Оптимизация лечения стабильной стенокардии
Как известно, одним из основных проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) является стабильная стенокардия (СС). Наиболее типичное проявление СС – загрудинная боль сжимающего характера, возникающая при физической нагрузке, эмоциональном стрессе, выходе на холод, ходьбе против ветра, в покое после обильного приема пищи. Этот тип стенокардии называется «стабильная стенокардия напряжения».
Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Так, в возрастной группе населения 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин, в группе 65–74 года – у 11–20% мужчин и 10–14% женщин. До инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают у 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда – у 50% больных. В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС. В 2000 г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 тыс. населения. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет снизилась на 50%, что следует связать с более «агрессивной» тактикой лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ), однако общая смертность от ИБС осталась неизменной.
Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, чем у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных стенокардией знают о своем заболевании.
Основной причиной развития болезни является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. К числу факторов, способствующих развитию болезни, следует отнести функциональную перегрузку сердца, гистотоксический эффект катехоламинов, изменения в свертывающей и антисвертывающей системах крови, недостаточное развитие коллатерального кровообращения.
В ноябре 2006 г. были опубликованы Рекомендации Европейского общества кардиологов, посвященные лечению СС (предыдущие Рекомендации были опубликованы в 1997г.). Вполне естественно, что за этот период изменились некоторые подходы к лечению, появились новые направления медикаментозной терапии.
Безусловно, приоритетным направлением лечения ИБС по-прежнему остается улучшение прогноза путем профилактики развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти. Эти цели достигаются осуществлением мероприятий по изменению образа жизни и целым рядом фармакологических вмешательств. Все это призвано: во-первых, замедлить прогрессирование коронарной атеромы, во-вторых, стабилизировать атеросклеротическую бляшку за счет уменьшения выраженности неспецифического воспаления сосудистой стенки и защиты функции эндотелия и, в-третьих, предупреждать развитие тромбоза, если разрыв атеросклеротической бляшки все же происходит. В этом плане весьма целесообразно включение в лекарственный комплекс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), что и указано в новой версии рекомендаций. Предполагают [1] наличие нескольких возможных механизмов, которые могли бы объяснить антиишемический эффект ИАПФ:
• связь ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и риска развития ОИМ;
• гемодинамические и нейроэндокринные эффекты ИАПФ;
• эффекты ИАПФ на тканевом уровне.
Ренин-ангиотензиновая система может участвовать в регуляции тонуса коронарных артерий. Сообщается об ассоциации I/D-полиморфизма гена АПФ и спазма коронарных артерий, увеличении продукции ингибитора активатора плазминогена и увеличении способности тромбоцитов агрегировать, что может объяснять большой риск коронарного тромбоза у лиц с высоким уровнем АПФ. Было также предположено, что I/D-полиморфизм гена АПФ может быть связан с более низкой частотой выявления явного поражения инфарктсвязанной артерии (после ОИМ) и более высоким риском тотальной окклюзии дилатированного участка артерии спустя 6 мес после успешной баллонной ангиопластики ОИМ.
Как известно, ангиотензин II (АТ II) является системным и коронарным вазоконстриктором. У больных ИБС АТ II влияет на баланс между возможностью доставки кислорода и потребностью в нем миокарда. У этих больных (с наличием хронической сердечной недостаточности и без нее) ИАПФ улучшает сердечную гемодинамику и потребление энергии миокардом посредством коронарной и периферической вазодилатации при отсутствии рефлекторной тахикардии. Несмотря на позитивное гемодинамическое действие, влияние ИАПФ на коронарную недостаточность все же недостаточно определено, хотя имеется исследование, в котором внутривенное введение периндоприла (острая проба) увеличивало коронародилатацию у больных с артериальной гипертензией – АГ (у этих лиц были изменены проведенные предварительно папавериновая и холодовая пробы).
АТ II, являясь важным регулятором высвобождения норадреналина из симпатических терминалей, также модулирует локальную (тканевую) симпатическую активность. Ингибиция этого эффекта с помощью ИАПФ могла бы потенциально объяснять кардиопротективное действие и влияние на коронарные эпизоды этой группы препаратов, однако в этом отношении имеются некоторые сомнения [4]. Тем не менее мнение о влиянии ИАПФ на этот «нейрогормональный эффект» имеет право на существование.
В большой степени привлекает также мнение о действии ИАПФ на тканевом уровне, в частности о влиянии препаратов этой группы на эндотелиальную дисфункцию, вызываемую оксидативным стрессом (индуцируемым эпизодами ишемии) и закономерно наблюдаемую у больных ИБС. Эндотелиальная дисфункция (в том числе и у больных ИБС) выражается прежде всего в парадоксальной реакции сосудов (в том числе и коронарных) на вазодилатирующие стимулы (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, аденозин) в отсутствие продукции оксида азота эндотелием. Указанные субстанции оказывают прямое действие на гладкомышечные рецепторы, что приводит к увеличению внутриклеточного СА2.
Кроме того, в условиях эндотелиальной дисфункции повышается выработка эндотелием эндотелина-1 и других вазоконстрикторых субстанций. Кроме того, известно, что при эндотелиальной дисфункции на поверхности эндотелия имеется повышенная экспрессия клеток АПФ, чем также может быть объяснен положительный эффект ИАПФ. Все это хорошо укладывается в концепцию двойного эффекта блокады АПФ – снижения образования АТ II и торможения распада брадикинина. Еще один компонент потенциально положительного действия ИАПФ при ИБС – способность этой группы препаратов уменьшать агрегацию тромбоцитов, снижать выработку ингибитора активации плазминогена, эндогенного ингибитора тромболитической системы, а также увеличивать уровень тканевого активатора плазминогена, усиливающего в свою очередь лизирование тромбоцитов. Таким образом, ИАПФ могут уменьшать риск ишемических осложнений, происходящих вторично вследствие присоединяющегося тромбоза на фоне повреждения атеросклеротической бляшки. Имеется целая серия работ, свидетельствующих о протективном действии ИАПФ в отношении развития атеросклероза. Все эти исследования основаны на анализе динамики толщины интимы-медии сонной артерии с помощью ультразвукового исследования.
Результаты многоцентрового международного исследования EUROPA убедительно показали пользу от назначения периндоприла больным СС. Первичная конечная точка исследования EUROPA была комбинированной и включала смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный ОИМ и остановку сердца с последующей успешной реанимацией. Вторичные точки были весьма разнообразны и включали широкий спектр таких сердечно-сосудистых осложений, как:
• общая смертность;
• сердечно-сосудистая смертность;
• сердечно-сосудистая смертность + нефатальный ОИМ;
• нефатальный ОИМ и нестабильная стенокардия;
• фатальный и нефатальный ОИМ + нестабильная стенокардия;
• нефатальный ОИМ;
• нестабильная стенокардия;
• необходимость в реваскуляризации сердца;
• остановка сердца с успешной реанимацией;
• сердечная недостаточность и мозговой инсульт.
Структура исследования заключалась в проведении вводного периода, во время которого больные получали 4 мг периндоприла дополнительно к обычной терапии, затем больных, плохо переносящих препарат, исключали из исследования. Далее проводили рандомизацию больных на две группы, одна из которых получала периндоприл в дозе 8 мг/сут, другая – плацебо. Во время вводного периода, когда все пациенты принимали периндоприл, артериальное давление (АД) снизилось с 137/82 до 128/78 мм рт. ст. После периода рандомизации в группе плацебо АД было выше на 5/2 мм рт. ст., чем в основной группе. Большинство пациентов принимали периндоприл в дозе 8 мг, и только 7% вынуждены были принимать 4 мг/сут.
Лечение периндоприлом сочеталось с значительным уменьшением первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть+нефатальный инфаркт миокарда+остановка сердца с успешной реанимацией). В основной группе первичная конечная точка была достигнута в 8% случаев, тогда как в группе плацебо – в 10%, что соответствует снижению относительного риска в 20% (при 95% доверительном интервале в пределах 9–29). Снижение относительно риска в 10% было уже в течение 1-го года и продолжалось во время всего периода лечения.
Благоприятное влияние приема периндоприла на первичную конечную точку отмечено во всех подгруппах пациентов. Так, не выявлено различий среди больных разных возрастных групп, среди больных с наличием или отсутствием АГ, сахарного диабета или предшествующим ОИМ. Однако эффект был более выражен в группе больных, принимавших b-адреноблокаторы.
Сравнение групп больных, принимавших периндоприл или плацебо, выявило некоторые различия в отношении вторичных точек. Так, среди пациентов основной группы отмечено снижение на 14% общей смертности, фатального и нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца. Сердечно-сосудистая смертность + нефатальный ОИМ снизились на 19%; нефатальный и фатальный ОИМ – на 24%; нестабильная стенокардия – на 7,1%; фатальный и нефатальный ОИМ+нестабильная стенокардия – на 16,6%. Общая смертность была ниже на 11% (недостоверно). Необходимость реваскуляризации снизилась всего на 4,2%, а частота мозгового инсульта – на 4,3%. Возможность развития сердечной недостаточности (при сравнении основной группы и группы плацебо) уменьшилась на 39%.
Таким образом, можно отметить существенную пользу приема периндоприла у больных со стабильной формой ИБС, не имеющих сердечной недостаточности или выраженной АГ. Наблюдали снижение сердечно-сосудистой смерти, новых случаев ОИМ, остановки сердца, острого коронарного синдрома и развития сердечной недостаточности.
Другой, не менее важной задачей лечения ИБС (как это подчеркнуто в новых рекомендациях) является устранение или хотя бы минимизация симптомов болезни (т.е. уменьшение количества приступов стенокардии). Это достигается назначением антитромбоцитарных средств (аспирин и клопидогрел) и статинов, а также b-адреноблокаторов (БАБ) у больных, перенесших инфаркт миокарда. Вместе с тем сохраняет актуальность собственно антиангинальная терапия. Так, в исследовании TIBBS было показано, что у больных ИБС со 100% ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100% ликвидации эпизодов ишемии указанные осложнения встречались в 32,3% (p=0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР.
На сегодняшний день основу антиангинальной терапии составляют препараты с гемодинамическим механизмом действия – БАБ, антагонисты кальция (АК) и нитраты (НТ).
В основе действия этих групп препаратов, при всем различии конкретных механизмов, лежит общее свойство – способность изменять параметры центральной гемодинамики (силу и частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток и др.) и таким образом уменьшать потребность миокарда в кислороде и/или улучшать перфузию миокарда. Однако известно, что монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. На практике широко применяются комбинации двух или трех антиангинальных препаратов. Например, в многоцентровом исследовании, проводившемся в США, в котором участвовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациентов, частота назначения комбинаций антиангинальных препаратов составила 65%.
По данным российской части многоцентрового исследования ATP, в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, набравших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигла 76%.
Также в последнее время усилился интерес к цитопротективному направлению в лечении СС. Добавление триметазидина МВ к традиционной терапии антиишемическими препаратами с гемодинамическим механизмом действия позволило повысить эффективность лечения. В ряде исследований было показано, что триметазидин МВ в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Надо подчеркнуть, что еще в 1997 г. триметазидин был включен в Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии и в новых Рекомендациях он сохранил свою позицию.
Механизм действия триметазидина на сегодня окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) – ключевой фермент b-окисления свободных жирных кислот (СЖК). Ингибируя b-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы – пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается клеточный ацидоз и предотвращается избыточное накопление ионов кальция. Триметазидин усиливает также обмен фосфолипидов клеточных мембран, что приводит к уменьшению содержания СЖК и предотвращает их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов. Выявленные ранее в экспериментах разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (антиоксидантное действие и пр.), по-видимому, являются следствием его воздействия на метаболизм. При этом препарат не воздействует на центральную гемодинамику, в частности не меняет частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток.
Эффективность триметазидина как антиангинального средства была продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу, но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда. При этом не было отмечено изменений двойного произведения, что доказывает отсутствие «гемодинамического» компонента в механизме действия препарата. В другом рандомизированном испытании предуктал оказался столь же эффективен, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных эффектов.
В ряде рандомизированных клинических исследований показана большая эффективность комбинации триметазидина с антиангинальным препаратом гемодинамического действия, чем комбинации двух традиционных препаратов. При этом отмечается лучшая переносимость терапии. В частности, была доказана большая эффективность комбинированной терапии пропранололом и триметазидином, чем терапии пропранололом и изосорбида динитратом. В другом рандомизированном исследовании комбинация триметазидина с дилтиаземом оказалась более эффективной, чем терапия одним дилтиаземом, в плане как уменьшения приступов стенокардии, так и увеличения переносимости физической нагрузки. Схожие данные получены и в исследовании с использованием комбинации триметазидина и нифедипина. В многоцентровом рандомизированном испытании TRIMPOL-II триметазидин или плацебо добавляли к исходно недостаточно эффективной терапии метопрололом в дозе 100 мг/сут. Через 12 нед лечения отмечено достоверное возрастание общей продолжительности нагрузки и времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм в группе принимавших триметазидин .
В России эффективность и переносимость триметазидина в комбинации с НТ и БАБ оценивали в исследовании ТАСТ, в котором также было показано, что добавление триметазидина к традиционной терапии достоверно увеличивает время до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочной пробе. Данные исследования убедительно продемонстрировали эффективность комбинированного лечения с использованием традиционного гемодинамического препарата и средства с метаболическим механизмом действия. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость такой терапии.
Показана также эффективность триметазидина в терапии пожилых больных ИБС, лечение которых имеет ряд особенностей, в частности в связи с изменением кинетики лекарственных средств и, следовательно, более высоким риском развития побочных эффектов от применения препаратов гемодинамического действия. В отечественном многоцентровом исследовании TRIMEP, в котором участвовали пожилые (старше 65 лет) пациенты, 20% из которых были старше 70 лет, была отмечена не только эффективность комбинации триметазидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни пациентов на фоне лечения триметазидином.
Помимо собственно антиангинального действия, триметазидин может улучшать сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции. Так, препарат достоверно уменьшает объем сердца, повышает сердечный выброс и значительно улучшает клинические проявления сердечной недостаточности у больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии. В исследовании С.Lu и соавт. также показано улучшение функции левого желудочка в покое и снижение тяжести его стрессиндуцированной дисфункции. Предположительно, данный эффект обусловлен восстановлением сократимости участков «спящего» (гибернирующего) миокарда вследствие улучшения метаболизма дисфункциональных кардиомиоцитов. В частности, Belardinelli и Purcaro в небольшом плацебо-контролируемом исследовании показали, что пероральный прием триметазидина в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость левого желудочка как в покое, так и на «пике» инфузии добутамина. Таким образом, триметазидин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и улучшает его ответ на инотропную стимуляцию. Нами также было отмечено, что добавление триметазидина к традиционной терапии гемодинамическими препаратами у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка, обусловленной гибернацией, восстанавливает сократимость «спящего» миокарда, причем эффективность такой комбинированной терапии сопоставима с эффективностью реваскуляризации, хотя и уступает последней.
К настоящему времени, помимо традиционной лекарственной формы триметазидина, была создана лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества – триметазидин МВ, что позволило увеличить минимальную концентрацию препарата на 31%, увеличить продолжительность действия и уменьшить кратность приема до 2 раз в сутки. Это обеспечивает высокую антиангинальную активность в течение 24 ч, лучшую защиту миокарда в утренние часы. Триметазидин обычно очень хорошо переносится. Достаточно отметить, что среди 396 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР, лишь 3 сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости.
В отечественном исследовании ТРИУМФ проводили оценку антиангинальной эффективности и переносимости новой формы препарата пролонгированного действия (Предуктал МВ), применяемого в обычных дозах (2 раза в день по 1 таблетке) для лечения большой группы больных СС напряжения.
В исследовании приняли участие 241 врач и 906 пациентов. Каждый врач включил в исследование от 1 до 12 пациентов (в среднем 3,76). Исключены из исследования 60 пациентов (6,62% всех включенных в исследование) по причинам несоблюдения требований протокола и некорректного заполнения врачами карт индивидуального наблюдения. Таким образом, популяцию закончивших исследование составили 846 пациентов.
В результате 3-месячной терапии триметазидином МВ у больных СС, недостаточно контролируемой гемодинамическими препаратами, более чем в 3 раза уменьшилось количество ангинозных приступов в неделю, у 38,6% больных уменьшился функциональный класс стенокардии. Достоверно улучшилось качество жизни больных по всем 5 шкалам опросника SAQ. Добавление триметазидина МВ к проводимой терапии не привело к изменению дозировок БАБ и АК, применение НТ снизилось более чем в 3 раза. Отмечена хорошая переносимость триметазидина МВ, все нежелательные явления наблюдались в единичных случаях лишь у 1,42% пациентов со стенокардией.
Практические врачи при лечении СС используют также такие препараты, как этилметилгидроксипиридина сукцинат, милдронат, инозин, полагая, что они обладают эффектом, не отличающимся от триметазидина. Однако это серьезная ошибка, так как полноценной доказательной базы в отношении этих препаратов просто не существует. Еще раз подчеркнем, что только триметазидин зарегистрирован в Европе, США и нашей стране; при этом триметазидин имеет солидную доказательную базу.
В новых Европейских рекомендациях указывается, что при невозможности (по целому ряду причин) при приеме БАБ довести число сердечных сокращений (ЧСС) до целевых значений следует использовать совершенно новый класс препаратов – If-ингибиторы (единственный представитель этого класса зарегистрирован в нашей стране под наименованием Кораксан). Этот препарат обладат способностью подавлять ионный ток If и замедлять ЧСС. Ивабрадин уменьшает частоту генерации импульсов синусового узла, не влияя на продолжительность потенциала действия. Он действует специфически на f-каналы синусового узла и практически не влияет на другие ионные токи, что делает препарат селективным ингибитором ионного тока If. Снижение ЧСС непосредственно предотвращает развитие ишемии как путем снижения потребности миокарда в кислороде, так и за счет увеличения его доставки вследствие относительного удлинения диастолы.
В настоящее время антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина в режиме монотерапии изучена в нескольких клинических исследованиях как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с антиангинальными препаратами. Показано, что антиишемическая эффективность ивабрадина сравнима с эффективностью атенолола и амлодипина по всем исследуемым параметрам тестов с физической нагрузкой [41, 42].Таким образом, сегодня в арсенале врача имеется достаточное количество препаратов, позволяющих решить главные задачи лечения такой наиболее распространенной формы ИБС, как СС.
Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Так, в возрастной группе населения 45–54 лет стенокардия напряжения наблюдается у 2–5% мужчин и 0,5–1% женщин, в группе 65–74 года – у 11–20% мужчин и 10–14% женщин. До инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают у 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда – у 50% больных. В России почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС. В 2000 г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 тыс. населения. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет снизилась на 50%, что следует связать с более «агрессивной» тактикой лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ), однако общая смертность от ИБС осталась неизменной.
Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, чем у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40–50% больных стенокардией знают о своем заболевании.
Основной причиной развития болезни является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. К числу факторов, способствующих развитию болезни, следует отнести функциональную перегрузку сердца, гистотоксический эффект катехоламинов, изменения в свертывающей и антисвертывающей системах крови, недостаточное развитие коллатерального кровообращения.
В ноябре 2006 г. были опубликованы Рекомендации Европейского общества кардиологов, посвященные лечению СС (предыдущие Рекомендации были опубликованы в 1997г.). Вполне естественно, что за этот период изменились некоторые подходы к лечению, появились новые направления медикаментозной терапии.
Безусловно, приоритетным направлением лечения ИБС по-прежнему остается улучшение прогноза путем профилактики развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти. Эти цели достигаются осуществлением мероприятий по изменению образа жизни и целым рядом фармакологических вмешательств. Все это призвано: во-первых, замедлить прогрессирование коронарной атеромы, во-вторых, стабилизировать атеросклеротическую бляшку за счет уменьшения выраженности неспецифического воспаления сосудистой стенки и защиты функции эндотелия и, в-третьих, предупреждать развитие тромбоза, если разрыв атеросклеротической бляшки все же происходит. В этом плане весьма целесообразно включение в лекарственный комплекс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), что и указано в новой версии рекомендаций. Предполагают [1] наличие нескольких возможных механизмов, которые могли бы объяснить антиишемический эффект ИАПФ:
• связь ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и риска развития ОИМ;
• гемодинамические и нейроэндокринные эффекты ИАПФ;
• эффекты ИАПФ на тканевом уровне.
Ренин-ангиотензиновая система может участвовать в регуляции тонуса коронарных артерий. Сообщается об ассоциации I/D-полиморфизма гена АПФ и спазма коронарных артерий, увеличении продукции ингибитора активатора плазминогена и увеличении способности тромбоцитов агрегировать, что может объяснять большой риск коронарного тромбоза у лиц с высоким уровнем АПФ. Было также предположено, что I/D-полиморфизм гена АПФ может быть связан с более низкой частотой выявления явного поражения инфарктсвязанной артерии (после ОИМ) и более высоким риском тотальной окклюзии дилатированного участка артерии спустя 6 мес после успешной баллонной ангиопластики ОИМ.
Как известно, ангиотензин II (АТ II) является системным и коронарным вазоконстриктором. У больных ИБС АТ II влияет на баланс между возможностью доставки кислорода и потребностью в нем миокарда. У этих больных (с наличием хронической сердечной недостаточности и без нее) ИАПФ улучшает сердечную гемодинамику и потребление энергии миокардом посредством коронарной и периферической вазодилатации при отсутствии рефлекторной тахикардии. Несмотря на позитивное гемодинамическое действие, влияние ИАПФ на коронарную недостаточность все же недостаточно определено, хотя имеется исследование, в котором внутривенное введение периндоприла (острая проба) увеличивало коронародилатацию у больных с артериальной гипертензией – АГ (у этих лиц были изменены проведенные предварительно папавериновая и холодовая пробы).
АТ II, являясь важным регулятором высвобождения норадреналина из симпатических терминалей, также модулирует локальную (тканевую) симпатическую активность. Ингибиция этого эффекта с помощью ИАПФ могла бы потенциально объяснять кардиопротективное действие и влияние на коронарные эпизоды этой группы препаратов, однако в этом отношении имеются некоторые сомнения [4]. Тем не менее мнение о влиянии ИАПФ на этот «нейрогормональный эффект» имеет право на существование.
В большой степени привлекает также мнение о действии ИАПФ на тканевом уровне, в частности о влиянии препаратов этой группы на эндотелиальную дисфункцию, вызываемую оксидативным стрессом (индуцируемым эпизодами ишемии) и закономерно наблюдаемую у больных ИБС. Эндотелиальная дисфункция (в том числе и у больных ИБС) выражается прежде всего в парадоксальной реакции сосудов (в том числе и коронарных) на вазодилатирующие стимулы (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, аденозин) в отсутствие продукции оксида азота эндотелием. Указанные субстанции оказывают прямое действие на гладкомышечные рецепторы, что приводит к увеличению внутриклеточного СА2.
Кроме того, в условиях эндотелиальной дисфункции повышается выработка эндотелием эндотелина-1 и других вазоконстрикторых субстанций. Кроме того, известно, что при эндотелиальной дисфункции на поверхности эндотелия имеется повышенная экспрессия клеток АПФ, чем также может быть объяснен положительный эффект ИАПФ. Все это хорошо укладывается в концепцию двойного эффекта блокады АПФ – снижения образования АТ II и торможения распада брадикинина. Еще один компонент потенциально положительного действия ИАПФ при ИБС – способность этой группы препаратов уменьшать агрегацию тромбоцитов, снижать выработку ингибитора активации плазминогена, эндогенного ингибитора тромболитической системы, а также увеличивать уровень тканевого активатора плазминогена, усиливающего в свою очередь лизирование тромбоцитов. Таким образом, ИАПФ могут уменьшать риск ишемических осложнений, происходящих вторично вследствие присоединяющегося тромбоза на фоне повреждения атеросклеротической бляшки. Имеется целая серия работ, свидетельствующих о протективном действии ИАПФ в отношении развития атеросклероза. Все эти исследования основаны на анализе динамики толщины интимы-медии сонной артерии с помощью ультразвукового исследования.
Результаты многоцентрового международного исследования EUROPA убедительно показали пользу от назначения периндоприла больным СС. Первичная конечная точка исследования EUROPA была комбинированной и включала смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный ОИМ и остановку сердца с последующей успешной реанимацией. Вторичные точки были весьма разнообразны и включали широкий спектр таких сердечно-сосудистых осложений, как:
• общая смертность;
• сердечно-сосудистая смертность;
• сердечно-сосудистая смертность + нефатальный ОИМ;
• нефатальный ОИМ и нестабильная стенокардия;
• фатальный и нефатальный ОИМ + нестабильная стенокардия;
• нефатальный ОИМ;
• нестабильная стенокардия;
• необходимость в реваскуляризации сердца;
• остановка сердца с успешной реанимацией;
• сердечная недостаточность и мозговой инсульт.
Структура исследования заключалась в проведении вводного периода, во время которого больные получали 4 мг периндоприла дополнительно к обычной терапии, затем больных, плохо переносящих препарат, исключали из исследования. Далее проводили рандомизацию больных на две группы, одна из которых получала периндоприл в дозе 8 мг/сут, другая – плацебо. Во время вводного периода, когда все пациенты принимали периндоприл, артериальное давление (АД) снизилось с 137/82 до 128/78 мм рт. ст. После периода рандомизации в группе плацебо АД было выше на 5/2 мм рт. ст., чем в основной группе. Большинство пациентов принимали периндоприл в дозе 8 мг, и только 7% вынуждены были принимать 4 мг/сут.
Лечение периндоприлом сочеталось с значительным уменьшением первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть+нефатальный инфаркт миокарда+остановка сердца с успешной реанимацией). В основной группе первичная конечная точка была достигнута в 8% случаев, тогда как в группе плацебо – в 10%, что соответствует снижению относительного риска в 20% (при 95% доверительном интервале в пределах 9–29). Снижение относительно риска в 10% было уже в течение 1-го года и продолжалось во время всего периода лечения.
Благоприятное влияние приема периндоприла на первичную конечную точку отмечено во всех подгруппах пациентов. Так, не выявлено различий среди больных разных возрастных групп, среди больных с наличием или отсутствием АГ, сахарного диабета или предшествующим ОИМ. Однако эффект был более выражен в группе больных, принимавших b-адреноблокаторы.
Сравнение групп больных, принимавших периндоприл или плацебо, выявило некоторые различия в отношении вторичных точек. Так, среди пациентов основной группы отмечено снижение на 14% общей смертности, фатального и нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца. Сердечно-сосудистая смертность + нефатальный ОИМ снизились на 19%; нефатальный и фатальный ОИМ – на 24%; нестабильная стенокардия – на 7,1%; фатальный и нефатальный ОИМ+нестабильная стенокардия – на 16,6%. Общая смертность была ниже на 11% (недостоверно). Необходимость реваскуляризации снизилась всего на 4,2%, а частота мозгового инсульта – на 4,3%. Возможность развития сердечной недостаточности (при сравнении основной группы и группы плацебо) уменьшилась на 39%.
Таким образом, можно отметить существенную пользу приема периндоприла у больных со стабильной формой ИБС, не имеющих сердечной недостаточности или выраженной АГ. Наблюдали снижение сердечно-сосудистой смерти, новых случаев ОИМ, остановки сердца, острого коронарного синдрома и развития сердечной недостаточности.
Другой, не менее важной задачей лечения ИБС (как это подчеркнуто в новых рекомендациях) является устранение или хотя бы минимизация симптомов болезни (т.е. уменьшение количества приступов стенокардии). Это достигается назначением антитромбоцитарных средств (аспирин и клопидогрел) и статинов, а также b-адреноблокаторов (БАБ) у больных, перенесших инфаркт миокарда. Вместе с тем сохраняет актуальность собственно антиангинальная терапия. Так, в исследовании TIBBS было показано, что у больных ИБС со 100% ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100% ликвидации эпизодов ишемии указанные осложнения встречались в 32,3% (p=0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР.
На сегодняшний день основу антиангинальной терапии составляют препараты с гемодинамическим механизмом действия – БАБ, антагонисты кальция (АК) и нитраты (НТ).
В основе действия этих групп препаратов, при всем различии конкретных механизмов, лежит общее свойство – способность изменять параметры центральной гемодинамики (силу и частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток и др.) и таким образом уменьшать потребность миокарда в кислороде и/или улучшать перфузию миокарда. Однако известно, что монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. На практике широко применяются комбинации двух или трех антиангинальных препаратов. Например, в многоцентровом исследовании, проводившемся в США, в котором участвовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациентов, частота назначения комбинаций антиангинальных препаратов составила 65%.
По данным российской части многоцентрового исследования ATP, в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, набравших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигла 76%.
Также в последнее время усилился интерес к цитопротективному направлению в лечении СС. Добавление триметазидина МВ к традиционной терапии антиишемическими препаратами с гемодинамическим механизмом действия позволило повысить эффективность лечения. В ряде исследований было показано, что триметазидин МВ в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Надо подчеркнуть, что еще в 1997 г. триметазидин был включен в Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии и в новых Рекомендациях он сохранил свою позицию.
Механизм действия триметазидина на сегодня окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) – ключевой фермент b-окисления свободных жирных кислот (СЖК). Ингибируя b-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы – пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается клеточный ацидоз и предотвращается избыточное накопление ионов кальция. Триметазидин усиливает также обмен фосфолипидов клеточных мембран, что приводит к уменьшению содержания СЖК и предотвращает их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов. Выявленные ранее в экспериментах разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (антиоксидантное действие и пр.), по-видимому, являются следствием его воздействия на метаболизм. При этом препарат не воздействует на центральную гемодинамику, в частности не меняет частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток.
Эффективность триметазидина как антиангинального средства была продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу, но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда. При этом не было отмечено изменений двойного произведения, что доказывает отсутствие «гемодинамического» компонента в механизме действия препарата. В другом рандомизированном испытании предуктал оказался столь же эффективен, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных эффектов.
В ряде рандомизированных клинических исследований показана большая эффективность комбинации триметазидина с антиангинальным препаратом гемодинамического действия, чем комбинации двух традиционных препаратов. При этом отмечается лучшая переносимость терапии. В частности, была доказана большая эффективность комбинированной терапии пропранололом и триметазидином, чем терапии пропранололом и изосорбида динитратом. В другом рандомизированном исследовании комбинация триметазидина с дилтиаземом оказалась более эффективной, чем терапия одним дилтиаземом, в плане как уменьшения приступов стенокардии, так и увеличения переносимости физической нагрузки. Схожие данные получены и в исследовании с использованием комбинации триметазидина и нифедипина. В многоцентровом рандомизированном испытании TRIMPOL-II триметазидин или плацебо добавляли к исходно недостаточно эффективной терапии метопрололом в дозе 100 мг/сут. Через 12 нед лечения отмечено достоверное возрастание общей продолжительности нагрузки и времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм в группе принимавших триметазидин .
В России эффективность и переносимость триметазидина в комбинации с НТ и БАБ оценивали в исследовании ТАСТ, в котором также было показано, что добавление триметазидина к традиционной терапии достоверно увеличивает время до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочной пробе. Данные исследования убедительно продемонстрировали эффективность комбинированного лечения с использованием традиционного гемодинамического препарата и средства с метаболическим механизмом действия. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость такой терапии.
Показана также эффективность триметазидина в терапии пожилых больных ИБС, лечение которых имеет ряд особенностей, в частности в связи с изменением кинетики лекарственных средств и, следовательно, более высоким риском развития побочных эффектов от применения препаратов гемодинамического действия. В отечественном многоцентровом исследовании TRIMEP, в котором участвовали пожилые (старше 65 лет) пациенты, 20% из которых были старше 70 лет, была отмечена не только эффективность комбинации триметазидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни пациентов на фоне лечения триметазидином.
Помимо собственно антиангинального действия, триметазидин может улучшать сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции. Так, препарат достоверно уменьшает объем сердца, повышает сердечный выброс и значительно улучшает клинические проявления сердечной недостаточности у больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии. В исследовании С.Lu и соавт. также показано улучшение функции левого желудочка в покое и снижение тяжести его стрессиндуцированной дисфункции. Предположительно, данный эффект обусловлен восстановлением сократимости участков «спящего» (гибернирующего) миокарда вследствие улучшения метаболизма дисфункциональных кардиомиоцитов. В частности, Belardinelli и Purcaro в небольшом плацебо-контролируемом исследовании показали, что пероральный прием триметазидина в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость левого желудочка как в покое, так и на «пике» инфузии добутамина. Таким образом, триметазидин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и улучшает его ответ на инотропную стимуляцию. Нами также было отмечено, что добавление триметазидина к традиционной терапии гемодинамическими препаратами у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка, обусловленной гибернацией, восстанавливает сократимость «спящего» миокарда, причем эффективность такой комбинированной терапии сопоставима с эффективностью реваскуляризации, хотя и уступает последней.
К настоящему времени, помимо традиционной лекарственной формы триметазидина, была создана лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества – триметазидин МВ, что позволило увеличить минимальную концентрацию препарата на 31%, увеличить продолжительность действия и уменьшить кратность приема до 2 раз в сутки. Это обеспечивает высокую антиангинальную активность в течение 24 ч, лучшую защиту миокарда в утренние часы. Триметазидин обычно очень хорошо переносится. Достаточно отметить, что среди 396 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР, лишь 3 сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости.
В отечественном исследовании ТРИУМФ проводили оценку антиангинальной эффективности и переносимости новой формы препарата пролонгированного действия (Предуктал МВ), применяемого в обычных дозах (2 раза в день по 1 таблетке) для лечения большой группы больных СС напряжения.
В исследовании приняли участие 241 врач и 906 пациентов. Каждый врач включил в исследование от 1 до 12 пациентов (в среднем 3,76). Исключены из исследования 60 пациентов (6,62% всех включенных в исследование) по причинам несоблюдения требований протокола и некорректного заполнения врачами карт индивидуального наблюдения. Таким образом, популяцию закончивших исследование составили 846 пациентов.
В результате 3-месячной терапии триметазидином МВ у больных СС, недостаточно контролируемой гемодинамическими препаратами, более чем в 3 раза уменьшилось количество ангинозных приступов в неделю, у 38,6% больных уменьшился функциональный класс стенокардии. Достоверно улучшилось качество жизни больных по всем 5 шкалам опросника SAQ. Добавление триметазидина МВ к проводимой терапии не привело к изменению дозировок БАБ и АК, применение НТ снизилось более чем в 3 раза. Отмечена хорошая переносимость триметазидина МВ, все нежелательные явления наблюдались в единичных случаях лишь у 1,42% пациентов со стенокардией.
Практические врачи при лечении СС используют также такие препараты, как этилметилгидроксипиридина сукцинат, милдронат, инозин, полагая, что они обладают эффектом, не отличающимся от триметазидина. Однако это серьезная ошибка, так как полноценной доказательной базы в отношении этих препаратов просто не существует. Еще раз подчеркнем, что только триметазидин зарегистрирован в Европе, США и нашей стране; при этом триметазидин имеет солидную доказательную базу.
В новых Европейских рекомендациях указывается, что при невозможности (по целому ряду причин) при приеме БАБ довести число сердечных сокращений (ЧСС) до целевых значений следует использовать совершенно новый класс препаратов – If-ингибиторы (единственный представитель этого класса зарегистрирован в нашей стране под наименованием Кораксан). Этот препарат обладат способностью подавлять ионный ток If и замедлять ЧСС. Ивабрадин уменьшает частоту генерации импульсов синусового узла, не влияя на продолжительность потенциала действия. Он действует специфически на f-каналы синусового узла и практически не влияет на другие ионные токи, что делает препарат селективным ингибитором ионного тока If. Снижение ЧСС непосредственно предотвращает развитие ишемии как путем снижения потребности миокарда в кислороде, так и за счет увеличения его доставки вследствие относительного удлинения диастолы.
В настоящее время антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина в режиме монотерапии изучена в нескольких клинических исследованиях как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с антиангинальными препаратами. Показано, что антиишемическая эффективность ивабрадина сравнима с эффективностью атенолола и амлодипина по всем исследуемым параметрам тестов с физической нагрузкой [41, 42].Таким образом, сегодня в арсенале врача имеется достаточное количество препаратов, позволяющих решить главные задачи лечения такой наиболее распространенной формы ИБС, как СС.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://diamedcom.ru - Добавил labus в категорию Кардиология
Читайте также
Добавить комментарий