Медицина 2.0

Возможность самостоятельно передвигаться и способность к самообслуживанию – важнейшая составляющая качества жизни растущей популяции пожилых людей. Возрастные изменения опорно–двигательного аппарата – саркопения и остеопороз (ОП) – становятся причиной падений и переломов у пожилых людей, а это, в свою очередь, ведет к боли, обездвиживанию, необходимости ухода, нередко стойкой инвалидизации [1,2]. Факторы риска переломов и падений, диагностика ОП и оценка функциональных возможностей мышц, а также нефармакологические пути коррекции возрастных изменений детально описывались в предшествующих публикациях журнала [3,4]. Цель настоящего обзора: обсудить возможности фармакологического лечения ОП и саркопении.

Препарат для предупреждения переломов в идеале должен увеличивать костную массу и качество кости, улучшать мышечную силу, снижать риск падения, не иметь серьезных нежелательных эффектов и в целом хорошо переноситься пожилыми пациентами.

Для лечения постменопаузального ОП в первую очередь используются азотсодержащие бисфософонаты (БФ), первым и наиболее изученным представителем которых является алендронат [5]. Однако ни алендронат, ни ризендронат не снижают риск переломов бедра или внепозвоночных переломов у пациентов без снижения или с небольшим снижением МПК [6,7]. Вместе с тем до 50% переломов бедра случается у женщин с остеопенией, по данным двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии (DXA) [8]. С другой стороны, по данным мета–анализа, активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) снижают относительный риск внепозвоночных переломов на 49% (six trials OR – 0,51; 95% CI 0,30–0,88) [9]. Такая высокая эффективность именно в отношении внепозвоночных переломов, наиболее вероятно, связана с предупреждением падений [10]. Логично было бы объединить достоинства бисфосфонатов по увеличению минеральной плотности кости (МПК) и альфакальцидола. Однако чаще в схему лечения ОП входит нативный витамин D – колекальциферол.

Основные отличия нативного витамина D и активного метаболита витамина D – альфакальцидола

Биологической активностью обладает D–гормон (дигидроколекальциферол) [11]. Нативный витамин D – колекальциферол – превращается в D–гормон в результате двух гидроксилирований: в печени (25–гидроксилаза) и в почках (1–α–гидроксилаза). Химическая структура колекальциферола, альфакальцидола и D–гормона представлены на рисунке 1. Видно, что D–гормон в отличие от нативного витамина D имеет две гидроксильные группы, в положении 1 и 25. Альфакальцидол отличается от нативного витамина D гидроксилированием в положении 1 и превращается в D–гормон независимо от активности 1–α–гидроксилазы путем гидроксилирования в положении 25 в печени [11]. Даже небольшое снижение функции почек, что нередко наблюдается у пожилых людей, сопровождается уменьшением активности 1–гидроксилазы – ключевого фермента в пути синтеза D–гормона [12,13]. Назначение добавок витамина D эффективно для повышения уровня D гормона только при установленном дефиците витамина D и скорости клубочковой фильтрации выше, чем 65 мл/мин [14–16]. Альфакальцидол в отличие от нативного витамина D имеет предсказуемую фармакокинетику, не зависит от функции почек. Назначение альфакальцидола в дозе 1 мкг значимо и безопасно уменьшает высокий риск падений (–71%) у пожилых пациентов со сниженным клиренсом креатинина ( < 65 ml/min) [17]. В когортном исследование среди 237 пациентов (средний возраст 75,9 года) со сниженным клиренсом креатинина менее 65 мл/мин., получавших альфакальцидол 1 мкг в течение 6 мес., было получено улучшение качества выполнения функциональных тестов (тест встать и идти на время, тест на равновесие, тест подъема со стула) и увеличение количества пациентов, способных выполнить тесты [18].

Из–за снижения экспрессии рецептора к витамину D, изменения метаболизма витамина D, а также избыточного поглощения витамина D жировой тканью добавка колекальциферола может быть недостаточно эффективной у пожилых пациентов, больных на глюкокортикоидной терапии, людей с хроническими воспалительными заболеваниями и сахарным диабетом [19,20]. Таким пациентам также может быть рекомендован альфакальцидол в связи с его способностью увеличивать экспрессию рецепторов к D–гормону и отсутствием депонирования в жировой ткани [12]. Теоретические предпосылки лучшей эффективности активных метаболитов витамина D (альфакальцидола) по сравнению с нативным витамином D неоднократно подтверждалась результатами исследований. Альфакальцидол и кальцитриол продемонстрировали лучшую эффективность для повышения минеральной плотности кости (МПК), предупреждения переломов позвонков и внепозвоночных переломов по сравнению с препаратами нативного витамина D [21,22]. При сравнительном мета–анализе (всего включено 14 исследований с общим количеством пациентов 21 268) было показано, что активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) статистически значимо (р=0,049) больше уменьшают риск падений 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) по сравнению с добавкой витамина D 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) [10]. Логично предложить замену нативного витамина D на альфакальцидол хотя бы у части пациентов. Исследования по оценке эффективности комбинированной терапии альфакальцидолом и алендронатом ведутся в течение длительного времени. Основные результаты этих работ представлены ниже.

Экспериментальные работы

на животных

Минеральная плотность кости, прочность кости на излом в различных отделах скелета, а также оценка качества костной ткани методом магнитнорезонансной томографии и гистоморфометрии исследовались у овариэктомизированных крыс, часть из которых была без лечения, часть получала альфакальцидол, алендронат, а также комбинированную терапию: алендронат и альфакальцидол. После курса лечения животные, получавшие комбинированную терапию алендронатом и альфакальцидолом, значимо не отличались от контрольной группы (здоровых животных) по МПК, а также качеству костной ткани, полученной при магнитнорезонансной томографии позвонков и различных отделов трубчатых костей. Кроме того, при гистоморофометрическом исследовании грызуны, получавшие алендронат и альфакальцидол в терапевтической дозе, были наиболее близки к здоровым животным, в то время как прием только алендроната приводил к значимо худшим результатам (рис. 2) [23]. Экспериментальные исследования на животных позволяют оценить не только суррогатные критерии, но и реальную способность кости противостоять механическому воздействию. Сила, которую нужно было приложить, чтобы сломать губчатую кость (позвонки) и кортикальную кость (бедро) у животных, получавших алендронат и альфакальцидол, полностью соответствовала аналогичному показателю у здоровым животных [23]. В другом исследовании, согласно результатам гистологического анализа, терапевтическая доза альфакальцидола обладала анаболическим эффектом на кортикальную и трабекулярную кость [24].

Возможности комбинации БФ

и активных метаболитов витамина D

в клинической практике

Эффективность комбинированной терапии у человека исследовалась в нескольких работах.

В частности, 197 женщин в постменопаузе были рандомизированы на группу 1 (n=46), получавшую 10 мг алендроната + 0,5 мкг альфакальцидола + 500 мг кальция ежедневно, группу 2 (n=68) – 0,5 мкг алендроната и 500 мг кальция, группу 3 (n=44) – 10 мг алендроната и 500 мг кальция и контрольную группу 4 (n=30), которые принимали 500 мг кальция [25]. Через 2 года лечения пациенты, получавшие комбинированную терапию альфакальцидолом и алендронатом, имели статистически значимо лучшие показатели МПК в позвонках и проксимальном отделе бедра по сравнению с другими группами. Интересно, что в этом исследовании у пациентов отслеживали уровень кальция в моче. Назначение алендроната с альфакальцидолом позволило избежать повышения кальциурии, которое наблюдается у пациентов, получающих активные метаболиты витамина D без БФ [25]. Сходные результаты были получены в исследовании с участием 90 пациентов (33 мужчины, 47 женщин; средний возраст 66 лет), которые были рандомизированы на 3 группы: (1) 30 человек получали 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция ежедневно; (2) 30 человек принимали 70 мг алендроната 1 раз/нед. + 1000 МЕ нативного витамина D + 1000 мг кальция ежедневно и (3) группа 30 пациентов – 1 мкг альфакальцидола + 500 мг кальция ежедневно + 70 мг алендроната 1 раз/нед. [26]. Прирост МПК в позвонках и проксимальном отделе бедра был статистически значимо лучше у пациентов 3–й группы по сравнению с двумя другими уже через год лечения, и положительная динамика сохранилась через 2 года наблюдения [26]. В этом же исследовании были получены другие интересные наблюдения: за 2 го­да пациенты 1–й группы упали 9 раз и было зафиксировано 5 переломов, в группе традиционной терапии алендронатом и добавкой кальция и витамина D было зафиксировано 10 падений и 11 переломов, а в группе комбинированного лечения алендронатом и альфакальцидолом всего было 4 падения и только 2 перелома. Различия не были статистически значимыми из–за маленькой выборки пациентов, но делают актуальными дальнейшие исследований в этом направлении.

Назначение альфакальцидола вместо колекальциферола у пациентов, ранее леченных алендронатом с традиционным назначением витамина D и кальция в течение 1 года с потерей более чем 3% МПК, позволило преодолеть резистентность к БФ и добиться прибавки МПК [27].

Впечатляющие результаты пилотных исследований привели к созданию комбинированного препарата – Тевабон, который состоит из 4 (на месяц лечения) или 12 (на 3 мес. лечения) блистеров. В каждом блистере содержится 1 таблетка алендроновой кислоты в дозе 70 мг (СAS 260055–05–08) для приема 1 раз/нед. и 7 капсул альфакальцидола 1 мкг (CAS 41294–56–8) для приема ежедневно в течение недели [28]. Тевабон начал успешно применяться в Германии в 2009 г. и се­годня стал доступен в РФ. Эффективность и безопасность препарата Тевабон исследовалась в Германии в открытом неконтролируемом проспективном исследовании на когорте пожилых пациентов с высоким риском переломов и падений [28]. Включение в исследование проводилось на базе 818 частных клиник, имеющих опыт в ведении пациентов с ОП. Пациенты, включенные в исследование, никогда ранее не принимали Тевабон или препараты, входящие в его состав. В отношении других препаратов для лечения ОП был предусмотрен период выведения лекарственного средства. Тевабон выписывался в виде обычного рецепта, так как лечение этим препаратом в Германии компенсируется государством. Всего 2579 человек (7,6% мужчины и 89,7% женщины), средний возраст 74,1 года, получали лечение. Так как хорошая эффективность компонентов препарата на прибавку МПК была доказана раньше, основная цель данного исследования – функциональные возможности пациентов [28]. Изменения оценивались после 3 мес. лечения по способности выполнять тест «встать и идти на время», тест «подъем со стула».

Для проведения теста «встать и идти на время» необходимы стул с подлокотниками (сиденье высотой 48 см, высота подлокотников 68 см), секундомер и пространство длиной 3 м. Пациента просят встать со стула, пройти 3 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть снова на стул. Больного предупреждают, что время, за которое он(а) выполнит это действие будет измерено, пациент может использовать любые приспособления для ходьбы (например, трость), которые он(а) использует ежедневно [29]. Этот тест хорошо отражает реальные возможности пациента в повседневной жизни, так как именно процесс подъема или безопасной посадки на стул, а также необходимость маневра (обойти предмет) позволяют выявить неспособность удерживать равновесие [29]. Кроме того, было показано, что увеличение времени проведения теста на 2,6 с сочетается с увеличением риска внепозвоночных переломов на 24% [31].

Для проведения теста «подъем со стула» необходим стул без подлокотников, секундомер. Пациента просят встать со стула 5 раз подряд с руками, сложенными на груди, колени должны быть полностью разогнуты при каждом подъеме. Больному сообщают, что затраченное время будет измеряться. Тест главным образом дает информацию о силе и скорости работы мышц нижних конечностей. Время, затраченное на подъем, 10 с и менее свидетельствует о хороших функциональных возможностях, 11 с и более отражает неустойчивость походки [32,33].

Через 3 мес. лечения препаратом Тевабон способность выполнять функциональные тесты статистически значимо улучшилась, время, затраченное на каждый тест, уменьшилось. Кроме того, статистически значимо возросло количество пациентов, способных выполнить эти тесты. На фоне улучшения функциональных возможностей пациентов наблюдалось уменьшение болевого синдрома в спине от в среднем 5,9 до 3,5 пунктов (p < 0,0001) [28].

В конце исследования пациенты были опрошены об удобстве использования препарата Тевабон. Боль­шинст­во пациентов (94,4%) оценили дизайн комбинированного продукта как очень хороший и хороший, 91,8% высоко оценили инструкцию к применению продукта и 91,2% считали сами блистеры хорошими и очень хорошими в использовании [28].

В целом 93,4% больных оценили свою приверженность к предложенной терапии как очень хорошую или хорошую [28].

За период наблюдения нежелательные явления случились у 85 человек из 2579. Случаев гиперкальциемии не было зарегистрировано. Основные жалобы, по поводу которых оформлялись АЕ, были: тошнота 1,16% (n=30), дискомфорт в животе – 0,35% (n=9), боль в верхней половине живота – 0,31% (n=8), диарея – 0,31% (n=8), запор – 0,27% (n–7), головокружение – 0,43% (n=11) и головная боль – 0,27% (n=7) [28].

Представленное исследование не является рандомизированным контролированным исследованием (РКИ). Однако пациенты наблюдались в проспективном исследовании в реальной клинической практике, что имеет свои преимущества и обычно рассматривается как второй уровень доказательности после РКИ.

Таким образом, комбинированная терапия БФ и активными метаболитами витамина D более эффективна для увеличения МПК, чем сочетание БФ с нативным витамином D [25,26], может применяться у пациентов, резистентных к терапии БФ с нативным витамином D [27], и обладает дополнительными преимуществами в отношении улучшения функциональных возможностей пациентов [28]. Следует отметить, что назначение монотерапии альфакальцидолом требует мониторирования уровня кальция в крови, риск гиперкальциемии и гиперкальциурии снижается при комбинированном лечении альфакальцидолом и БФ, однако уровень кальция в крови должен контролироваться. Cогласно результатам когортного исследования, комбинированный препарат алендроновой кислоты и альфакальцидола – Тевабон – позволил повысить функциональные возможности пожилых пациентов (мужчин и женщин) уже через 3 мес. терапии, хорошо переносился пациентами, и в целом больные признали такое лечение удобным.

Литература

1. Runge M, Schacht E.: Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for multifactorial interventions.// J. Muscoloskelet Neuronal Interact, 2005, Vol. 5, pp. 127–134

2. Jarvinen TLN, Sievanen H, Khan KM, Heinonem A, Kannis P.: Schifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls.// Br Med J, 2008, Vol. 336, pp. 124–126

3. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначениии терапии. Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. С. 706–711.

4. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Падения – важная социальная проблема пожилых людей. Основные механизмы развития и пути предупреждения // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. С. 1614–1620

5. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза // Русский медицинский журнал. 2010. Т. 18 (21 октября). С. 1419–1422

6. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et.al.: Effect of risendronate on the risk of hip fracture in elderly women // New England J. Medicine, 2001. Vol. 344. PP. 333–340.

7. Schwartz AW, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et.al.: Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fractures: the FLEX trial.// J. Bone Mineral Research, 2010, Vol. 25, pp. 976–982

8. Wainwright SA, Marshall LM, Ensrud KE, Cauley JA, Black DM, Hillier TA, Hochberg MC, Vogt MT, Orwoll ES: Hip fracture in women without osteoporosis.//J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90 pp. 2787–2793

9. O’Donnell S., Moher D, Kelli Thomas K, Hanley DA, Cranney A. Systematic review of the benefi ts and harms of calcitriol and alfacalcidol for fractures and falls.// J. Bone Mineral Metabolism, 2008, Vol. 26, pp. 531–542

10. Richy F, Dukas L, Schacht E.: Differential effects of D–Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis.// Calcific Tissue International, 2008 Vol. 82, pp.102–107

11. Costa EM, Blau HM, Feldman D.: 1,25–Dihydroxyvitamin D3 receptors and hormonal responses in cloned human skeletal muscle cells.// Endocrinology, 1986, Vol. 119, pp. 2214–2220

12. Schacht E.: Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid–induced osteoporosis with alfacalcidol. // Calcific Tissue International, 1999, Vol. 65, pp. 317–327

13. Lips P.: Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implication.// Endocr Rew, 2001, Vol.22, pp. 477–501

14. Lau KHW, Baylink DJ.: Vitamin D therapy of osteoporosis: plain vitamin D therapy vs active vitamin D analog (D–hormone) therapy // Calcific Tissue International, 1999, Vol. 65, pp. 307–310

15. Nordin BEC, Need AG, Morris HA, Horowitz M.: The special role of “hormonal” forms of vitamin D in the treatment of osteoporosis.// Calcific Tissue International, 1999, Vol. 65, pp. 307–310

16. Dukas L, Schacht E, Runge M.: Independent from muscle power and balance performance, a creatinine clearance below 65 ml/min is a significant and independent risk factor for falls and fall–related fractures in elderly men and women diagnosed with osteoporosis.// Osteoporosis International, 2010, Vol. 21, pp.1237–45

17. Dukas L, Schacht E, Mazor Z, Stahelin HB.: treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of < 65ml/min.// Osteoporosis International, 2005, Vol. 16, pp. 198–203].

18. Dukas L, Schacht E, Runge M, Ringe JD. Effect of a six–month therapy with alfacalcidol on muscle power and balance and the number of fallers and falls.// Arzneimittelforschung. 2010, Vol. 60, pp. 519–525

19. Sharla SH, Schacht E, Bawey S, Kamilli I, Holle D, Lempert UG.: Pleiotropic effects of alfacalcidol in elderly patients with rheumatoid arthritis.// Arthritis + Rheuma, 2003, Vol. 23, pp. 268–274

20. Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, de Vreede PL, Manten JW, Duursma SA.: Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women.// Aging Clin Exp Res, 2000, Vol. 12, pp. 268–274

21. Richy F, Schacht E, Bruyere O, Ethgen O, Gourlay M, Reginster JY.: Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis–related fractures– a comparative meta–analysis.// Calcif Tissue Int., 2005, Vol. 76, pp.176–186

22. Nuti R, Bianchi G, Brandi ML, Caudarella R, D’Erasmo E, Fiore C, et.al.: Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. J. Rheumatology International, 2006, Vol. 26, pp. 445–453

23. Ito M, Azuma Y, Takagli H, Komoriya K, Ohta T, Kawaguchi H.: Curative effects of combined treatment with alendronate and 1α–Hydroxyvitamin D3 on bone loss by ovariectomy in aged rats.// Jpn J. Pharmacol, 2002, Vol. 89, pp. 255–266

24. Liu XQ, Chen HY., Tian XY, Setterberg RB, Li Mei, Jee WS.: Alfacalcidol treatment increases bone mass from anticatabolic and anabolic effects on cancellous and cortical bone in intact female rats.// J Bone Miner Metab, 2008, Vol. 26, pp.425–435

25. Ones K, Schacht E, Dukas L, Caglar N.: Effects of combined treatment with alendronate and alfacalcidol on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal osteoporosis: a two–years randomized multiarm controlled trial.// The Internet J endocrinology, 2007, Vol.4, published online

26. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozhnal A.: Superiority of a combined treatment of alendronate and alfacalcidol compared to the combination of alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis.// Rheumatol Int., 2007, Vol. 27, pp. 425–434

27. Gaal J, Bender T, Varga J, Horvath I, Kiss J, Somogyi P, Suranyi P.: Overcoming resistance to bisphosphonates through the administration of alfacalcidol: results of a 1–year, open follow–up study.// J. Rheumatology International, 2009, Vol. 30, pp. 25–31

28. Schacht E, Ringe JD.: Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study.// J.Arzneimittelforschung. 2011 Vol. 61, pp.40–54

29. Podsialdo D, Richardson S.: The timed “Up and go”: a test of basic functional mobility for frail elderly persons” J. Am. Geriatr Soc, 1991, Vol. 39 (2), pp. 142–148

30. Mathias S, Nayak US, Isaacs B.: Balance in elderly patients: the “get–up and go” test.// Arch Phys Med Rehabil, 1986, Vol. 67, pp. 387–389

31. Zhu K, Devine A, Prince RL: Timed Up and Go test and BMD as predictors of fractures: a 10–year longitudinal study.// J. Bone Mineral Research, 2008, Vol. 23, s119

32. Runge M, Rehfeld G, Resnicek E.: Balance training and exercise in geriatric patients.// J. Musculoskel Neuronal Interact, 2000, Vol. 1, pp. 54–58

33. Gill TM, Williams CS, Tinetti ME.: Assessing risk for the onset of functional dependence among older adults: the role of physical performance.// J. American Geriatr Soc, 1995, Vol. 43, pp. 603–609

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки