Фторхинолоны: шаг за шагом
Благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей фторхинолоны представляют собой одну из наиболее распространенных и используемых в самых разных разделах клиники группу антимикробных препаратов, по количеству которых она уступает разве что группе бета-лактамных антибиотиков.
Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых - налидиксовая кислота - появился на свет еще в 1962 году. Узкий спектр антимикробного действия при желающих быть лучшими фармакокинетических свойствах ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они, тем не менее, около четверти века ипользовались.
Казалось, будущего у хинолонов нет. Но модификация молекулы хинолина (нафтиридина) введением в нее атома фтора не только придала последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике еще в начале 80-х прошлого столетия. Всего понадобилось четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого разного генеза и локализации.
Фармакокинетика
Фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимума концентрации в средах орагнизма в первые 3 часа и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5-10 часов. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80-100%. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35-45%. Достигаемые в тканях концентрации сопоставимы с сывороточными или даже превышают их. Фторхинолоны легко проникают в лейкоциты крови и тканей, что является важным в лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.
При биотрансформации образуются неактивные (большинство) и активные метаболиты. Степень биотрансформации разных фторхинолонов неодинакова. Их элиминация осуществляется и через почки, и внепочечными путями (метаболизм, экскреция с желчью, др.).
Механизмы антимикробного действия и резистентности
В основе механизма действия фторхинолонов лежит ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Связана она с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.
Одна из распространенных классификаций
Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций предложена Quintilliani R. с соавт. (1999). Классификация выделяет 4 поколения хинолонов: I – (нефторированные) хинолоны и II, III, IV – три поколения фторированных хинолонов (фторхинолонов), среди которых поколение II - «грамотрицательные», III - «респираторные» и IV - «респираторные»+ «антианаэробные» фторхинолоны.
Нетрудно заметить, что классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не подверженных действию фторхинолонов предшествующих генераций микробов.
Спектр антимикробного действия
Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии и некоторые простейшие.
Фторхинолоны имеют естественную активность к грамотрицательным бактериям из семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).
Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.
Клиническое использование
Трудно назвать клинику, где бы не использовались фторхинолоны. Основным показанием для их назначения, равно во внебольничных условиях и стационаре, является микробная инфекция. И не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения (от эндокардита до сепсиса), центральной нервной системы, ЛОР-органов, глаз и т.д. А еще их используют при нейтропениях, туберкулезе, других микобактериозах, лепре, при хирургических и гинекологических операциях, где фторхинолоны применяют для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств.
Важное достоинство фторхинолонов - высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. При микобактериозах, однако, их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекций. Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.
Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются более высокими, чем в сыворотке крови, что позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов. Их считают одними из наиболее надежных средств лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др.
Высокая востребованность фторхинолонов III и, особенно, IV поколений в современной клинике обусловлена, с одной стороны, ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных патогенов, с другой - ограниченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокинетическими характеристиками. А также, что немаловажно, недостатком высокоэффективных и безопасных антимикробных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии.
Кроме того, фторхинолоны III и IV поколений обладают бактерицидной активностью с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике. Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возможность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой разной степени тяжести.
В соответствии с современными рекомендациями естественным считается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препаратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и являются фторхинолоны III и IV поколений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффективностью.
Побочные эффекты
Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то наиболее часто со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, абдоминальная боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз, некоторые другие. Во втором - головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, переживаемые сновидения.
При использовании фторхинолонов, в особенности это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала Q-T и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.
Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.
Имеются сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пациентов пожилого возраста и принимающих стероидные препараты).
У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.
Фторхинолоны широко используются в клинике и при умелом обращении являются действенной поддержкой врачу.
Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых - налидиксовая кислота - появился на свет еще в 1962 году. Узкий спектр антимикробного действия при желающих быть лучшими фармакокинетических свойствах ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они, тем не менее, около четверти века ипользовались.
Казалось, будущего у хинолонов нет. Но модификация молекулы хинолина (нафтиридина) введением в нее атома фтора не только придала последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике еще в начале 80-х прошлого столетия. Всего понадобилось четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого разного генеза и локализации.
Фармакокинетика
Фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимума концентрации в средах орагнизма в первые 3 часа и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5-10 часов. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80-100%. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35-45%. Достигаемые в тканях концентрации сопоставимы с сывороточными или даже превышают их. Фторхинолоны легко проникают в лейкоциты крови и тканей, что является важным в лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.
При биотрансформации образуются неактивные (большинство) и активные метаболиты. Степень биотрансформации разных фторхинолонов неодинакова. Их элиминация осуществляется и через почки, и внепочечными путями (метаболизм, экскреция с желчью, др.).
Механизмы антимикробного действия и резистентности
В основе механизма действия фторхинолонов лежит ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Связана она с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.
Одна из распространенных классификаций
Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций предложена Quintilliani R. с соавт. (1999). Классификация выделяет 4 поколения хинолонов: I – (нефторированные) хинолоны и II, III, IV – три поколения фторированных хинолонов (фторхинолонов), среди которых поколение II - «грамотрицательные», III - «респираторные» и IV - «респираторные»+ «антианаэробные» фторхинолоны.
Нетрудно заметить, что классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не подверженных действию фторхинолонов предшествующих генераций микробов.
Спектр антимикробного действия
Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии и некоторые простейшие.
Фторхинолоны имеют естественную активность к грамотрицательным бактериям из семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).
Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.
Клиническое использование
Трудно назвать клинику, где бы не использовались фторхинолоны. Основным показанием для их назначения, равно во внебольничных условиях и стационаре, является микробная инфекция. И не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения (от эндокардита до сепсиса), центральной нервной системы, ЛОР-органов, глаз и т.д. А еще их используют при нейтропениях, туберкулезе, других микобактериозах, лепре, при хирургических и гинекологических операциях, где фторхинолоны применяют для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств.
Важное достоинство фторхинолонов - высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. При микобактериозах, однако, их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекций. Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.
Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются более высокими, чем в сыворотке крови, что позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов. Их считают одними из наиболее надежных средств лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др.
Высокая востребованность фторхинолонов III и, особенно, IV поколений в современной клинике обусловлена, с одной стороны, ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных патогенов, с другой - ограниченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокинетическими характеристиками. А также, что немаловажно, недостатком высокоэффективных и безопасных антимикробных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии.
Кроме того, фторхинолоны III и IV поколений обладают бактерицидной активностью с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике. Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возможность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой разной степени тяжести.
В соответствии с современными рекомендациями естественным считается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препаратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и являются фторхинолоны III и IV поколений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффективностью.
Побочные эффекты
Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то наиболее часто со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, абдоминальная боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз, некоторые другие. Во втором - головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, переживаемые сновидения.
При использовании фторхинолонов, в особенности это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала Q-T и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.
Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.
Имеются сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пациентов пожилого возраста и принимающих стероидные препараты).
У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.
Фторхинолоны широко используются в клинике и при умелом обращении являются действенной поддержкой врачу.
Иллюстрация к статье:
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
http://www.beka.ru - Добавил v.v. в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий