Медикаментозная терапия невропатического болевого синдрома
Эксперты Международной ассоциации по изучению боли выделяют неврогенные (невропатические) болевые синдромы в отдельную группу и дают им следующее определение: неврогенная (невропатическая боль) – это боль, возникающая вследствие первичного повреждения или дисфункции центральной или периферической нервной системы (H. Merskey, N. Bogduk, 1994). В самом определении заложены острота и масштаб проблемы, стоит только представить себе все многообразие первичных неврологических заболеваний и их распространенность. Лечение неврогенных болевых синдромов представляет существенную трудность, так как знание фундаментальных механизмов боли еще достаточно фрагментарно, а арсенал терапевтических средств, несмотря на их кажущееся многообразие, ограничен несколькими классами препаратов. В данном обзоре сделана попытка проанализировать мировой опыт медикаментозной терапии невропатической боли.
Для начала необходимо конкретизировать содержание понятия «невропатическая боль», чтобы специалисты узнали в этом списке своих пациентов. К периферической невропатической боли относят такие состояния, как диабетическая и алкогольная полинейропатии, фантомные боли при повреждениях периферических нервов и сплетений, туннельные мононевропатии, плексопатии, компрессионные радикулопатии (шейные, пояснично-крестцовые), постгерпетическая невралгия, алиментарно-обусловленные и токсические (при отравлении мышьяком, ртутью) полинейропатии и др. Самыми частыми причинами центральной нейропатической боли остаются травмы (черепно-мозговая, травма спинного мозга), мозговые инсульты, нейродегенеративная патология (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сирингомиелия), компрессия (стеноз) спинномозгового канала разного происхождения (патология межпозвоночных дисков, опухоли и др.) (М.Л. Кукушкин, 2007).
Как видим, с невропатической болью приходится иметь дело почти каждому практикующему врачу. Чем же располагает современная фармакология для ее купирования? Безусловно, первый и самый важный подход к устранению неврогенной боли, как это ни банально, состоит в устранении ее первопричины, то есть адекватном лечении основного заболевания. Например, у пациентов с диабетической полинейропатией необходимо добиваться контроля сахарного диабета. Однако полное излечение многих заболеваний недостижимо, и в этом случае на первый план выходит угнетение патофизиологических механизмов боли и купирование собственно болевых ощущений. К сожалению, многие пациенты с этой целью продолжают безуспешно принимать нестероидные противовоспалительные препараты, которые в данном случае не эффективны. Это обусловлено тем, что в основе развития невропатической боли лежат не процессы активации периферических ноцицепторов, а нарушения нейронального взаимодействия с периферической и центральной сенситизацией (О.С. Давыдов, А.Б. Данилов, 2007). Остается открытым вопрос о целесообразности применения для лечения неврогенных болевых синдромов наркотических анальгетиков. Многие клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о резистентности неврогенной боли к терапии опиоидами. Кроме того, неврогенные болевые синдромы требуют проведения длительной курсовой терапии, а назначение высоких доз наркотических препаратов существенно повышает риск развития толерантности, зависимости и нейротоксичности (S.M. Crain, K.F. Shen, 2000).
Как это ни парадоксально, эффективные средства для лечения невропатической боли были найдены среди препаратов различных классов, которые изначально не разрабатывались с этой целью, – антиконвульсантов, антидепрессантов, миорелаксантов.
Антиконвульсанты
Применение антиконвульсантов в лечении невропатических болей имеет длительную историю с того момента, как они продемонстрировали эффективность в купировании тригеминальной невралгии (А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999), поэтому в отношении их анальгетических свойств накоплена самая обширная доказательная база, а многие из них заняли позиции препаратов выбора в протоколах лечения невропатических болевых синдромов.
Несмотря на разнообразие молекул, антиконвульсанты по механизму действия могут быть условно разделены на три класса:
– блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотригин);
– препараты, потенцирующие эффекты эндогенного тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), – бензодиазепины, барбитураты, вальпроат натрия, габапентин, оксибутират натрия;
– препараты, блокирующие выделение возбуждающих аминокислот (ламотригин). Многие противосудорожные препараты сочетают сразу несколько механизмов влияния на возбудимость нейрональных мембран.
Анальгетический эффект антиконвульсантов, осуществляющих преимущественно блокаду потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, карбамазепин), реализуется за счет торможения эктопических разрядов, возникающих в поврежденном нерве, и снижения возбудимости центральных нейронов (A.H. Dickenson, V. Chapman, 2000). Дифенин устраняет болевые проявления у пациентов с невралгией тройничного нерва или диабетической невропатией, однако его анальгетический эффект выражен в меньшей степени, чем у карбамазепина, при повышенном риске развития побочных эффектов (T.S. Jensen, 2002).
Эффективность карбамазепина продемонстрирована у пациентов с тригеминальной невралгией, диабетической невропатией, фантомно-болевым синдромом, но препарат оказался неэффективным у пациентов с постгерпетической невралгией (М.Л. Кукушкин, 1996; M.C. Rowbotham, 2000).
Бензодиазепины (клоназепам, феназепам), а также вальпроаты усиливают тормозное влияние ГАМК на сенситизированные нейроны. Эффективность клоназепама и феназепама продемонстрирована у пациентов с невропатическими и центральными болевыми синдромами. Препараты вальпроевой кислоты также используются для лечения невропатических болевых синдромов и профилактики возникновения приступов мигрени (А.М. Вейн, 2001).
Ламотригин ограничивает выделение возбуждающих аминокислот из центральных терминалей болевых рецепторов и таким образом снижает сенситизацию ноцицептивных нейронов. Его терапевтическая эффективность продемонстрирована у пациентов с невралгией тройничного нерва, диабетической нейропатией, центральными болевыми синдромами (E. Eizenberg et al., 2001; K. Vestergaard et al., 2001).
Уже более 10 лет в клинической практике применяется относительно новый антиконвульсант – габапентин – структурный аналог ГАМК. Механизм анальгетического действия габапентина до настоящего времени точно не установлен. Показано, что он взаимодействует с α-2-δ-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов, предотвращая перегрузку нейронов ионами кальция, увеличивает синтез ГАМК, стимулируя активность глутаматдекарбоксилазы, снижает количество возбуждающего нейромедиатора глутамата, а также модулирует активность NMDA-рецепторов (А. Dickenson et al., 2002). Анальгетическая эффективность габапентина подтверждена в плацебо контролируемых клинических исследованиях у пациентов с болевой диабетической невропатией и постгерпетической невралгией (M. Backonja et al., 1998; M.C. Rowbotham et al., 1998). Положительные результаты применения габапентина были продемонстрированы у пациентов с посттравматической невропатией и центральным болевым синдромом при травматическом повреждении спинного мозга, а также у пациентов с рассеянным склерозом (N. Attal et al., 1998). Кроме того, этот препарат с успехом применяется для профилактики и лечения мигрени, кластерной головной боли (М.Л. Кукушкин, 2007).
Среди имеющихся на украинском рынке препаратов габапентина заслуживает внимания Тебантин производства компании «Рихтер Гедеон», который обладает оптимальным соотношением цена-качество. Терапевтическая суточная доза Тебантина при всех формах неврогенной боли подбирается индивидуально путем титрования и может составлять от 1800 до 3600 мг.
Антидепрессанты
Основной механизм анальгетического действия антидепрессантов при неврогенных болевых синдромах заключается в активации нисходящих супраспинальных серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем. В клинической практике в основном используются трициклические антидепрессанты, которые доказали способность снижать выраженность болевого синдрома или устранять его независимо от их антидепрессивного эффекта. Экспериментально установлено, что амитриптилин способен также блокировать каналы для ионов натрия как в периферических нервных волокнах, так и на мембранах нейронов. Данное свойство препарата обеспечивает торможение эктопической активности, которая является причиной не только стимулозависимых болезненных ощущений (гиперпатии, дизестезии), но и стимулонезависимых болевых пароксизмов у пациентов с невропатиями. Клинические исследования выявили неэффективность ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении невропатических болей. Однако несколько небольших исследований показали, что пароксетин купирует боли при диабетической полиневропатии так же успешно, как трициклические антидепрессанты (М.Л. Кукушкин, 2007; А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999).
Миорелаксанты
Миорелаксанты центрального действия (баклофен, толперизон, тизанидин) широко используются для купирования болевых проявлений у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы.
Баклофен относится к агонистам ГАМК-рецепторов и, угнетая интернейроны преимущественно на спинальном уровне, обладает выраженным антиспастическим и анальгетическим действием. Как правило, баклофен используется при лечении болезненных мышечных спазмов у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.
Толперизона гидрохлорид обладает мембраностабилизирующим действием, тормозит проводимость импульсов в первичных афферентных волокнах и двигательных нейронах, воздействуя на спинномозговые моно- и полисинаптические рефлексы; вторично замедляет выделение медиаторов путем торможения поступления Са2+ в синапсы; воздействует в стволе мозга на проведение возбуждения по ретикулоспинальному пути. Толперизона гидрохлорид в течение многих лет применяется как миорелаксант центрального действия для терапии болезненного мышечного спазма при дегенеративных и воспалительных заболеваниях нервной системы.
Миорелаксирующее и обезболивающее действие тизанидина обусловлено активацией пресинаптических α2-адренорецепторов и подавлением выброса возбуждающих аминокислот в нейронах спинного мозга. Тиназидин используется в основном при терапии болезненных спастических состояний у пациентов с рассеянным склерозом (М.Л. Кукушкин, 2007).
Другие классы препаратов
Продолжается изучение возможностей использования в лечении неврогенных болевых синдромов антагонистов NMDA-рецепторов. В многочисленных клинических исследованиях доказана терапевтическая эффективность кетамина у пациентов с фантомно-болевым синдромом, постгерпетической невралгией, невропатической болью и центральным болевым синдромом, вызванным повреждением спинного мозга (L. Nikolajsen et al., 1996; P.K. Eide et al., 2000). Основной проблемой на пути широкого использования антагонистов NMDA-рецепторов в терапии неврогенной боли является их выраженное психотропное действие, поэтому кетамин в настоящее время рекомендуется в качестве ургентной терапии у пациентов с трудно купируемыми болевыми синдромами в условиях стационара (М.Л. Кукушкин, 2007).
Кроме препаратов системного действия, для купирования отдельных типов неврогенной боли с переменным успехом применяются местные анестетики. Их несомненным преимуществом является отсутствие хронических побочных эффектов и привыкания. Клинический опыт демонстрирует эффективность препаратов лидокаина с 2,5 и 5% содержанием действующего вещества при диабетической полиневропатии, опоясывающем герпесе, постмастэктомических болях, комплексном регионарном болевом синдроме (D. Hewitt, В. Galer, 2000). Лидокаин устраняет болевую симптоматику, блокируя эктопическую импульсацию в поврежденных периферических нервах. Капсаицин – активное вещество, содержащееся в красном перце; его местное анальгетическое действие обусловлено способностью истощать запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Однако клинические исследования применения местных препаратов, содержащих 0,075% капсаицина, при лечении хронических невропатических болей обнаружили неоднозначные результаты (А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999).
В таблице резюмированы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по медикаментозной терапии некоторых состояний, сопровождающихся невропатической болью.
Как видим, согласно рекомендациям европейских экспертов основу терапии невропатической боли различного происхождения составляют антиконвульсанты, обезболивающие препараты местного действия и трициклические антидепрессанты.
Для начала необходимо конкретизировать содержание понятия «невропатическая боль», чтобы специалисты узнали в этом списке своих пациентов. К периферической невропатической боли относят такие состояния, как диабетическая и алкогольная полинейропатии, фантомные боли при повреждениях периферических нервов и сплетений, туннельные мононевропатии, плексопатии, компрессионные радикулопатии (шейные, пояснично-крестцовые), постгерпетическая невралгия, алиментарно-обусловленные и токсические (при отравлении мышьяком, ртутью) полинейропатии и др. Самыми частыми причинами центральной нейропатической боли остаются травмы (черепно-мозговая, травма спинного мозга), мозговые инсульты, нейродегенеративная патология (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, сирингомиелия), компрессия (стеноз) спинномозгового канала разного происхождения (патология межпозвоночных дисков, опухоли и др.) (М.Л. Кукушкин, 2007).
Как видим, с невропатической болью приходится иметь дело почти каждому практикующему врачу. Чем же располагает современная фармакология для ее купирования? Безусловно, первый и самый важный подход к устранению неврогенной боли, как это ни банально, состоит в устранении ее первопричины, то есть адекватном лечении основного заболевания. Например, у пациентов с диабетической полинейропатией необходимо добиваться контроля сахарного диабета. Однако полное излечение многих заболеваний недостижимо, и в этом случае на первый план выходит угнетение патофизиологических механизмов боли и купирование собственно болевых ощущений. К сожалению, многие пациенты с этой целью продолжают безуспешно принимать нестероидные противовоспалительные препараты, которые в данном случае не эффективны. Это обусловлено тем, что в основе развития невропатической боли лежат не процессы активации периферических ноцицепторов, а нарушения нейронального взаимодействия с периферической и центральной сенситизацией (О.С. Давыдов, А.Б. Данилов, 2007). Остается открытым вопрос о целесообразности применения для лечения неврогенных болевых синдромов наркотических анальгетиков. Многие клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о резистентности неврогенной боли к терапии опиоидами. Кроме того, неврогенные болевые синдромы требуют проведения длительной курсовой терапии, а назначение высоких доз наркотических препаратов существенно повышает риск развития толерантности, зависимости и нейротоксичности (S.M. Crain, K.F. Shen, 2000).
Как это ни парадоксально, эффективные средства для лечения невропатической боли были найдены среди препаратов различных классов, которые изначально не разрабатывались с этой целью, – антиконвульсантов, антидепрессантов, миорелаксантов.
Антиконвульсанты
Применение антиконвульсантов в лечении невропатических болей имеет длительную историю с того момента, как они продемонстрировали эффективность в купировании тригеминальной невралгии (А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999), поэтому в отношении их анальгетических свойств накоплена самая обширная доказательная база, а многие из них заняли позиции препаратов выбора в протоколах лечения невропатических болевых синдромов.
Несмотря на разнообразие молекул, антиконвульсанты по механизму действия могут быть условно разделены на три класса:
– блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотригин);
– препараты, потенцирующие эффекты эндогенного тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), – бензодиазепины, барбитураты, вальпроат натрия, габапентин, оксибутират натрия;
– препараты, блокирующие выделение возбуждающих аминокислот (ламотригин). Многие противосудорожные препараты сочетают сразу несколько механизмов влияния на возбудимость нейрональных мембран.
Анальгетический эффект антиконвульсантов, осуществляющих преимущественно блокаду потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, карбамазепин), реализуется за счет торможения эктопических разрядов, возникающих в поврежденном нерве, и снижения возбудимости центральных нейронов (A.H. Dickenson, V. Chapman, 2000). Дифенин устраняет болевые проявления у пациентов с невралгией тройничного нерва или диабетической невропатией, однако его анальгетический эффект выражен в меньшей степени, чем у карбамазепина, при повышенном риске развития побочных эффектов (T.S. Jensen, 2002).
Эффективность карбамазепина продемонстрирована у пациентов с тригеминальной невралгией, диабетической невропатией, фантомно-болевым синдромом, но препарат оказался неэффективным у пациентов с постгерпетической невралгией (М.Л. Кукушкин, 1996; M.C. Rowbotham, 2000).
Бензодиазепины (клоназепам, феназепам), а также вальпроаты усиливают тормозное влияние ГАМК на сенситизированные нейроны. Эффективность клоназепама и феназепама продемонстрирована у пациентов с невропатическими и центральными болевыми синдромами. Препараты вальпроевой кислоты также используются для лечения невропатических болевых синдромов и профилактики возникновения приступов мигрени (А.М. Вейн, 2001).
Ламотригин ограничивает выделение возбуждающих аминокислот из центральных терминалей болевых рецепторов и таким образом снижает сенситизацию ноцицептивных нейронов. Его терапевтическая эффективность продемонстрирована у пациентов с невралгией тройничного нерва, диабетической нейропатией, центральными болевыми синдромами (E. Eizenberg et al., 2001; K. Vestergaard et al., 2001).
Уже более 10 лет в клинической практике применяется относительно новый антиконвульсант – габапентин – структурный аналог ГАМК. Механизм анальгетического действия габапентина до настоящего времени точно не установлен. Показано, что он взаимодействует с α-2-δ-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов, предотвращая перегрузку нейронов ионами кальция, увеличивает синтез ГАМК, стимулируя активность глутаматдекарбоксилазы, снижает количество возбуждающего нейромедиатора глутамата, а также модулирует активность NMDA-рецепторов (А. Dickenson et al., 2002). Анальгетическая эффективность габапентина подтверждена в плацебо контролируемых клинических исследованиях у пациентов с болевой диабетической невропатией и постгерпетической невралгией (M. Backonja et al., 1998; M.C. Rowbotham et al., 1998). Положительные результаты применения габапентина были продемонстрированы у пациентов с посттравматической невропатией и центральным болевым синдромом при травматическом повреждении спинного мозга, а также у пациентов с рассеянным склерозом (N. Attal et al., 1998). Кроме того, этот препарат с успехом применяется для профилактики и лечения мигрени, кластерной головной боли (М.Л. Кукушкин, 2007).
Среди имеющихся на украинском рынке препаратов габапентина заслуживает внимания Тебантин производства компании «Рихтер Гедеон», который обладает оптимальным соотношением цена-качество. Терапевтическая суточная доза Тебантина при всех формах неврогенной боли подбирается индивидуально путем титрования и может составлять от 1800 до 3600 мг.
Антидепрессанты
Основной механизм анальгетического действия антидепрессантов при неврогенных болевых синдромах заключается в активации нисходящих супраспинальных серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем. В клинической практике в основном используются трициклические антидепрессанты, которые доказали способность снижать выраженность болевого синдрома или устранять его независимо от их антидепрессивного эффекта. Экспериментально установлено, что амитриптилин способен также блокировать каналы для ионов натрия как в периферических нервных волокнах, так и на мембранах нейронов. Данное свойство препарата обеспечивает торможение эктопической активности, которая является причиной не только стимулозависимых болезненных ощущений (гиперпатии, дизестезии), но и стимулонезависимых болевых пароксизмов у пациентов с невропатиями. Клинические исследования выявили неэффективность ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении невропатических болей. Однако несколько небольших исследований показали, что пароксетин купирует боли при диабетической полиневропатии так же успешно, как трициклические антидепрессанты (М.Л. Кукушкин, 2007; А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999).
Миорелаксанты
Миорелаксанты центрального действия (баклофен, толперизон, тизанидин) широко используются для купирования болевых проявлений у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы.
Баклофен относится к агонистам ГАМК-рецепторов и, угнетая интернейроны преимущественно на спинальном уровне, обладает выраженным антиспастическим и анальгетическим действием. Как правило, баклофен используется при лечении болезненных мышечных спазмов у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.
Толперизона гидрохлорид обладает мембраностабилизирующим действием, тормозит проводимость импульсов в первичных афферентных волокнах и двигательных нейронах, воздействуя на спинномозговые моно- и полисинаптические рефлексы; вторично замедляет выделение медиаторов путем торможения поступления Са2+ в синапсы; воздействует в стволе мозга на проведение возбуждения по ретикулоспинальному пути. Толперизона гидрохлорид в течение многих лет применяется как миорелаксант центрального действия для терапии болезненного мышечного спазма при дегенеративных и воспалительных заболеваниях нервной системы.
Миорелаксирующее и обезболивающее действие тизанидина обусловлено активацией пресинаптических α2-адренорецепторов и подавлением выброса возбуждающих аминокислот в нейронах спинного мозга. Тиназидин используется в основном при терапии болезненных спастических состояний у пациентов с рассеянным склерозом (М.Л. Кукушкин, 2007).
Другие классы препаратов
Продолжается изучение возможностей использования в лечении неврогенных болевых синдромов антагонистов NMDA-рецепторов. В многочисленных клинических исследованиях доказана терапевтическая эффективность кетамина у пациентов с фантомно-болевым синдромом, постгерпетической невралгией, невропатической болью и центральным болевым синдромом, вызванным повреждением спинного мозга (L. Nikolajsen et al., 1996; P.K. Eide et al., 2000). Основной проблемой на пути широкого использования антагонистов NMDA-рецепторов в терапии неврогенной боли является их выраженное психотропное действие, поэтому кетамин в настоящее время рекомендуется в качестве ургентной терапии у пациентов с трудно купируемыми болевыми синдромами в условиях стационара (М.Л. Кукушкин, 2007).
Кроме препаратов системного действия, для купирования отдельных типов неврогенной боли с переменным успехом применяются местные анестетики. Их несомненным преимуществом является отсутствие хронических побочных эффектов и привыкания. Клинический опыт демонстрирует эффективность препаратов лидокаина с 2,5 и 5% содержанием действующего вещества при диабетической полиневропатии, опоясывающем герпесе, постмастэктомических болях, комплексном регионарном болевом синдроме (D. Hewitt, В. Galer, 2000). Лидокаин устраняет болевую симптоматику, блокируя эктопическую импульсацию в поврежденных периферических нервах. Капсаицин – активное вещество, содержащееся в красном перце; его местное анальгетическое действие обусловлено способностью истощать запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Однако клинические исследования применения местных препаратов, содержащих 0,075% капсаицина, при лечении хронических невропатических болей обнаружили неоднозначные результаты (А.В. Новиков, Н.Н. Яхно, 1999).
В таблице резюмированы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по медикаментозной терапии некоторых состояний, сопровождающихся невропатической болью.
Как видим, согласно рекомендациям европейских экспертов основу терапии невропатической боли различного происхождения составляют антиконвульсанты, обезболивающие препараты местного действия и трициклические антидепрессанты.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.health-ua.com - Добавил med2 в категорию Неврология
Читайте также
Добавить комментарий