышение ежедневной дозе более 150 мг не приводит к возрастанию концентрации препарата в плазме. Поэтому первая фаза исследования позволила рекомендовать ежедневную дозу препарата GDC-0449 150 мг.
Во второй фазе задача состояла в более углубленной оценке фармакокинетики, фармакодинамики и частоты побочных эффектов. Больные на этой фазе были разделены на 2 когорты.
В первую из этих когорт вошли 20 пациентов с далеко зашедшим БКР. Суточная доза у них колебалась от 150 мг до 270 мг. При исследовании этой когорты основная цель состояла в оценке активности и безопасности препарата.
Затем во вторую когорту было включено еще 10 больных БКР, у которых суточная доза препарата GDC-0449 составила 150 мг. При исследовании второй когорты основная цель заключалась в дополнительном изучении фармакокинетических свойств именно этой формы выпуска препарата GDC-0449.
Во второй фазе исследования все пациенты получали данный препарат ежедневно, без перерывов – до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа от продолжения участия в исследовании.
Т.о., при далеко зашедшем БКР суточная доза препарата GDC-0449 равнялась у 17 пациентов 150 мг, у 15 – 270 мг и у 1 – 540 мг.
Ответ на терапию оценивали c помощью физикального обследования, а также методами лучевой диагностики по системе RECIST.
Степень токсических эффектов определяли по 3 версии Общих терминологических критериев неблагоприятных эффектов Национального института рака США (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0).
В препаратах опухолей изучали экспрессию мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Результаты.
Медиана длительности лечения препаратом GDC-0449 составила немногим менее 10 месяцев. В результате проведенной терапии существенного уменьшения опухоли удалось добиться у 18 из 33 больных БКР (55%): полный ответ у 2 (6%) и частичный ответ у 16 (49%). У 11 пациентов с БКР наблюдалась стабилизация опухоли (33%), у 4 (12%) – прогрессирование. Полный ответ наблюдался только у больных с местнораспространенным БКР. Доли больных с частичным ответом и стабилизацией существенно не различались при местнораспространенном и метастатическом БКР.
Не наблюдалось токсических эффектов, ограничивающих дозу, или побочных действий 5 степени. Отмечен только 1 случай побочного эффекта 4 степени (бессимптомная гипонатриемия). Наблюдались следующие побочные эффекты 3 степени: чувство усталости, гипонатриемия, похудание, одышка, мышечные спазмы, фибрилляция предсердий, аспирация, боль в спине, абразия роговицы, кератит, дегидратация, лимфопения, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и удлинение интервала QT.
В опухолях, ответивших на терапию препаратом GDC-0449, отмечена повышенная экспрессия мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Выводы.
Авторам удалось продемонстрировать противоопухолевую активность препарата GDC-0449 у больных далекозашедшим БКР при относительно небольшом уровне токсичности.
Источник.
Von Hoff D. D. et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. Sep. 17, 2009:1164-1172. Medline абстракт.
По-видимому, подобные препараты могут использоваться и при других злокачественных опухолях. Например, при базальноклеточном раке (БКР) тоже наблюдаются мутации генов сигнального пути хэджхог, которые приводят к неограниченной пролиферации базальных клеток кожи. При этом наибольшее значение имеют мутации в генах PTCH1 и SMO. Применение препарата GDC-0449 может дать надежду больным при местнораспространенном или метастатическом БКР.
Методы и ход исследования.
В настоящем многоцентровом исследовании с открытым обозначением препаратов основная цель заключалась в оценке безопасности и переносимости препарата GDC-0449 при разнообразных солидных опухолях, рефрактерных к стандартной терапии. В частности, данным препаратом пролечено 33 больных, страдающих БКР: местнораспространенным (n=15 – 45%) или метастатическим (n=18 – 55%). Более ¾ популяции этих пациентов составили мужчины (76%). Кроме того, в исследование вошли 35 больных с другими солидными злокачественными опухолями.
Исследование состояло из 2-х фаз.
На первой фазе задача заключалась в определении максимальной переносимой дозы. Больные принимали препарат GDC-0449 в 1-й день, затем следовал недельный перерыв, после чего препарата назначался ежедневно в следующих дозах: 1 пациент с БКР получал его по 150 мг в день, 1 – по 270 мг, 1 – по 540 мг. В этой фазе участвовали и 14 больных с другими солидными опухолями. Токсических эффектов, ограничивающих дозу, не отмечалось. Однако было установлено, что повышение ежедневной дозе более 150 мг не приводит к возрастанию концентрации препарата в плазме. Поэтому первая фаза исследования позволила рекомендовать ежедневную дозу препарата GDC-0449 150 мг.
Во второй фазе задача состояла в более углубленной оценке фармакокинетики, фармакодинамики и частоты побочных эффектов. Больные на этой фазе были разделены на 2 когорты.
В первую из этих когорт вошли 20 пациентов с далеко зашедшим БКР. Суточная доза у них колебалась от 150 мг до 270 мг. При исследовании этой когорты основная цель состояла в оценке активности и безопасности препарата.
Затем во вторую когорту было включено еще 10 больных БКР, у которых суточная доза препарата GDC-0449 составила 150 мг. При исследовании второй когорты основная цель заключалась в дополнительном изучении фармакокинетических свойств именно этой формы выпуска препарата GDC-0449.
Во второй фазе исследования все пациенты получали данный препарат ежедневно, без перерывов – до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа от продолжения участия в исследовании.
Т.о., при далеко зашедшем БКР суточная доза препарата GDC-0449 равнялась у 17 пациентов 150 мг, у 15 – 270 мг и у 1 – 540 мг.
Ответ на терапию оценивали c помощью физикального обследования, а также методами лучевой диагностики по системе RECIST.
Степень токсических эффектов определяли по 3 версии Общих терминологических критериев неблагоприятных эффектов Национального института рака США (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0).
В препаратах опухолей изучали экспрессию мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Результаты.
Медиана длительности лечения препаратом GDC-0449 составила немногим менее 10 месяцев. В результате проведенной терапии существенного уменьшения опухоли удалось добиться у 18 из 33 больных БКР (55%): полный ответ у 2 (6%) и частичный ответ у 16 (49%). У 11 пациентов с БКР наблюдалась стабилизация опухоли (33%), у 4 (12%) – прогрессирование. Полный ответ наблюдался только у больных с местнораспространенным БКР. Доли больных с частичным ответом и стабилизацией существенно не различались при местнораспространенном и метастатическом БКР.
Не наблюдалось токсических эффектов, ограничивающих дозу, или побочных действий 5 степени. Отмечен только 1 случай побочного эффекта 4 степени (бессимптомная гипонатриемия). Наблюдались следующие побочные эффекты 3 степени: чувство усталости, гипонатриемия, похудание, одышка, мышечные спазмы, фибрилляция предсердий, аспирация, боль в спине, абразия роговицы, кератит, дегидратация, лимфопения, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и удлинение интервала QT.
В опухолях, ответивших на терапию препаратом GDC-0449, отмечена повышенная экспрессия мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Выводы.
Авторам удалось продемонстрировать противоопухолевую активность препарата GDC-0449 у больных далекозашедшим БКР при относительно небольшом уровне токсичности.
Источник.
Von Hoff D. D. et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. Sep. 17, 2009:1164-1172. Medline абстракт.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.ncbi.nlm.nih.gov - Добавил med2ru в категорию Онкология
Читайте также
Добавить комментарий