Испытание идрапаринукса Amadeus при фибрилляции предсердий завершено досрочно
На сегодняшний день антагонисты витамина К (АВК) являются стандартной терапией для эффективной профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП)*. Однако продолжается поиск альтернативных стратегий, не требующих постоянного мониторинга и коррекции дозы. Идрапаринукс (idraparinux) – синтетический пентасахарид, селективно ингибирующий активированный X фактор, за счет длительного периода полувыведения потенциально способен оказывать профилактический эффект при подкожном введении один раз в неделю без контроля коагуляции**. В международном рандомизированном открытом испытании Amadeus проверялась гипотеза о том, что применение фиксированной дозы
На сегодняшний день антагонисты витамина К (АВК) являются стандартной терапией для эффективной профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП)*. Однако продолжается поиск альтернативных стратегий, не требующих постоянного мониторинга и коррекции дозы. Идрапаринукс (idraparinux) – синтетический пентасахарид, селективно ингибирующий активированный X фактор, за счет длительного периода полувыведения потенциально способен оказывать профилактический эффект при подкожном введении один раз в неделю без контроля коагуляции**. В международном рандомизированном открытом испытании Amadeus проверялась гипотеза о том, что применение фиксированной дозы идрапаринукса у больных ФП будет не менее эффективно (non-inferiority) для профилактики тромбоэмболий, чем традиционная терапия АВК.
Методы и ход исследования.
Участники испытания имели документированную ФП неклапанной этиологии и, по крайней мере, одно из следующих показаний для длительной антикоагулянтной терапии: перенесенные ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия; артериальная гипертензия, требующая лекарственной терапии; дисфункция левого желудочка; возраст старше 75 лет или возраст 65–75 лет при наличии сахарного диабета или симптомной коронарной болезни сердца. Критерии исключения: наличие противопоказаний или других показаний к антикоагулянтной терапии; рассчитанный клиренс креатинина менее 10 мл/мин; кормление грудью; возможная беременность; недавние или планируемые инвазивные процедуры с риском неконтролируемого кровотечения.
Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 на получение АВК (варфарина или аценокумарола) в дозах, корригированных для достижения целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0, и подкожное введение идрапаринукса (Sanofi Aventis) в дозе 2,5 мг один раз в неделю (при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин доза идрапаринукса снижалась до 1,5 мг в неделю). МНО контролировался не реже 1 раза в месяц. Использование нестероидных противовоспалительных и антитромбоцитарных средств не одобрялось, однако по показаниям могли применяться малые дозы аспирина (≤ 100 мг/сутки) или клопидогреля (75 мг/сутки).
Первичной конечной точкой эффективности была комбинация всех инсультов (ишемических, геморрагических и неопределенных). Вторичные исходы включали ишемический инсульт, неишемический инсульт, системную эмболию, смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда (ИМ), события венозного тромбоэмболизма (ВТ). Принципиальными точками безопасности служили большие и клинически значимые небольшие кровотечения. К большим геморрагиям относились смертельные кровотечения, внутричерепные геморрагии, геморрагии в других критических локализациях, явная кровопотеря с падением уровня гемоглобина ≥ 20 г/л или потребовавшая гемотрансфузии 2 и более доз эритроцитов.
Все клинические исходы утверждались центральным комитетом, не осведомленным относительно режима терапии.
Результаты.
Включение участников испытания продолжалось с сентября 2003 г. по июль 2005 г. и было прекращено досрочно из-за явного увеличения числа кровотечений в группе идрапаринукса. Всего было рандомизировано 4576 пациентов (2283 – в группу идрапаринукса, 2293 – в группу АВК). Средний срок наблюдения составил 10,7±5,4 месяца.
Исходные характеристики участников в группах были хорошо сбалансированы. Средний возраст составил 70,1±9,1 года; две трети были мужчинами; 41% пациентов имели низкий риск по шкале CHADS2***, и 24% больных ранее не получали антикоагулянтной терапии.
Среди пациентов группы АВК целевые значения МНО отмечались в течение 63% времени наблюдения, ниже 2,0 – в течение 18% и выше 3,0 – в течение 19% времени терапии.
В отношении первичной конечной точки идрапаринукс оказался не менее эффективным, чем АВК при анализе «по намеченному лечению» (отношение риска [ОР] – 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,39–1,30; р=0,007 для не меньшей эффективности) и при анализе «по протоколу» (ОР – 0,74; 95% ДИ – 0,38–1,43; р=0,018).
В группе идрапаринукса отмечено явное преобладание клинически значимых кровотечений: 346 случаев против 226 в группе АВК (19,7 против 11,3 на 100 пациенто-лет; ОР – 1,74; р < 0,0001). При этом терапия идрапаринуксом сопровождалась большей частотой небольших кровотечений (ОР – 1,60; р < 0,0001) и внутричерепных геморрагий (21 случай против 9 в группе АВК; ОР – 2,58; р=0,014). Особенно высокий риск кровотечений в группе идрапаринукса отмечен у стариков (ОР в сравнении с АВК – 1,5 при возрасте до 75 лет; ОР в сравнении с АВК – 2,4 у лиц 75 лет и старше) и при почечной недостаточности (ОР – 1,4 при клиренсе креатинина ≥ 80 мл/мин; ОР – 3,0 при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин; ОР – 3,9 при клиренсе креатинина < 30 мл/мин). Соченное применение антитромбоцитарных препаратов (21% участников) также примерно вдвое увеличивало риск геморрагий: при приеме аспирина – 30,5 и 17,7 на 100 пациенто-лет в группах идрапаринукса и АВК соответственно; при приеме клопидогреля – 42,7 и 23,4 на 100 пациенто-лет соответственно против 16,4 и 9,3 на 100 пациенто-лет у больных, не принимавших антиагреганты.
Несмотря на явно неблагоприятный профиль безопасности идрапаринукса, не отмечено межгрупповых различий в частоте общей смертности (3,2 против 2,9 на 100 пациенто-лет в группе АВК), ИМ, системных эмболий и ВТ.
Выводы.
У больных неклапанной ФП длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2,5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия АВК, в отношении профилактики инсульта и системных эмболий. Тем не менее, применение идрапаринукса сопровождалось значительным увеличением риска клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания.
Не исключено, что индивидуальная коррекция дозы идрапаринукса, например, с учетом возраста пациента и функции почек, будет обладать лучшим соотношением эффективность/безопасность. Однако такой подход следует изучить в будущих исследованиях, заключают авторы публикации.
Источник.
The Amadeus Investigators. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fi brillation: a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. January 26, 2008; 371: 315–21.
На сегодняшний день антагонисты витамина К (АВК) являются стандартной терапией для эффективной профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП)*. Однако продолжается поиск альтернативных стратегий, не требующих постоянного мониторинга и коррекции дозы. Идрапаринукс (idraparinux) – синтетический пентасахарид, селективно ингибирующий активированный X фактор, за счет длительного периода полувыведения потенциально способен оказывать профилактический эффект при подкожном введении один раз в неделю без контроля коагуляции**. В международном рандомизированном открытом испытании Amadeus проверялась гипотеза о том, что применение фиксированной дозы идрапаринукса у больных ФП будет не менее эффективно (non-inferiority) для профилактики тромбоэмболий, чем традиционная терапия АВК.
Методы и ход исследования.
Участники испытания имели документированную ФП неклапанной этиологии и, по крайней мере, одно из следующих показаний для длительной антикоагулянтной терапии: перенесенные ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия; артериальная гипертензия, требующая лекарственной терапии; дисфункция левого желудочка; возраст старше 75 лет или возраст 65–75 лет при наличии сахарного диабета или симптомной коронарной болезни сердца. Критерии исключения: наличие противопоказаний или других показаний к антикоагулянтной терапии; рассчитанный клиренс креатинина менее 10 мл/мин; кормление грудью; возможная беременность; недавние или планируемые инвазивные процедуры с риском неконтролируемого кровотечения.
Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 на получение АВК (варфарина или аценокумарола) в дозах, корригированных для достижения целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0, и подкожное введение идрапаринукса (Sanofi Aventis) в дозе 2,5 мг один раз в неделю (при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин доза идрапаринукса снижалась до 1,5 мг в неделю). МНО контролировался не реже 1 раза в месяц. Использование нестероидных противовоспалительных и антитромбоцитарных средств не одобрялось, однако по показаниям могли применяться малые дозы аспирина (≤ 100 мг/сутки) или клопидогреля (75 мг/сутки).
Первичной конечной точкой эффективности была комбинация всех инсультов (ишемических, геморрагических и неопределенных). Вторичные исходы включали ишемический инсульт, неишемический инсульт, системную эмболию, смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда (ИМ), события венозного тромбоэмболизма (ВТ). Принципиальными точками безопасности служили большие и клинически значимые небольшие кровотечения. К большим геморрагиям относились смертельные кровотечения, внутричерепные геморрагии, геморрагии в других критических локализациях, явная кровопотеря с падением уровня гемоглобина ≥ 20 г/л или потребовавшая гемотрансфузии 2 и более доз эритроцитов.
Все клинические исходы утверждались центральным комитетом, не осведомленным относительно режима терапии.
Результаты.
Включение участников испытания продолжалось с сентября 2003 г. по июль 2005 г. и было прекращено досрочно из-за явного увеличения числа кровотечений в группе идрапаринукса. Всего было рандомизировано 4576 пациентов (2283 – в группу идрапаринукса, 2293 – в группу АВК). Средний срок наблюдения составил 10,7±5,4 месяца.
Исходные характеристики участников в группах были хорошо сбалансированы. Средний возраст составил 70,1±9,1 года; две трети были мужчинами; 41% пациентов имели низкий риск по шкале CHADS2***, и 24% больных ранее не получали антикоагулянтной терапии.
Среди пациентов группы АВК целевые значения МНО отмечались в течение 63% времени наблюдения, ниже 2,0 – в течение 18% и выше 3,0 – в течение 19% времени терапии.
В отношении первичной конечной точки идрапаринукс оказался не менее эффективным, чем АВК при анализе «по намеченному лечению» (отношение риска [ОР] – 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,39–1,30; р=0,007 для не меньшей эффективности) и при анализе «по протоколу» (ОР – 0,74; 95% ДИ – 0,38–1,43; р=0,018).
В группе идрапаринукса отмечено явное преобладание клинически значимых кровотечений: 346 случаев против 226 в группе АВК (19,7 против 11,3 на 100 пациенто-лет; ОР – 1,74; р < 0,0001). При этом терапия идрапаринуксом сопровождалась большей частотой небольших кровотечений (ОР – 1,60; р < 0,0001) и внутричерепных геморрагий (21 случай против 9 в группе АВК; ОР – 2,58; р=0,014). Особенно высокий риск кровотечений в группе идрапаринукса отмечен у стариков (ОР в сравнении с АВК – 1,5 при возрасте до 75 лет; ОР в сравнении с АВК – 2,4 у лиц 75 лет и старше) и при почечной недостаточности (ОР – 1,4 при клиренсе креатинина ≥ 80 мл/мин; ОР – 3,0 при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин; ОР – 3,9 при клиренсе креатинина < 30 мл/мин). Соченное применение антитромбоцитарных препаратов (21% участников) также примерно вдвое увеличивало риск геморрагий: при приеме аспирина – 30,5 и 17,7 на 100 пациенто-лет в группах идрапаринукса и АВК соответственно; при приеме клопидогреля – 42,7 и 23,4 на 100 пациенто-лет соответственно против 16,4 и 9,3 на 100 пациенто-лет у больных, не принимавших антиагреганты.
Несмотря на явно неблагоприятный профиль безопасности идрапаринукса, не отмечено межгрупповых различий в частоте общей смертности (3,2 против 2,9 на 100 пациенто-лет в группе АВК), ИМ, системных эмболий и ВТ.
Выводы.
У больных неклапанной ФП длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2,5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия АВК, в отношении профилактики инсульта и системных эмболий. Тем не менее, применение идрапаринукса сопровождалось значительным увеличением риска клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания.
Не исключено, что индивидуальная коррекция дозы идрапаринукса, например, с учетом возраста пациента и функции почек, будет обладать лучшим соотношением эффективность/безопасность. Однако такой подход следует изучить в будущих исследованиях, заключают авторы публикации.
Источник.
The Amadeus Investigators. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fi brillation: a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. January 26, 2008; 371: 315–21.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://www.medmir.com - Добавил v.v. в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий