Абатацепт - новый препарат для альтернативной болезнь-модифицирующей терапии детей с ювенильным идиопатическим артритом
Прапаратом выбора для базисной, болезнь-модифицирующей терапии (БМТ) детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) является метотрексат (МТ). При его неэффективности или в дополнение к нему используют биологические агенты - моноклональные антитела к фактору некроза опухолей (анти-TNF). Однако некоторые дети с ЮИА не отвечают либо не переносят такую БМТ. Перспективное направление терапии ЮИА - костимуляция активности Т-клеток. Абатацепт (Аб) - новый биологический агент, селективный модулятор Т-клеточной костимуляции, представляет собой растворимый человеческийй протеин, который состоит из экстрацеллюлярного домена CTLA-4 (цитотоксичного Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4), соединенного с модифицированным Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1. Аб конкурентно связывается с CD80 или CD86, ингибиторами активации Т-клеток, и тем самым воздействует на патогенез аутоиммунного заболевания.
Целью многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования было оценить безопасность и эффективность Аб у детей с ЮИА, которые не отвечали на предшествующее лечение.
Методы и ход исследования.
В исследование включили 190 детей в возрасте 6-17 лет с ЮИА из 45 центров Европы, Латинсой Америки и США (05.02.04-21.06.06). Критерии включения: вовлечение в процесс не менее 5 суставов и активная стадия заболевания; отсутствие ответа или непереносимость как минимум одного препарата БМТ, включая биологические агенты этанерцепт (Э), инфликсимаб (И) и адалимумаб (А). Критерии исключения: активный увеит, тяжелая сопутствующая патология, беременность/лактация. Всем детям вводили Аб в дозе 10 мг/кг (максимальная доза 1000 мг) на 1, 15, 29, 57 и 85 дни начального открытого 4-месячного периода. В дополнение к исследуемому препарату разрешалось продолжать прием МТ и фолиевой кислоты, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств; запрещались внутрисуставные инъекции, живые вакцины. За 28 дней до начала введения Аб отменяли Э, за 60 дней - И и А. 47 детей не ответили на первый курс Аб, их исключили из исследования. Пациенты, которые дали улучшение на ≥30% (по критериям Американской Коллегии Ревматологии, ACR), были рандомизированы на 2 группы. В 1 группу включили 60 детей, которые лечились Аб по 10 мг/кг с 28-дневным интервалом в течение 6 мес либо до обострения артрита. Контрольную группу составили 62 ребенка, получавшие плацебо (П). Первичной конечной точкой исследования было время до обстрения артрита, которое определяли как ухудшение на 30% и более по ≥3 критериям с улучшением на 30% по ≤1 критерию ACR.
Результаты.
Средний возраст детей был 12,4±3 лет; 72% девочки; 77% белокожие. Средняя длительность ЮИА составила 4,4±3,8 лет. Исходные показатели детей, включенных в исследование, по 6 главным критериям ACR: 1) число активных суставов (ЧАС) - 16,2±12,7; 2) число суставов с ограниченной амплитудой движений (ЧСОАД) - 16,3±14,5; 3) тяжесть заболевания по оценке врача (ТЗОВ) по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) - 54,2±20,3; 4) общее самочувствие пациента по оценке родителей (ОСПОР) по 100-балльной ВАШ - 44,5±24,6; 5) индекс инвалидности (ИИ) по результатам Опросника для Оценки Здоровья в Детстве (Childhood Health Assessment Questionnaire) - 1,3±0,8; 6) скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 32±26,8 мм/час. 20% детей имели системный вариант ЮИА, 20% - серопозитивный полиартрит (ПА), 44% - серонегативный ПА, 14% - распространившийся олигоартрит (ОА) и 20% - персистирующий ОА. Средняя концентрация С-реактивного белка (СРБ) была 0,32±0,44 мг/л; средняя доза МТ - 13,2±4,7 мг/м2/нед. 30% детей прервали предшествующую анти-ТNF-терапию, в том числе 27% - из-за ее неэффективности.
Через 4 мес начального лечения Аб 24 (13%) пациента имели неактивную стадию заболевания. Из 113 (70%) больных, ранее не получавших анти-ТNF-терапии, у 101 (76%) было отмечено улучшение на ≥30% против 22 (39%) из 57 пациентов, которые ранее лечились анти-ТNF-препаратами. В целом за 4 мес начального курса Аб все 190 детей дали положительный ответ по всем 6 главным ACR-критериям ЮИА.
После рандомизации обе группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам. Обострение артрита в течение основного 6-месячного периода лечения имело место у 33 (53%) детей П-группы против всего лишь 12 (20%) в Аб-группе (р=0,0003). Медиана времени до обострения в П-группе составила 6 мес; медиану в Аб-группе не подсчитали из-за малого количества случаев (р=0,0002). Риск развития обострения у детей Аб-группы был на 69% меньше, чем у детей контрольной группы (отношение риска HR=0,31; 95% доверительный интервал: 0,16-0,59). 31 больной в П-группе и 11 детей в Аб-группе прервали лечение из-за его неэффективности. По 6 ACR-критериям активность ЮИА за 6 мес основного лечения снизилась или стабилизировалась у пациентов АБ-группы: ЧАС уменьшилось до 4,4±7,0; ЧСОАД до 8,8±12,8; ТЗОВ до 14,7±18,9; ОСПОР до 17,9±22,2; ИИ до 0,8±0,9; СОЭ до 25,1±26,4 мм/час; СРБ до 0,16±0,25 мг/л. Улучшение на ≥30% получено у 82% детей Аб-группы, на ≥50% у 77%, на ≥70% у 53%, на ≥90% у 40% (против 69%, 52%, 31% и 16% соответственно в П-группе), отсутствие активности отмечено у 30% против 11% соответственно (р=0,0195).
За время начального Аб лечения отмечено 6 (3%) тяжелых негативных проявлений (НП). За период основного курса терапии частота НП не различалась в обеих группах (62% в Аб-группе и 55% в П-группе; р=0,47). Всего имело место 2 клинически значимых тяжелых НП (оба в П-группе). Среди других НП чаще всего регистрировались инфекционные заболевания (45% и 44% соответственно). Ни одного случая тяжелой инфекции, аутоиммунных нарушений, увеита или анафиласии отмечено не было.
Выводы.
Лечение Аб - селективным модулятором Т-клеточной костимуляции - является рациональной альтернативной терапией детей с ЮИА, которые резистентны или интолерантны к препаратам БМТ, включая МТ и анти-TNF. Аб хорошо переносился и был эффективен у детей с ЮИА независимо от варианта заболевания. Удельный вес детей, которые дали ≥70% и ≥90% улучшение по критериям ACR к концу 6-месячного периода лечения, был очень высоким. Аб существенно снижал риск развития обострения артрита. Дополнительные исследования необходимы для того, чтобы показать преимущества Аб перед другими биологическими агентами и оценить влияние препарата на эрозивно-деструктивные суставные повреждения.
Источник.
Nicolino Ruperto et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet August 2008; 372;383-391.
Целью многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования было оценить безопасность и эффективность Аб у детей с ЮИА, которые не отвечали на предшествующее лечение.
Методы и ход исследования.
В исследование включили 190 детей в возрасте 6-17 лет с ЮИА из 45 центров Европы, Латинсой Америки и США (05.02.04-21.06.06). Критерии включения: вовлечение в процесс не менее 5 суставов и активная стадия заболевания; отсутствие ответа или непереносимость как минимум одного препарата БМТ, включая биологические агенты этанерцепт (Э), инфликсимаб (И) и адалимумаб (А). Критерии исключения: активный увеит, тяжелая сопутствующая патология, беременность/лактация. Всем детям вводили Аб в дозе 10 мг/кг (максимальная доза 1000 мг) на 1, 15, 29, 57 и 85 дни начального открытого 4-месячного периода. В дополнение к исследуемому препарату разрешалось продолжать прием МТ и фолиевой кислоты, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств; запрещались внутрисуставные инъекции, живые вакцины. За 28 дней до начала введения Аб отменяли Э, за 60 дней - И и А. 47 детей не ответили на первый курс Аб, их исключили из исследования. Пациенты, которые дали улучшение на ≥30% (по критериям Американской Коллегии Ревматологии, ACR), были рандомизированы на 2 группы. В 1 группу включили 60 детей, которые лечились Аб по 10 мг/кг с 28-дневным интервалом в течение 6 мес либо до обострения артрита. Контрольную группу составили 62 ребенка, получавшие плацебо (П). Первичной конечной точкой исследования было время до обстрения артрита, которое определяли как ухудшение на 30% и более по ≥3 критериям с улучшением на 30% по ≤1 критерию ACR.
Результаты.
Средний возраст детей был 12,4±3 лет; 72% девочки; 77% белокожие. Средняя длительность ЮИА составила 4,4±3,8 лет. Исходные показатели детей, включенных в исследование, по 6 главным критериям ACR: 1) число активных суставов (ЧАС) - 16,2±12,7; 2) число суставов с ограниченной амплитудой движений (ЧСОАД) - 16,3±14,5; 3) тяжесть заболевания по оценке врача (ТЗОВ) по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) - 54,2±20,3; 4) общее самочувствие пациента по оценке родителей (ОСПОР) по 100-балльной ВАШ - 44,5±24,6; 5) индекс инвалидности (ИИ) по результатам Опросника для Оценки Здоровья в Детстве (Childhood Health Assessment Questionnaire) - 1,3±0,8; 6) скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 32±26,8 мм/час. 20% детей имели системный вариант ЮИА, 20% - серопозитивный полиартрит (ПА), 44% - серонегативный ПА, 14% - распространившийся олигоартрит (ОА) и 20% - персистирующий ОА. Средняя концентрация С-реактивного белка (СРБ) была 0,32±0,44 мг/л; средняя доза МТ - 13,2±4,7 мг/м2/нед. 30% детей прервали предшествующую анти-ТNF-терапию, в том числе 27% - из-за ее неэффективности.
Через 4 мес начального лечения Аб 24 (13%) пациента имели неактивную стадию заболевания. Из 113 (70%) больных, ранее не получавших анти-ТNF-терапии, у 101 (76%) было отмечено улучшение на ≥30% против 22 (39%) из 57 пациентов, которые ранее лечились анти-ТNF-препаратами. В целом за 4 мес начального курса Аб все 190 детей дали положительный ответ по всем 6 главным ACR-критериям ЮИА.
После рандомизации обе группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам. Обострение артрита в течение основного 6-месячного периода лечения имело место у 33 (53%) детей П-группы против всего лишь 12 (20%) в Аб-группе (р=0,0003). Медиана времени до обострения в П-группе составила 6 мес; медиану в Аб-группе не подсчитали из-за малого количества случаев (р=0,0002). Риск развития обострения у детей Аб-группы был на 69% меньше, чем у детей контрольной группы (отношение риска HR=0,31; 95% доверительный интервал: 0,16-0,59). 31 больной в П-группе и 11 детей в Аб-группе прервали лечение из-за его неэффективности. По 6 ACR-критериям активность ЮИА за 6 мес основного лечения снизилась или стабилизировалась у пациентов АБ-группы: ЧАС уменьшилось до 4,4±7,0; ЧСОАД до 8,8±12,8; ТЗОВ до 14,7±18,9; ОСПОР до 17,9±22,2; ИИ до 0,8±0,9; СОЭ до 25,1±26,4 мм/час; СРБ до 0,16±0,25 мг/л. Улучшение на ≥30% получено у 82% детей Аб-группы, на ≥50% у 77%, на ≥70% у 53%, на ≥90% у 40% (против 69%, 52%, 31% и 16% соответственно в П-группе), отсутствие активности отмечено у 30% против 11% соответственно (р=0,0195).
За время начального Аб лечения отмечено 6 (3%) тяжелых негативных проявлений (НП). За период основного курса терапии частота НП не различалась в обеих группах (62% в Аб-группе и 55% в П-группе; р=0,47). Всего имело место 2 клинически значимых тяжелых НП (оба в П-группе). Среди других НП чаще всего регистрировались инфекционные заболевания (45% и 44% соответственно). Ни одного случая тяжелой инфекции, аутоиммунных нарушений, увеита или анафиласии отмечено не было.
Выводы.
Лечение Аб - селективным модулятором Т-клеточной костимуляции - является рациональной альтернативной терапией детей с ЮИА, которые резистентны или интолерантны к препаратам БМТ, включая МТ и анти-TNF. Аб хорошо переносился и был эффективен у детей с ЮИА независимо от варианта заболевания. Удельный вес детей, которые дали ≥70% и ≥90% улучшение по критериям ACR к концу 6-месячного периода лечения, был очень высоким. Аб существенно снижал риск развития обострения артрита. Дополнительные исследования необходимы для того, чтобы показать преимущества Аб перед другими биологическими агентами и оценить влияние препарата на эрозивно-деструктивные суставные повреждения.
Источник.
Nicolino Ruperto et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet August 2008; 372;383-391.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://www.medmir.com - Добавил labus в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий