Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких
А.А.Визель, И.Ю.Визель
Кафедра фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Казанский медицинский университет Росздрава
Нарушение проходимости дыхательных путей является достаточно распространенной патологией в практике терапевта как главный синдром, вторичный синдром и даже ятрогения. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевания, при которых нарушение проходимости дыхательных путей является главным проявлением. Выявление бронхообструктивного синдрома является ключевым моментом в диагностических алгоритмах этих заболеваний.
За последние 25 лет достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза этих заболеваний. Так, БА до 1971 г. считалась заболеванием, характеризующимся значительной вариацией сопротивления дыхательному потоку внутри дыхательных путей в течение короткого периода времени. В 1975 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения уточнили, что БА – это «заболевание, характеризующееся приступами одышки, вызываемыми разнообразными агентами или нагрузкой, сопровождающимися клиническими симптомами, полностью или частично обратимыми в межприступный период». Однако благодаря интенсивной работе экспертов Глобальной инициативы GINA с 1995 г. мы перешли от симптоматического к патогенетическому определению БА: «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвует большое количество клеток. Воспаление обусловливает развитие гиперчувствительности дыхательных путей, что приводит к появлению хрипов, нарушенному дыханию, чувству сдавливания грудной клетки, кашлю в ночные и предутренние часы. Эти эпизоды, у больных БА вариабельны и могут проходить самостоятельно или под воздействием лекарственных средств».
Путь к ХОБЛ был более тернистым. В 1975–1976 гг. это заболевание легко укладывалось в пространное понятие «хроническая пневмония», классификация которой в то время в значительной степени была основана на тяжести дыхательной недостаточности. Потом стали использовать термин «астматический бронхит», но бронхит со свистящими хрипами был сходен с БА. Далее настало время «хронических обструктивных болезней легких», в перечень которых вошли обструктивный бронхит, БА, эмфизема легких, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз и бронхоэктатическая болезнь. К 1996 г. определение хронического обструктивного бронхита, одобренное академиком РАМН А.Г.Чучалиным, уже звучало как «заболевание, характеризующееся хроническим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и газообмена по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанными с поражением других органов и систем». Современное понимание ХОБЛ едино как в России, так в Старом и Новом Свете: «ХОБЛ – это предотвратимое и отвечающее на лечение состояние, характеризующееся не полностью обратимым ограничением проходимости дыхательных путей. Ограничение проходимости дыхательных путей, обычно прогрессирующее, связано с аномальной воспалительной реакцией легких на воздействие вредных частиц или газов, прежде всего табачного дыма. Хотя ХОБЛ поражает легкие, это заболевание также вызывает значительные системные последствия».
При проведении параллелей между БА и ХОБЛ мы обнаруживаем, что еще несколько десятилетий назад их часто путали, потом имели место крайности патогенетических трактовок: нередко хронический бронхит вообще считали следствием недолеченной пневмонии и лечение уходило в другую крайность – антибактериальную терапию. Теперь, опираясь на качественную доказательную базу, лишь при бактериальном обострении применяются современные антибиотики, предпочтение отдается лишь тем из них, которые обладают наивысшей эффективностью и безопасностью (защищенные аминопенициллины, новые макролиды, респираторные фторхинолоны, цефалоспорины II–III генерации).
Предпринимались многочисленные попытки найти грань между БА и ХОБЛ. Далее предложена одна из таблиц, предназначенная для медицинских сестер Великобритании (см. таблицу).
Дифференциальный диагноз БА и ХОБЛ совершенствуется постоянно. От анамнеза легко перейти к рутинным анализам, в которых эозинофилия крови и мокроты скорее будет при БА, чем при ХОБЛ. Бронхолог даст нам визуальную картину бронхов и лаважной жидкости, в которой мы обнаружим разные клетки и медиаторы, варьирующие при обострении и при стабильном течении. Весьма информативна уже на продвинутых стадиях болезней рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (КТвр). Если при БА имидж-диагностика выявляет минимальные нарушения, то при ХОБЛ изменения значительны, и именно КТвр делает очевидной необходимость проведения объемредуцирующих операций на легких, а также позволяет наглядно оценить результат такого вмешательства.
Значительный вклад в быстроту и надежность диагностики БА и ХОБЛ внесло развитие методов диагностики функции внешнего дыхания (ФВД). Громоздкие, опасные в эпидемиологическом отношении спирографы закрытого типа канули в лету. Обработка спирограмм тогда была ручной: линейки, треугольники и калькуляторы были постоянным спутником клинического физиолога (измерение, пересчет масштаба, пересчет BTPS вручную, расчет должных и процента от должных величин). На современном этапе время обработки спирограммы сократилось в десятки раз. Все делает вычислительная техника. Предельно важным является качество проведения процедуры, обучение медицинского персонала, понимание сути выполняемых маневров. Если для записи электрокардиограммы достаточно иметь хороший прибор и верно наложить электроды, то при записи спирометрии на самом современном оборудовании ведущим фактором является умение оператора и сотрудничество с пациентом. Необходимо видеть кривую, она должна быть воспроизводимой и соответствовать критериям качественной записи. Кашель, неполный вдох и выдох, неполное усилие на выдохе, недостаточная скорость и сила (резкость) начала выдоха приводят к искажению результатов и неверной последующей диагностике. При первичном обследовании в случае выявления бронхиальной обструкции любой степени необходимо проведение пробы с бронхолитиком – запись данных до и после ингаляции препарата короткого действия (фенотерол, сальбутамол, ипратропий или Беродуал). Для получения объективных данных ФВД и теста с бронходилататором необходимо отменить b2-агонисты и антихолинергические препараты короткого действия за 6 ч до исследования, длительно действующие b2-агонисты – за 12 ч, теофиллин и антихолинергические средства длительного действия – за 24 ч.
При проведении бронходилатационного теста используют:
– 400 мкг (4 дозы) b2-агониста короткого действия (фенотерол, сальбутамол) через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 15–30 мин;
– 80 мкг (4 дозы) холинолитика короткого действия (ипратропия бромид) через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 30–45 мин;
– комбинация этих препаратов в той же дозировке для каждого через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 30–45 мин после ингаляции;
– 2,5–5,0 мг сальбутамола через небулайзер, оценка ФВД через 15–30 мин;
– 500 мкг ипратропия бромида через небулайзер, оценка ФВД через 30–45 мин;
– 1 мг фенотерола в сочетании с 500 мкг ипратропия бромида через небулайзер, оценка ФВД через 30–45 мин.
Результат бронходилатационного теста считается положительным, если прирост объема форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОВФ1) составляет более 15% от исходных значений и превышает 200 мл.
В стандарты диагностики БА и дифференциальной диагностики с ХОБЛ входит суточная пикфлоуметрия (ПСВ). Простота и доступность этого метода самоконтроля больных также зависят от сотрудничества медицинского работника и пациента. Многие годы обучение пациентов пикфлоуметрии и применению препаратов и устройств проходило в астма-школах. В последних версиях глобальной инициативы GINA акцент сделан на непосредственное сотрудничество врача и больного и «управляемое самолечение». Колебание суточных значений ПСВ более чем на 20% свидетельствует в пользу БА, а снижение этого показателя в динамике (или при приступе) – о необходимости коррекции лечения и срочного обращения к медицинскому работнику.
Существует довольно многочисленная группа пациентов, у которых трудно провести границу между БА и ХОБЛ. Есть приступы одышки, есть атопический фенотип, но есть и 15 пачек/лет курения в анамнезе. Сочетанное течение ХОБЛ и БА – нередкий феномен, и задача врача заключается в том, чтобы выявить преобладающий компонент прогрессирования заболевания. В любом случае обязательно прекращение курение и устранение факторов загрязнения вдыхаемого воздуха, как и выявление и элиминация облигатного аллергена. В последние годы появились разработки, в которых эффективное лечение прогнозируется по количеству эозинофилов в мокроте пациента. Если в динамике увеличивается число эозинофилов, то более вероятен успех противовоспалительной терапии, если их содержание снижается, то на обструкцию эффективнее повлияет усиление бронхолитической терапии.
Влияние на воспаление – единый в патофизиологическом понимании и весьма разный по клеточному составу и спектру медиаторов процесс – в значительной степени успешнее при БА. Роль ингаляционных глюкокортикостероидов и их комбинаций с длительно действующими b2-адреномиметиками доказана во многих международных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях. При ХОБЛ все сложнее. Ингаляционные глюкокортикостероиды сами по себе оказались не достаточно эффективными (особенно вне обострения), а их сочетание с пролонгированным адреномиметиком больше влияло на частоту обострений и смертность «от всех причин», чем на респираторную функцию. Тут пути лечения несколько разошлись, но в каждом заболевании были найдены свои альтернативы: при БА антагонисты лейкотриеновых рецепторов, антитела к иммуноглобулинам Е и даже макролидные антибиотики, а при ХОБЛ – фенспирид.
Врачи и ученые искали унифицированные подходы к главной симптоматической терапии обоих заболеваний – воздействию на нарушение бронхиальной проходимости. Результатом поисков в свое время стал теофедрин (теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрин, фенобарбитал, экстракт красавки и цитизин). Очевидна попытка сразу повлиять на все компоненты обоих нозологий – расширить бронхи, убрать гиперсекрецию, снять воспаление и эмоциональный компонент. Попытка эта не может не вызывать уважения. Несколько поколений «астматиков» и «бронхитиков» облегчали свои страдания теофедрином, но новое понимание механизма заболеваний, развитие патофизиологии и фармакологии привели к переосмыслению и отказу от этого препарата. Неселективный непрямой адреномиметик эфедрин вызывал тахифилаксию и даже зависимость, а у пожилых людей – артериальную гипертонию и тахикардию. Нестероидные противовоспалительные препараты в классическом их понимании в настоящее время не рекомендуются ни при ХОБЛ, ни при БА. Более того, при аспириновом варианте БА они просто опасны для жизни больного. Барбитураты, безусловно, обладают седативным действием, но в то же время подавляют активность дыхательного центра. Такая совокупность эффектов приводила к субъективному улучшению состояния больного при далеко не благоприятном влиянии на течение как БА, так и ХОБЛ.
С появлением дозирующих аэрозольных ингаляторов (ДАИ) прикладная наука вступила на путь непрерывного совершенствования эффективности и безопасности баллончиков. Кануло в лету увеличение смертности больных с обструктивной легочной патологией при использовании ранних малоселективных и адреномиметических ДАИ. Сегодня мы применяем гораздо более высокие дозы селективных препаратов, небулизируем их и снижаем летальность. С переходом на селективные препараты развитие пошло по пути улучшению доставки – появились спейсеры, аэрокамеры. Одновременно фармакологи начали внедрять холиноблокаторы. От красавки в теофедрине и инъекций атропина, вызывающих сердцебиение, сухость во рту, задержку мочи, пришли к четвертичным аммониевым производным – ипратропию, а недавно и тиотропию, избирательно влияющим на М3-холинорецепторы бронхов.
Очередным этапом стала борьба за озоновый слой Земли и отказ от фреоновых ДАИ. Выбрасываемое облако стало не только экологичным, но и более мелкодисперсным и в то же время «медленным». Удалось избежать использования мощной струи ингалята. Бесфреоновые ДАИ обеспечили более высокий уровень доставки частиц в легкие. Следует остановиться на вопросах терапевтического сотрудничества, возникших в период отхода от фреона. Именно на 1990-е годы пришлось и другое событие, особенно в России, – это борьба с фальсификацией, предание гласности поставок контрафактной продукции. Этим увлеклись не только специализированные, но и далекие от медицины и фармации издания. Наш пациент стал проявлять осторожность. Вера в чудодейственность лекарств пропала. Пациент пытается проверить подлинность лекарства, защитить себя от подделки. Вместо безвкусной прохладной и сильной струи чудесного лекарства появились баллончики с менее выразительным шипением, кисловатым вкусом и спиртовым запахом: произошел переход к бесфреоновому фенотеролу – от Беротека к Беротеку-Н. Подделки никакой не было, но при сохранении внешнего вида баллончика изменились свойства (не лечебные, а все остальные!). И лечащим врачам понадобилось сначала самим изменить свое отношение к новому баллончику, а потом довести это до каждого пациента. Врачам и педагогам свойственна инертность. Мы повторяем свои действия изо дня в день, видим неплохой результат, фиксируем путь к его достижению, и нас уже трудно сдвинуть с места. Но, как правило, истина побеждает. Вот и теперь в наших аптеках – бесфреоновые ДАИ.
При применении ДАИ важен постоянный контроль со стороны врача за правильностью ингаляций препарата. Во время каждого визита пациент должен выполнить вдох назначенного бронхолитика в присутствии медицинского работника, при необходимости получить совет по коррекции ингаляционной техники. В некоторых случаях достаточно применения сейсеров и оптимайзеров. При низких значениях инспираторных потоков и объемов эффективность ДАИ может оказаться недостаточной и пациенту следует рекомендовать ингаляции через небулайзер (а в недалеком будущем – ингаляции через устройство «Респимат»). Заметим, что ингаляционная терапия у крайне тяжелых больных продолжается в условиях отделений интенсивной терапии, где небулайзер может быть включен в контур объемного респиратора.
Совершенствование путей воздействия на легкие привело к сочетанному применению двух препаратов в одном ингаляторе. Стимулятор b2-адренорецепторов (фенотерола гидробромид) обеспечивал быструю бронходилатацию преимущественно в дистальных отделах дыхательных путей. Он ни в чем не уступал сальбутамолу, а по уровню безопасности, например при беременности, оказался на ступень выше (группа B), тогда как сальбутамол оставался в группе С. Холиноблокатор (ипратропия бромид) оказывал заметный эффект через 20–30 мин после ингаляции, при этом более выраженным это действие оказалось на проксимальном участке дыхательного дерева. Сочетание двух препаратов в одном ДАИ, дополняющих друг друга как по влиянию на рецепторы дыхательных путей, так и на топографию расположения этих рецепторов и скорость наступления эффектов, привело к созданию фиксированной комбинации фенотерола с ипратропием – Беродуалу. Комбинация снижает вероятность побочных реакций и развития тахифилаксии. Более чем четверть века этот препарат существует в клиниках России. Он прошел путь от фреонового ДАИ до раствора для современного небулайзера. В Европе его можно встретить в новом поколении ингалирующих устройств "Respimat".
Особенностью Беродула и его компонентов является не только их хорошая взаимная совместимость в ДАИ и растворе для небулайзера, но и возможность применения в сочетании с современным муколитиком амброксола гидрохлоридом как при приеме последнего внутрь, так и при небулизации в одном растворе.
Знание механизмов действия препаратов, безусловно, – важный аспект образования врача. Эти знания наиболее востребованы при назначении нескольких препаратов. Однако в ургентной ситуации срабатывает правило «черного ящика». У меня есть задача – спасти, и есть конечный результат – снятие бронхоспазма. Между ними – «черный ящик» воздействия на больного, содержимое которого может быть непонятно и медсестре сельской амбулатории, и фельдшеру бригады скорой медицинской помощи. Универсальным средством для скорой и неотложной помощи и оказался Беродуал. В ДАИ и в растворе для небулайзера Беродуал стал удобным компонентом бронхолитической терапии ХОБЛ и БА на всех этапах этих заболеваний – от легкого до тяжелого, от стабильного течения до обострения.
Мы говорим долго и позитивно о Беродуале, но пока мы оставались на низшем уровне доказательности D – высказывании мнения. Перейдем к собственной аргументации – опыту применения Беродуала на кафедре фтизиопульмонологии и клиниках, в которых более четверти века трудятся ее сотрудники. Во второй половине 1980-х годов в работах А.А.Визеля и соавт. были сопоставлены 14 видов аэрозольного воздействия на бронхиальную проходимость у больных туберкулезом легких. Среди дозирующих баллончиков при вторичном туберкулезе наиболее эффективным оказался Беродуал (95%), за ним следовали Астмопент (86%), Атровент (85%), Беротек (80%), Сальбутамол (80%), Эфатин (80%). При проведении ультразвуковых ингаляций в 91% случаев было эффективно сочетание оригинального отечественного препарата Димефосфона с эуфиллином, в 67% – раствор адреналина. В то же время ингаляции астмопента, сальбутамола, эуфиллина и адреналина снижали РаO2 крови. Наиболее часто улучшение оксигенации у больных туберкулезом органов дыхания вызывали ингаляции ипратропиума бромида (Атровента). М.Ф.Яушев продолжил это изучение и провел сравнительное исследование действия ряда бронхолитиков (ипратропий, сальбутамол, адреналин, эуфиллин, финоптин, мукосольвин, димефосфон) на показатели ФВД и парциальное давление О2 в крови у 75 больных разными формами туберкулеза легких с бронхиальной обструкцией. Последовательно в течение 7 дней каждому пациенту проводили 7 фармакологических проб. Наиболее выраженный бронхолитический эффект (по данным прироста ОФВ1) выявлен у Атровента (20,2±1,7%) и Сальбутамола (18,0±1,6%). Атровент обладал выраженным положительным бронхолитическим эффектом вне зависимости от формы туберкулеза и типа вентиляционных нарушений, наличия ХОБЛ, а также сочетался с ростом О2 в крови. Эффекты Атровента и сальбутамола снижались при увеличении распространенности инфильтративного туберкулеза. Прирост ОФВ1 был достоверно выше у больных с высевом неспецифической патогенной микрофлоры из мокроты.
И.Н.Халфиев в клинике легочного туберкулеза показал, что ингаляции флунизолида (Ингакорта) в течение 30 дней в дозе 1000 мкг/сут уменьшали обструктивные нарушения внешнего дыхания при инфильтративном туберкулезе легких и повышали чувствительность бронхов к ингаляционным бронхолитическим средствам, в частности к Беротеку и Беродуалу (ДАИ).
В исследовании врача К.А.Хабибуллина были доказаны параллели холинергической дисфункции при сочетании ХОБЛ с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и усиление эффекта холиноблокирующего препарата Атровент. Автор был удостоен гранта Европейского респираторного общества и доложил о результатах исследования в Берлине, которые указывали на целесообразность применения Атровента и Беродуала у больных ХОБЛ в сочетании с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
В кандидатской диссертации А.Э.Самерхановой на основании обследования и лечения 52 больных ХОБЛ [возраст от 30 до 75 лет, средний возраст 55,8±1,4 года, 31 (59,6%) мужчина, 21 (40,4%) женщина], и 65 – БА возраст от 26 до 75 лет, средний возраст – 49,7±1,6 лет, 21 (32,3%) мужчина, 44 (67,7%) женщины] было показано, что ингаляционная терапия фиксированной комбинацией бронхолитиков короткого действия ипратропия бромида с фенотеролом гидробромидом и глюкокортикостероидом будесонидом была эффективной при ХОБЛ и БА. Через 2 мес ее положительное влияние на одышку при физической нагрузке чаще проявлялось при БА (93,2% больных) в сравнении с ХОБЛ (61,1% больных). В результате лечения при БА происходило большее увеличение показателей бронхиальной проходимости, чем при ХОБЛ (прирост ОФВ1 составил 45 и 11,4% от исходных значений соответственно).
В диссертационной работе А.А.Бунятяна было проведено 2079 фармакологических проб у больных ХОБЛ и БА. При БА наиболее эффективными оказались бронхолитики, вдыхаемые через небулайзер, – Беродуал, Сальгим и Беротек, а среди средств, вдыхаемых из ДАИ, – Беродуал и Беротек. При БА существенное значение имел как выбор препарата, так и способ его доставки в легкие. При ХОБЛ эффективными были ингаляции Беротека через ДАИ и небулайзер. При сравнении эффектов бронхолитиков у больных БА и ХОБЛ установлено, что холиноблокатор ипратропия бромид (Атровент) оказывал достоверно более сильное влияние на ОФВ1 при ХОБЛ, чем при БА (средний прирост 16,1±1,6 и 10,0±2,1% соответственно, p < 0,05; частота прироста не менее 15% в 44,3 и 31,1% случаев; p < 0,05). Особое место заняли длительные исследования состояния бронхиальной проходимости при ХОБЛ и БА, которые проводили Л.В.Исламова и Е.С.Рюмина, а И.Ю.Визель, Е.Ю.Пронина и М.А.Юнусова продолжили эти изыскания. При 3-месячном мониторинге было показано, что прирост ОФВ1 на 3-й месяц комплексной терапии, включавшей Атровент, составил 5,4±4,8% (p > 0,1), а включавшей Беродуал – 8,6±4,1 (p < 0,05). Прирост пиковой объемной скорости выдоха (ПОС) составлял 6,3±2,0% (p < 0,01) и 4,8±4,3% (p >0,1) соответственно. При острой пробе с Беродуалом динамика ОФВ1 была 10,4±2,2 и 18,3±2,6% от исходных соответственно, а ПОС – 14,8±2,2 и 22,7±3,1%. После 3-месячного лечения Атровентом у больных улучшился сон, снизилась акцентуация на своей болезни, в то же время возросла зависимость от применения лекарственных средств для поддержания достойного качества жизни.
В настоящее время опубликованы результаты ряда контролируемых рандомизированных клинических исследований, в которых доказан контроль над бронхиальной обструкцией при ХОБЛ и БА в течение 12 мес и более. Проводятся и многолетние исследования, позволяющие надеяться на реальное замедление темпов снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ и БА.
С появлением бесфреоновых форм Беротека, Атровента и Беродуала, их растворов для небулайзера и системы «Респимат» современные методы лечения больных ХОБЛ и БА позволяют как минимум в течение 3 лет не допускать прогрессирования бронхообструктивного синдрома, а достаточно простые и доступные методы оценки параметров форсированного выдоха (пикфлоуметрия, пневмотахография и спирометрия) – объективно контролировать состояние пациентов. Они должны применяться во всех лечебных учреждениях, оказывающих помощь больным с бронхообструктивными заболеваниями. Среди существующих препаратов короткого действия Беродуал в настоящее время является одним из самых эффективных и безопасных лекарственных средств, обеспечивающих бронходилатацию при ХОБЛ, БА и туберкулезе легких
Кафедра фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Казанский медицинский университет Росздрава
Нарушение проходимости дыхательных путей является достаточно распространенной патологией в практике терапевта как главный синдром, вторичный синдром и даже ятрогения. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевания, при которых нарушение проходимости дыхательных путей является главным проявлением. Выявление бронхообструктивного синдрома является ключевым моментом в диагностических алгоритмах этих заболеваний.
За последние 25 лет достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза этих заболеваний. Так, БА до 1971 г. считалась заболеванием, характеризующимся значительной вариацией сопротивления дыхательному потоку внутри дыхательных путей в течение короткого периода времени. В 1975 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения уточнили, что БА – это «заболевание, характеризующееся приступами одышки, вызываемыми разнообразными агентами или нагрузкой, сопровождающимися клиническими симптомами, полностью или частично обратимыми в межприступный период». Однако благодаря интенсивной работе экспертов Глобальной инициативы GINA с 1995 г. мы перешли от симптоматического к патогенетическому определению БА: «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвует большое количество клеток. Воспаление обусловливает развитие гиперчувствительности дыхательных путей, что приводит к появлению хрипов, нарушенному дыханию, чувству сдавливания грудной клетки, кашлю в ночные и предутренние часы. Эти эпизоды, у больных БА вариабельны и могут проходить самостоятельно или под воздействием лекарственных средств».
Путь к ХОБЛ был более тернистым. В 1975–1976 гг. это заболевание легко укладывалось в пространное понятие «хроническая пневмония», классификация которой в то время в значительной степени была основана на тяжести дыхательной недостаточности. Потом стали использовать термин «астматический бронхит», но бронхит со свистящими хрипами был сходен с БА. Далее настало время «хронических обструктивных болезней легких», в перечень которых вошли обструктивный бронхит, БА, эмфизема легких, облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз и бронхоэктатическая болезнь. К 1996 г. определение хронического обструктивного бронхита, одобренное академиком РАМН А.Г.Чучалиным, уже звучало как «заболевание, характеризующееся хроническим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и газообмена по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанными с поражением других органов и систем». Современное понимание ХОБЛ едино как в России, так в Старом и Новом Свете: «ХОБЛ – это предотвратимое и отвечающее на лечение состояние, характеризующееся не полностью обратимым ограничением проходимости дыхательных путей. Ограничение проходимости дыхательных путей, обычно прогрессирующее, связано с аномальной воспалительной реакцией легких на воздействие вредных частиц или газов, прежде всего табачного дыма. Хотя ХОБЛ поражает легкие, это заболевание также вызывает значительные системные последствия».
При проведении параллелей между БА и ХОБЛ мы обнаруживаем, что еще несколько десятилетий назад их часто путали, потом имели место крайности патогенетических трактовок: нередко хронический бронхит вообще считали следствием недолеченной пневмонии и лечение уходило в другую крайность – антибактериальную терапию. Теперь, опираясь на качественную доказательную базу, лишь при бактериальном обострении применяются современные антибиотики, предпочтение отдается лишь тем из них, которые обладают наивысшей эффективностью и безопасностью (защищенные аминопенициллины, новые макролиды, респираторные фторхинолоны, цефалоспорины II–III генерации).
Предпринимались многочисленные попытки найти грань между БА и ХОБЛ. Далее предложена одна из таблиц, предназначенная для медицинских сестер Великобритании (см. таблицу).
Дифференциальный диагноз БА и ХОБЛ совершенствуется постоянно. От анамнеза легко перейти к рутинным анализам, в которых эозинофилия крови и мокроты скорее будет при БА, чем при ХОБЛ. Бронхолог даст нам визуальную картину бронхов и лаважной жидкости, в которой мы обнаружим разные клетки и медиаторы, варьирующие при обострении и при стабильном течении. Весьма информативна уже на продвинутых стадиях болезней рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения (КТвр). Если при БА имидж-диагностика выявляет минимальные нарушения, то при ХОБЛ изменения значительны, и именно КТвр делает очевидной необходимость проведения объемредуцирующих операций на легких, а также позволяет наглядно оценить результат такого вмешательства.
Значительный вклад в быстроту и надежность диагностики БА и ХОБЛ внесло развитие методов диагностики функции внешнего дыхания (ФВД). Громоздкие, опасные в эпидемиологическом отношении спирографы закрытого типа канули в лету. Обработка спирограмм тогда была ручной: линейки, треугольники и калькуляторы были постоянным спутником клинического физиолога (измерение, пересчет масштаба, пересчет BTPS вручную, расчет должных и процента от должных величин). На современном этапе время обработки спирограммы сократилось в десятки раз. Все делает вычислительная техника. Предельно важным является качество проведения процедуры, обучение медицинского персонала, понимание сути выполняемых маневров. Если для записи электрокардиограммы достаточно иметь хороший прибор и верно наложить электроды, то при записи спирометрии на самом современном оборудовании ведущим фактором является умение оператора и сотрудничество с пациентом. Необходимо видеть кривую, она должна быть воспроизводимой и соответствовать критериям качественной записи. Кашель, неполный вдох и выдох, неполное усилие на выдохе, недостаточная скорость и сила (резкость) начала выдоха приводят к искажению результатов и неверной последующей диагностике. При первичном обследовании в случае выявления бронхиальной обструкции любой степени необходимо проведение пробы с бронхолитиком – запись данных до и после ингаляции препарата короткого действия (фенотерол, сальбутамол, ипратропий или Беродуал). Для получения объективных данных ФВД и теста с бронходилататором необходимо отменить b2-агонисты и антихолинергические препараты короткого действия за 6 ч до исследования, длительно действующие b2-агонисты – за 12 ч, теофиллин и антихолинергические средства длительного действия – за 24 ч.
При проведении бронходилатационного теста используют:
– 400 мкг (4 дозы) b2-агониста короткого действия (фенотерол, сальбутамол) через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 15–30 мин;
– 80 мкг (4 дозы) холинолитика короткого действия (ипратропия бромид) через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 30–45 мин;
– комбинация этих препаратов в той же дозировке для каждого через дозирующий баллончик со спейсером, оценка ФВД через 30–45 мин после ингаляции;
– 2,5–5,0 мг сальбутамола через небулайзер, оценка ФВД через 15–30 мин;
– 500 мкг ипратропия бромида через небулайзер, оценка ФВД через 30–45 мин;
– 1 мг фенотерола в сочетании с 500 мкг ипратропия бромида через небулайзер, оценка ФВД через 30–45 мин.
Результат бронходилатационного теста считается положительным, если прирост объема форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОВФ1) составляет более 15% от исходных значений и превышает 200 мл.
В стандарты диагностики БА и дифференциальной диагностики с ХОБЛ входит суточная пикфлоуметрия (ПСВ). Простота и доступность этого метода самоконтроля больных также зависят от сотрудничества медицинского работника и пациента. Многие годы обучение пациентов пикфлоуметрии и применению препаратов и устройств проходило в астма-школах. В последних версиях глобальной инициативы GINA акцент сделан на непосредственное сотрудничество врача и больного и «управляемое самолечение». Колебание суточных значений ПСВ более чем на 20% свидетельствует в пользу БА, а снижение этого показателя в динамике (или при приступе) – о необходимости коррекции лечения и срочного обращения к медицинскому работнику.
Существует довольно многочисленная группа пациентов, у которых трудно провести границу между БА и ХОБЛ. Есть приступы одышки, есть атопический фенотип, но есть и 15 пачек/лет курения в анамнезе. Сочетанное течение ХОБЛ и БА – нередкий феномен, и задача врача заключается в том, чтобы выявить преобладающий компонент прогрессирования заболевания. В любом случае обязательно прекращение курение и устранение факторов загрязнения вдыхаемого воздуха, как и выявление и элиминация облигатного аллергена. В последние годы появились разработки, в которых эффективное лечение прогнозируется по количеству эозинофилов в мокроте пациента. Если в динамике увеличивается число эозинофилов, то более вероятен успех противовоспалительной терапии, если их содержание снижается, то на обструкцию эффективнее повлияет усиление бронхолитической терапии.
Влияние на воспаление – единый в патофизиологическом понимании и весьма разный по клеточному составу и спектру медиаторов процесс – в значительной степени успешнее при БА. Роль ингаляционных глюкокортикостероидов и их комбинаций с длительно действующими b2-адреномиметиками доказана во многих международных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях. При ХОБЛ все сложнее. Ингаляционные глюкокортикостероиды сами по себе оказались не достаточно эффективными (особенно вне обострения), а их сочетание с пролонгированным адреномиметиком больше влияло на частоту обострений и смертность «от всех причин», чем на респираторную функцию. Тут пути лечения несколько разошлись, но в каждом заболевании были найдены свои альтернативы: при БА антагонисты лейкотриеновых рецепторов, антитела к иммуноглобулинам Е и даже макролидные антибиотики, а при ХОБЛ – фенспирид.
Врачи и ученые искали унифицированные подходы к главной симптоматической терапии обоих заболеваний – воздействию на нарушение бронхиальной проходимости. Результатом поисков в свое время стал теофедрин (теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрин, фенобарбитал, экстракт красавки и цитизин). Очевидна попытка сразу повлиять на все компоненты обоих нозологий – расширить бронхи, убрать гиперсекрецию, снять воспаление и эмоциональный компонент. Попытка эта не может не вызывать уважения. Несколько поколений «астматиков» и «бронхитиков» облегчали свои страдания теофедрином, но новое понимание механизма заболеваний, развитие патофизиологии и фармакологии привели к переосмыслению и отказу от этого препарата. Неселективный непрямой адреномиметик эфедрин вызывал тахифилаксию и даже зависимость, а у пожилых людей – артериальную гипертонию и тахикардию. Нестероидные противовоспалительные препараты в классическом их понимании в настоящее время не рекомендуются ни при ХОБЛ, ни при БА. Более того, при аспириновом варианте БА они просто опасны для жизни больного. Барбитураты, безусловно, обладают седативным действием, но в то же время подавляют активность дыхательного центра. Такая совокупность эффектов приводила к субъективному улучшению состояния больного при далеко не благоприятном влиянии на течение как БА, так и ХОБЛ.
С появлением дозирующих аэрозольных ингаляторов (ДАИ) прикладная наука вступила на путь непрерывного совершенствования эффективности и безопасности баллончиков. Кануло в лету увеличение смертности больных с обструктивной легочной патологией при использовании ранних малоселективных и адреномиметических ДАИ. Сегодня мы применяем гораздо более высокие дозы селективных препаратов, небулизируем их и снижаем летальность. С переходом на селективные препараты развитие пошло по пути улучшению доставки – появились спейсеры, аэрокамеры. Одновременно фармакологи начали внедрять холиноблокаторы. От красавки в теофедрине и инъекций атропина, вызывающих сердцебиение, сухость во рту, задержку мочи, пришли к четвертичным аммониевым производным – ипратропию, а недавно и тиотропию, избирательно влияющим на М3-холинорецепторы бронхов.
Очередным этапом стала борьба за озоновый слой Земли и отказ от фреоновых ДАИ. Выбрасываемое облако стало не только экологичным, но и более мелкодисперсным и в то же время «медленным». Удалось избежать использования мощной струи ингалята. Бесфреоновые ДАИ обеспечили более высокий уровень доставки частиц в легкие. Следует остановиться на вопросах терапевтического сотрудничества, возникших в период отхода от фреона. Именно на 1990-е годы пришлось и другое событие, особенно в России, – это борьба с фальсификацией, предание гласности поставок контрафактной продукции. Этим увлеклись не только специализированные, но и далекие от медицины и фармации издания. Наш пациент стал проявлять осторожность. Вера в чудодейственность лекарств пропала. Пациент пытается проверить подлинность лекарства, защитить себя от подделки. Вместо безвкусной прохладной и сильной струи чудесного лекарства появились баллончики с менее выразительным шипением, кисловатым вкусом и спиртовым запахом: произошел переход к бесфреоновому фенотеролу – от Беротека к Беротеку-Н. Подделки никакой не было, но при сохранении внешнего вида баллончика изменились свойства (не лечебные, а все остальные!). И лечащим врачам понадобилось сначала самим изменить свое отношение к новому баллончику, а потом довести это до каждого пациента. Врачам и педагогам свойственна инертность. Мы повторяем свои действия изо дня в день, видим неплохой результат, фиксируем путь к его достижению, и нас уже трудно сдвинуть с места. Но, как правило, истина побеждает. Вот и теперь в наших аптеках – бесфреоновые ДАИ.
При применении ДАИ важен постоянный контроль со стороны врача за правильностью ингаляций препарата. Во время каждого визита пациент должен выполнить вдох назначенного бронхолитика в присутствии медицинского работника, при необходимости получить совет по коррекции ингаляционной техники. В некоторых случаях достаточно применения сейсеров и оптимайзеров. При низких значениях инспираторных потоков и объемов эффективность ДАИ может оказаться недостаточной и пациенту следует рекомендовать ингаляции через небулайзер (а в недалеком будущем – ингаляции через устройство «Респимат»). Заметим, что ингаляционная терапия у крайне тяжелых больных продолжается в условиях отделений интенсивной терапии, где небулайзер может быть включен в контур объемного респиратора.
Совершенствование путей воздействия на легкие привело к сочетанному применению двух препаратов в одном ингаляторе. Стимулятор b2-адренорецепторов (фенотерола гидробромид) обеспечивал быструю бронходилатацию преимущественно в дистальных отделах дыхательных путей. Он ни в чем не уступал сальбутамолу, а по уровню безопасности, например при беременности, оказался на ступень выше (группа B), тогда как сальбутамол оставался в группе С. Холиноблокатор (ипратропия бромид) оказывал заметный эффект через 20–30 мин после ингаляции, при этом более выраженным это действие оказалось на проксимальном участке дыхательного дерева. Сочетание двух препаратов в одном ДАИ, дополняющих друг друга как по влиянию на рецепторы дыхательных путей, так и на топографию расположения этих рецепторов и скорость наступления эффектов, привело к созданию фиксированной комбинации фенотерола с ипратропием – Беродуалу. Комбинация снижает вероятность побочных реакций и развития тахифилаксии. Более чем четверть века этот препарат существует в клиниках России. Он прошел путь от фреонового ДАИ до раствора для современного небулайзера. В Европе его можно встретить в новом поколении ингалирующих устройств "Respimat".
Особенностью Беродула и его компонентов является не только их хорошая взаимная совместимость в ДАИ и растворе для небулайзера, но и возможность применения в сочетании с современным муколитиком амброксола гидрохлоридом как при приеме последнего внутрь, так и при небулизации в одном растворе.
Знание механизмов действия препаратов, безусловно, – важный аспект образования врача. Эти знания наиболее востребованы при назначении нескольких препаратов. Однако в ургентной ситуации срабатывает правило «черного ящика». У меня есть задача – спасти, и есть конечный результат – снятие бронхоспазма. Между ними – «черный ящик» воздействия на больного, содержимое которого может быть непонятно и медсестре сельской амбулатории, и фельдшеру бригады скорой медицинской помощи. Универсальным средством для скорой и неотложной помощи и оказался Беродуал. В ДАИ и в растворе для небулайзера Беродуал стал удобным компонентом бронхолитической терапии ХОБЛ и БА на всех этапах этих заболеваний – от легкого до тяжелого, от стабильного течения до обострения.
Мы говорим долго и позитивно о Беродуале, но пока мы оставались на низшем уровне доказательности D – высказывании мнения. Перейдем к собственной аргументации – опыту применения Беродуала на кафедре фтизиопульмонологии и клиниках, в которых более четверти века трудятся ее сотрудники. Во второй половине 1980-х годов в работах А.А.Визеля и соавт. были сопоставлены 14 видов аэрозольного воздействия на бронхиальную проходимость у больных туберкулезом легких. Среди дозирующих баллончиков при вторичном туберкулезе наиболее эффективным оказался Беродуал (95%), за ним следовали Астмопент (86%), Атровент (85%), Беротек (80%), Сальбутамол (80%), Эфатин (80%). При проведении ультразвуковых ингаляций в 91% случаев было эффективно сочетание оригинального отечественного препарата Димефосфона с эуфиллином, в 67% – раствор адреналина. В то же время ингаляции астмопента, сальбутамола, эуфиллина и адреналина снижали РаO2 крови. Наиболее часто улучшение оксигенации у больных туберкулезом органов дыхания вызывали ингаляции ипратропиума бромида (Атровента). М.Ф.Яушев продолжил это изучение и провел сравнительное исследование действия ряда бронхолитиков (ипратропий, сальбутамол, адреналин, эуфиллин, финоптин, мукосольвин, димефосфон) на показатели ФВД и парциальное давление О2 в крови у 75 больных разными формами туберкулеза легких с бронхиальной обструкцией. Последовательно в течение 7 дней каждому пациенту проводили 7 фармакологических проб. Наиболее выраженный бронхолитический эффект (по данным прироста ОФВ1) выявлен у Атровента (20,2±1,7%) и Сальбутамола (18,0±1,6%). Атровент обладал выраженным положительным бронхолитическим эффектом вне зависимости от формы туберкулеза и типа вентиляционных нарушений, наличия ХОБЛ, а также сочетался с ростом О2 в крови. Эффекты Атровента и сальбутамола снижались при увеличении распространенности инфильтративного туберкулеза. Прирост ОФВ1 был достоверно выше у больных с высевом неспецифической патогенной микрофлоры из мокроты.
И.Н.Халфиев в клинике легочного туберкулеза показал, что ингаляции флунизолида (Ингакорта) в течение 30 дней в дозе 1000 мкг/сут уменьшали обструктивные нарушения внешнего дыхания при инфильтративном туберкулезе легких и повышали чувствительность бронхов к ингаляционным бронхолитическим средствам, в частности к Беротеку и Беродуалу (ДАИ).
В исследовании врача К.А.Хабибуллина были доказаны параллели холинергической дисфункции при сочетании ХОБЛ с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и усиление эффекта холиноблокирующего препарата Атровент. Автор был удостоен гранта Европейского респираторного общества и доложил о результатах исследования в Берлине, которые указывали на целесообразность применения Атровента и Беродуала у больных ХОБЛ в сочетании с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
В кандидатской диссертации А.Э.Самерхановой на основании обследования и лечения 52 больных ХОБЛ [возраст от 30 до 75 лет, средний возраст 55,8±1,4 года, 31 (59,6%) мужчина, 21 (40,4%) женщина], и 65 – БА возраст от 26 до 75 лет, средний возраст – 49,7±1,6 лет, 21 (32,3%) мужчина, 44 (67,7%) женщины] было показано, что ингаляционная терапия фиксированной комбинацией бронхолитиков короткого действия ипратропия бромида с фенотеролом гидробромидом и глюкокортикостероидом будесонидом была эффективной при ХОБЛ и БА. Через 2 мес ее положительное влияние на одышку при физической нагрузке чаще проявлялось при БА (93,2% больных) в сравнении с ХОБЛ (61,1% больных). В результате лечения при БА происходило большее увеличение показателей бронхиальной проходимости, чем при ХОБЛ (прирост ОФВ1 составил 45 и 11,4% от исходных значений соответственно).
В диссертационной работе А.А.Бунятяна было проведено 2079 фармакологических проб у больных ХОБЛ и БА. При БА наиболее эффективными оказались бронхолитики, вдыхаемые через небулайзер, – Беродуал, Сальгим и Беротек, а среди средств, вдыхаемых из ДАИ, – Беродуал и Беротек. При БА существенное значение имел как выбор препарата, так и способ его доставки в легкие. При ХОБЛ эффективными были ингаляции Беротека через ДАИ и небулайзер. При сравнении эффектов бронхолитиков у больных БА и ХОБЛ установлено, что холиноблокатор ипратропия бромид (Атровент) оказывал достоверно более сильное влияние на ОФВ1 при ХОБЛ, чем при БА (средний прирост 16,1±1,6 и 10,0±2,1% соответственно, p < 0,05; частота прироста не менее 15% в 44,3 и 31,1% случаев; p < 0,05). Особое место заняли длительные исследования состояния бронхиальной проходимости при ХОБЛ и БА, которые проводили Л.В.Исламова и Е.С.Рюмина, а И.Ю.Визель, Е.Ю.Пронина и М.А.Юнусова продолжили эти изыскания. При 3-месячном мониторинге было показано, что прирост ОФВ1 на 3-й месяц комплексной терапии, включавшей Атровент, составил 5,4±4,8% (p > 0,1), а включавшей Беродуал – 8,6±4,1 (p < 0,05). Прирост пиковой объемной скорости выдоха (ПОС) составлял 6,3±2,0% (p < 0,01) и 4,8±4,3% (p >0,1) соответственно. При острой пробе с Беродуалом динамика ОФВ1 была 10,4±2,2 и 18,3±2,6% от исходных соответственно, а ПОС – 14,8±2,2 и 22,7±3,1%. После 3-месячного лечения Атровентом у больных улучшился сон, снизилась акцентуация на своей болезни, в то же время возросла зависимость от применения лекарственных средств для поддержания достойного качества жизни.
В настоящее время опубликованы результаты ряда контролируемых рандомизированных клинических исследований, в которых доказан контроль над бронхиальной обструкцией при ХОБЛ и БА в течение 12 мес и более. Проводятся и многолетние исследования, позволяющие надеяться на реальное замедление темпов снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ и БА.
С появлением бесфреоновых форм Беротека, Атровента и Беродуала, их растворов для небулайзера и системы «Респимат» современные методы лечения больных ХОБЛ и БА позволяют как минимум в течение 3 лет не допускать прогрессирования бронхообструктивного синдрома, а достаточно простые и доступные методы оценки параметров форсированного выдоха (пикфлоуметрия, пневмотахография и спирометрия) – объективно контролировать состояние пациентов. Они должны применяться во всех лечебных учреждениях, оказывающих помощь больным с бронхообструктивными заболеваниями. Среди существующих препаратов короткого действия Беродуал в настоящее время является одним из самых эффективных и безопасных лекарственных средств, обеспечивающих бронходилатацию при ХОБЛ, БА и туберкулезе легких
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.consilium-medicum.com - Добавил v.v. в категорию Пульмонология
Читайте также
Добавить комментарий