Профилактика тромбозов и тромбоэмболий

http://trimm.ru - Добавил student в категорию Кардиология

Тромбоэмболизм в его современной трактовке – это заболевание, характеризующееся тромбообразованием на стенке вен или артерий с сужением или «закупоркой» их просвета в результате роста тромба или перемещения его фрагментов дистальнее кровотока. Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых осложнений. В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и как следствие – критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие. В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет определяющую роль.



При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин–мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза.



Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидные рецепторы – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии.



Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ). В основе макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.



Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.



В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.



Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит под действием ГП рецепторов IIIa/IIb, в результате образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (fWb).



Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа – составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК, тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4,7,8,9,11].



Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80–х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС). Проведенонесколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS–2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снизить риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41–70% [3,4,11]. Однако в ряде независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUSпри применении АСК частота ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7–му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [9,15]. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3: АСК ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор).



Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают уникальность. АСК влияет на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через

высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.



Наиболее перспективным в профилактике и лечении тромбозов является использование тиенопиридинов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, что и является предметом обсуждения данной работы.



Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтичесий эффект, поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов – синергистов АСК представляет интерес для практической медицины.



Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботическим действием, его действие начинается с 2–4–го часа от начала лечения и достигает максимума к концу 2–3 дня

лечения. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высоко эффективны только in vivo.



В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты)они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.



Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов.



Кроме всего перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы.



В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.



Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.



В исследованиях CATS(Canadian–American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) тромбоэмболические инсульты, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [11,19].



Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40%, с одновременным улучшением периферического кровотока.



По данным исследования TASS(Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК.



Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения эффективности и стоимости препаратов является использование тиенопиридинов в виде монотерапии или в сочетании с АСК (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике.



Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно–язвенного гастрита. Эрозивно–язвенные изменения слизистой желудочно–кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике – общеизвестный факт.



Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако согласно результатам последних исследований отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытого кишечно–растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК.



Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими нестероидными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки.



Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов. Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого кишечника и аспирин–индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией.



Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают духа типов:



I – поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы–эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),



II – поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации прдивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).



Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно–кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.



Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно–кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.



Аспирин–индуцированные осложнения в слизистой желудочно–кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно–язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.



Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил (Nycomed),который представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния.



Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно–кишечного тракта.



Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнилане влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты.



Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно–сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел), ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.



Кардиомагнил – первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно–сосудистых катастроф.

MarketGid
LentaInform
Gnezdo
Listis

Читайте также

Добавить комментарий

Войдите, чтобы комментировать или зарегистрируйтесь здесь