Эффективность и перспективы применения Вазапростана (простагландина е1) в ревматологии
Институт ревматологии РАМН, Москва
Ключевые слова: обзор, вазапростан, ревматология
Key words: review, vasoproslan, rheumatology
Сосудистая терапия занимает важное место в лечении заболеваний ревматологического профиля, поскольку спсуды являются органом-мишенью и ареной развития патологического процесса при многих ревматических заболеваниях (РЗ). Сосудистая патология разнообразна, она включает различные формы васкулитов и тромбоваскулитов, синдром Рейно и облитерирующее поражение сосудов с развитием язвенно-некротических изменений в области конечностей, ишемии внутренних органов и др. Наряду с поражением собственно сосудистой стенки наблюдаются выраженные пери- и интраваскулярные изменения, изменения реологических свойств крови и нарушения микроциркуляции.
Применение широкого спектра препаратов современной сосудистой терапии - вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы, как и базисной патогенетической терапии - кортикостероидные препараты, иммунодепрессанты, D-пеницилламин и др., значительно улучшает состояние больных. Однако остается достаточно большая группа больных с торпидной и выраженной сосудистой патологией - от генерализованного синдрома Рейно до язвенно-некротических поражений и начальной гангрены, у которых проводимая терапия мало или вовсе неэффективна.
Введение вазапростана в ревматологическую практику существенно изменило прогноз этой тяжелой категории больных, что в значительной степени обусловлено многообразием биологических свойств простагландина Е1 (ПГЕ1).
ПГЕ1, алпросталил по международной классификации INN, является эндогенным эйкозаноидом с выраженной биологической активностью и фармакологическим эффектом, относится к хорошо известной группе ПГ - естественных медиаторов, осуществляющих регуляцию синтеза и модификацию эффекта других гормонов и медиаторов. ПГ стали активно изучать в 70-е годы XX века, но лишь в последнее десятилетие благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены структурные и функциональные характеристики различных ПГ, многообразие и сложность их биологических эффектов. В настоящее время известны 5 основных видов ПГ серий Е, J, D, F и тромбоксан, среди которых выделяют подтипы, в частности ПГЕ1 и ПГЕ. ПГ синтезируются из клеточных фосфолипидов во многих тканях организма и оказывают непосредственное действие in situ через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеточных мембран. Они взаимодействуют с внутриклеточной системой циклических нуклеотидов, в частности с цАМФ - универсальным регулятором биологических процессов в клетке. Полагают, что разнообразие рецепторов ПГ, в частности класса ЕР, из подтипов и изоформ обусловливает то множество биологических функций, которые ПГ выполняют в разных органах и тканях, в том числе как регуляторы воспаления, иммунных реакций и микроциркуляции.
В экспериментальных, а затем клинических исследованиях показан широкий круг механизмов действия ПГЕ1, многие из которых лежат в основе терапевтического эффекта препаратов простагландинового ряда. Среди них следует в первую очередь указать на сосудорасширяющее действие ПГЕ1 (алпростадила), вызывающего дилатацию артериол и прекапиллярных сфинктеров с последующим увеличением тканевого кровотока, а также многокомпонентное воздействие на клеточные и гуморальные реологические факторы, антивоспалительное, цитопротективное действие и др.
Так, ПГЕ1 ингибирует активность лейкоцитов, тромбоцитов, процессы агрегации и адгезии, высвобождение супероксидных анионов и лизосомальных ферментов;
повышает пластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегацию;
снижает тромбообразование, уровень фибриногена и повышает фибринолитическую активность крови;
ингибирует действие факторов роста и пролиферацию гладких мышечных клеток в сосудистой стенке,
оказывает протективное действие на эндотелий и уменьшает число циркулирующих эндотелиальных клеток,
снижает синтез коллагена и гликозаминогликанов,
улучшает метаболизм липидов в артериальной стенке и др.
Особое внимание обращено на положительное действие ПГЕ1 на периферическое кровообращение, в связи с чем уже в 80-х годах были предприняты попытки клинического применения алпростадила в ангиологии. Позднее разработана терапевтическая концепция целесообразности назначения ПГЕ при окклюзионных поражениях периферических артерий, особенно в тех случаях, когда хирургическое лечение нс показано, невозможно или неэффективно.
Однако широкое использование ПГЕ1 в клинической практике стало возможным лишь после поручения его химически стабильного аналога - алпростадила, обладающего высокой биологической активностью.
Вазапростан 20 ("Шварц Фарма", ФРГ) представляет собой стабильную форму ПГЕ1 в комплексе с а-циклодекстрином, улучшающим стабильность и растиоримость препарата. Уже первые клинические испытания вазапростана у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов конечностей, когда обычная консервативная терапия была малоэффективна и стоял вопрос об ампутации конечностей, показали его выраженный клинический эффект. Наряду с улучшением периферической гемодинамики и микроциркуляции отмечено его корригирующее воздействие на систему гемостаза: увеличение антикоагулянтной и фибринолитической активности, снижение агрегации тромбоцитов.
Опубликованы данные о целесообразности использования ПГЕ1 при подготове к хирургическим вмешательствам и послеоперационном лечении, особенно в случаях неполного восстановления кровотока. Существенных различий по эффективности при внутриартериальном и внутривенном введении ПГЕ1 не отмечено, в связи с чем последнее оказалось предпочтительным, особенно при хронических сосудистых заболеваниях. Обычно вводили от 20 до 60 мкг алпростадила (1-3 ампулы вазапростана), разведенного в 250 мг изотонического раствора натрия хлорида, внутривенно капельно в течение 1,5-3 ч ежедневно, на курс от 10 до 30 инфузий.
Обобщая результаты контролируемых исследований, Н.Heidricli [1] констатировал эффективность применения ПГЕ1 при периферических окклюзионных поражениях артерий, которое обусловливает исчезновение (42%) или значительное ослабление (39%) болей в покое, полное (15%) или частичное (55%) заживление язв. Полученный эффект сохраняется в разной степени в течение 6-12 мес и позволяет сократить число ампутаций.
Поданным А. В. Покровского и соавт. [2, 3], которые обладают наибольшим опытом применения вазапростана в нашей стране при критической ишемии нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз, облитерирующий тромбангиит), монотерапия вазапростаном приводит к исчезновению (34%) или значительному снижению (42%) болей в покое с увеличением дистанции ходьбы на 130-150% полному (14%) или частичному (39%) заживлению трофических язв, после чего необходимость в ампутации сохраняется лишь в 12% случаев. Отмечен пролонгированный эффект лечения. При использовании вазапростана в терапевтической клинике при артериальной недостаточности нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз), когда имелась ишемия II-IV стадии, положительный результат получен у 81,5% больных [4].
В ревматологии вазапростан начали применять недавно, но препарат уже завоевал прочные позиции в борьбе с сосудистой патологией при ряде РЗ. Сосудистая патология является ведущей в патогенезе, морфогенезе и клинической картине РЗ, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, где она нередко определяет прогноз. В отличие от атеросклертического поражения характер ревматического поражения сосудов разнообразен и всключает различные виды ангио- и васкулопатий. Превалирует поражение мелких сосудов, артериол и капилляров, выраженные нарушения микроциркуляции, на уровне которых и реализуется главным образом эффект ПГЕ1. Генез поражения сосудов при РЗ в значительной степени обусловлен иммунными нарушениями с уникальным набором специфических аутоантител и иммунных комплексов, внутрисосудистыми нарушениями гемостаза: повышение агрегации и адгезии клеток крови, вязкости, уровня VIII фактора Виллебранда, снижение деформируемости эритроцитов, нарушение свертываемости и др. В патологический процесс вовлечен широкий спектр молекулярно-клеточных реакций при активном участии эндотелия, гладких мышечных клеток, клеток крови, соответствующих медиаторных и лигандных систем (эндотелины, факторы роста, молекулы адгезии и др.).
Обращает на себя внимание общность механизмов развития сосудистой патологии при РЗ с фармакологическими свойствами и потенциальными терапевтическими возможностями вазапростана,что уже a priori позволяет предполагать эффективность препарата, в первую очередь при наличии вазоконстрикции (синдром Рейно), снижении периферического кровотока, изменении реологических свойств кропи и состояния гемостаза.
Первый опыт применения ПГЕ1 при отдельных РЗ был связан с сосудистой патологией - синдромом Рейно и тяжелой ишемией конечностей с дигитальными язвами и некрозами. Проводилось одноразовое, но нередко длительное, 72-часовое введение ПГЕ1 через центральный венозный катетер, что давало определенный клинический антиишемический эффект и улучшало гемодинамику по данным инструментального исследования (термография, допплерография).
Авторы рассматривали ПГЕ1 как эффективный вазодилататор, который следует применять в тяжелых и рефракторных случаях сосудистой ишемии конечностей. В последующем, когда появилась стабильная форма ПГЕ1 - алпростадил - и стало возможным его внутривенное курсовое применение, препараты ПГЕ1 (простовазин, вазапростан) стали оцениваться в контролируемых клинических испытаниях и использоваться для лечения больных.
Эффективность и перспективы применения вазапростана (простагландина Е1)
В России наибольший опыт по использованию вазапростана в ревматологии, главным образом при системных РЗ, накоплен в Институте ревматологии РАМН. Препарат привлек наше внимание в связи с упомянутыми фармакологическими свойствами и эффективностью использования и ангиологии.
Первоначальные предварительные исследования вазапростана у 7 больных (5 - системной склеродермией - ССД, 2 - системными васкулитами) с тяжелыми ишемическими и некротическими изменениями в области кистей и стоп дали обнадеживающие результаты. В дальнейшем изучение эффективности препарата было расширено, в исследования были включены группы больных с прогрессирующим синдромом Рейно, ССД и другими РЗ, сопровождающимися выраженной периферической сосудистой патологией [5-7].
Проведенные в клинике Института ревматологии РАМН исследования показали, что включение вазапростана в комплексное лечение больных РЗ с сосудистыми, ишемическими и трофическими нарушениями (от дигитальных язв до начальной гангрены конечностей) дает положительный эффект в 80% случаев. Вазапростан вводили внутривенно капельно в дозе 20-40 мкг алпростадила в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 2-3 ч через день или ежедневно. На курс использовали 10-20 инфузий.
Как показали наблюдения, первоначальное действие вазапростана может выявиться уже после 2-3 инфузий, но более стойкий эффект отмечается после окончания курса терапии и выражается в снижении частоты, продолжительности и интенсивности атак синдрома Рейно (в 93% случаев), уменьшении зябкости, онемения и ишемических болей (82%), а также язвенно-некротических изменений в области конечностей (80%), вплоть до полного заживления язв у 1/3 больных. Одновременно улучшались сон и общее самочувствие больных. Положительное действие вазапростана подтверждалось лабораторными показателями улучшения общего и локального кровоснабжения тканей при исследовании тканевой микроциркуляции, дуплексном сканировании сосудов и лазерной допплерометрии. Так, по данным лазерной допплерометрии - наиболее чувствительного и объективного метода оценки микроциркуляции, после лечения вазапростаном базальный кровоток, который, как правило, снижен при ССД, увеличился у 57% больных. Однако вазоконстрикторные реакции (проба с задержкой дыхания на высоте вдоха и гидростатическая проба) и способность сосудов к дилатации при локальном нагревании существенно не менялись, что может быть связано с дисбалансом нейрогенных и локальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Положительное действие вазапростана обычно сохранялось в течение 4-6 мес, в связи с чем рекомендуется проводить повторные курсы лечения (2 раза в год). Отмечено, что повторные курсы вазапростана пролонгируют полученный эффект, оказывают не только корригирующее, но и превентивное действие на сосудистую патологию.
Переносимость вазапростана в целом была хорошей: серьезных побочных явлений не наблюдалось, хотя у отдельных больных отмечалось временное снижение артериального давления (АД), головные боли, иногда гиперемия в месте инъекции, что не требовало отмены препарата.
В настоящее время мы располагаем результатами применения вазапростана у 68 больных, в том числе у 30 - повторно (2-4 курса). В основном это пациенты с ССД, прогрессирующим феноменом Рейно, системными васкулитами, дерматомиозитом и болезнью Шегрена при наличии периферической сосудистой патологии (от периферического генерализованного синдрома Рейно до ишемических язвенно-некротических поражений конечностей). Особую группу составили пациенты пожилого возраста с ССД, имеющие выраженную сосудистую патологию (вплоть до начальной гангрены) сочетанного склеродермического и атеросклеротического генеза наряду с поражением сердца и легких - кардиосклероз, фиброзирующий альвеолит/пневмофиброз, легочная гипертония, артериальная гипертония и др. [8]. Вазапростан вводили по выработанной схеме: внутривенно в дозе 20-40 мг алпростадила в течение 2-3 ч, но во избежание гиперволемии его разводили в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, 10-20 инфузий на курс. Улучшение отмечено у 7 из 8 больных, оно заключалось в уменьшении интенсивности и частоты приступов синдрома Рейно (7 больных), язвенно-некротических изменений (5 из 6 больных), выраженности симптомов поражения сердца, показателей легочной гипертонии (3 больных) и улучшении общего состояния (5 больных).
Представляет интерес возможность применения вазапростана при антифосфолипидном синдроме (АФС), который может быть первичным и вторичным, в частности при системной красной волчанке (СКВ). АФС рассматривается в настоящее время как тромботическая васкулопатия аутоиммунного генеза. Потенциальная активность алпростадила при АФС может быть обусловлена как воздействием на микроциркуляцию и фибринолитические свойства крови, так и bммуномодулирующим эффектом. В Институте ревматологии РАМН вазапростан использовался для лечения 4 больных СКВ с АФС [9]. У всех больных отмечена положительная динамика: у 2 - выявлено отчетливое уменьшение проявлений синдрома Рейно и древовидного ливедо, у 1 больной - улучшение функции почек, у 1 - уменьшение выраженности церебральной патологии, что может быть связано с антитромботическим действием вазапростана. Также отмечено уменьшение времени свертывания крови, концентрации фибриногена в крови и антифосфолипидных антител, что, по мнению авторов, может быть связано с улучшением функции эндотелия и стабилизацией гемостаза.
Целесообразны дальнейшие исследования по оценке эффективности и возможности использования цазапростана при висцеральной патологии преимущественно сосудистого генеза (легочная гипертония, склеродермическая почка и др.) у больных с системными РЗ.
При этом следует учитывать имеющийся опыт экспериментальных и клинических исследований ПГЕ1 в кардиологии, пульмонологии и нефрологии [10, 1 1]. В ряде экспериментальных работ отмечено благоприятное действие ПГЕ1 на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. В клинических плацебоконтролируемых испытаниях дозы ПГЕ1, используемые для лечения облитерирующих заболеваний нижних конечностей, обычно не вызывали неблагоприятных реакций, в том числе и у больных с поражением миокарда.
Первые работы по контролируемому однократному внутривенному и внутрикоронарному введению ПГЕ1, выполненные на небольших группах больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, позволили выявить снижение давления в легочных капиллярах, небольшое увеличение сердечного выброса (СВ) и ударного объема наряду с уменьшением болей и умеренным снижением АД. Методом сцинтиграфии с таллием выявлено, что ПГЕ1 в дозе 200 нг/кг/мин внутривенно вызывает увеличение СВ и перфузии миокарда, печени, почек, желудочно-кишечного тракта и кровотока в мышцах ног. При ИБС совместное внутривенное и интракоронарное введение ПГЕ1 во время коронарографии и чрескожной коронарной ангиопластики вызывало снижение легочного капиллярного давления и расширение стенозированных сегментов. Выявлена потенциальная возможность ПГЕ1 уменьшать реокклюзию, что позволяет снизить частоту раннего рестенозирования.
Это послужило основанием для исследования и применения ПГЕ1 в кардиохирургии с целью улучшения гемодинамики при коронаропластике, протезировании митрального клапана, аортокоронарном шунтировании и трансплантации сердца. При введении препарата до и во время операции на сердце отмечено снижение легочного давления и увеличение диуреза. Снижение резистентности сосудов легких наблюдалось и при введении в течение 22 ч ПГЕ1 после хирургического вмешательства на митральных клапанах (протезирование); отмечено также увеличение сердечного индекса и СВ без значительного изменения систолического АД. Благоприятные результаты дооперационного введения ПГЕ1 у больных, перенесших трансплантацию сердца, позволили предположить потенциальные возможности использования препарата при сердечной недостаточности (СН). В предварительных исследованиях ПГЕ1, в дозе 30-80 мг/кг/мин при хронической СН, дилатационной кардиомиопатии выявлен аналогичный эффект: 20-33% снижение резистентности сосудов легких наряду с умеренными увеличением (на 25%) сердечного индекса.
С учетом отдельных публикаций, в которых у больных с окклюзивным заболеванием артерий и СН отмечено появление отека легких и усугубление имеющейся декомпенсации миокарда, были проведены специальные плацебо-контролируемые исследования, которые не подтвердили, что ПГЕ1 вызывает или увеличивает отек легких,Как в клинических, так и экспериментальных работах не подтверждено предположение о том, что ПГЕ1 увеличивает капилларную проницаемость,При использовании общепринятых доз не отмечено существенного воздействия на АД и частоту сердечных сокращений.
Обсуждается возможное кардиопротективное действие ПГЕ1. Согласно правилам максимальной безопасности, при наличии сопутствующей хронической СН рекомендуется назначать ПГЕ1 после предшествующей терапии СН проводить лечение ПГЕ1 при тщательном мониторировании сердечно-сосудистой системы, при угрозе гипергидратации растворять препарат в меньшем количестве жидкости (50-100 мл изотонического раствора натрия хлорида).
ПГЕ1 стали применять и в некоторых областях пульмонологии, учитывая главным образом его воздействие на сосуды и иммуномодулирующую активность,В экспериментальных и ранних клинических исследованиях, когда использовался еще химически нестабильный ПГЕ1, был отмечен благоприятный зависящий от дозы эффект - дилатация легочных сосудов и снижение легочной резистентности наряду с положительным гемодинамическим действием на сердце.
В связи с потенциальным иммуномодулирующим эффектом и возможностью улучшить легочные функции ПГЕ1 использовали (с положительным результатом) в плацебо-контролируемых исследованиях при респираторном дистреcc-синдроме взрослых.
В отечественной литературе имеются лишь отдельные работы по клиническому исследованию ПГЕ1 при сердечно-легочной патологии. Представляют интерес наблюдения Т. В. Мартынюк и соавт. [12] по применению вазапростана в комбинации с исрадипином у больных первичной легочной гипертонией.
При проведении острой пробы - однократное внутривенное введение 40 мкг ПГЕ1 во время катетеризации правых отделов сердца - выявлен положительный эффект: снижение среднего давления в легочной артерии более чем на 15% у 83,3% больных.
При курсовом применении вазапростана (внутривенное введение 60 мкг ПГЕ1 в течение 21 дня) отмечено улучшение клинического состояния больных, уменьшение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке, снижение агрегации тромбоцитов, положительное воздействие на систему вазоактивных медиаторов, включая снижение тромбоксана В; и активности ренина в плазме крови. Отмечено сохранение положительных результатов лечения в течение последующих 6 мес.
Привлекают внимание данные, полученные в нефрологии. Почки являются одной из наиболее активных тканевых систем по продукции эндогенных ПГ, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.
Экспериментальные работы показали протективное действие ПГЕ1 при моделировании почечной ишемии: введение ПГЕ1 предотвращало развитие очагового некроза и постишемической почечной недостаточности, улучшало почечную гемодинамику, клубочковую фильтрацию и концентрационную функцию почек.
При использовании ПГЕ1 у людей (здоровые добровольцы) показано зависящее от дозы увеличение мочевого клиренса до 90%. Положительный эффект ПГЕ1 отмечен в немногочисленных исследованиях при наличии почечной патологии: гломерулонефрите, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, склеродермическом почечном кризе, а также при трансплантации почек и др.
На основании результатов экспериментальных и клинических исследований полагают, что ПГЕ1, взаимодействуя со специфическими гломерулярными рецепторами и стимулируя внутриклеточную цАМФ, прямо и опосредованно вызывает вазодилатацию, увеличивает плазмоток и фильтрационную поверхность клубочков, дает цитопротективный эффект.
Следует учитывать и еще одну область изучения вазапростана и других препаратов ПГЕ1 - его цитопротективное действие. Оно доказано в эксперименте и уже нашло отражение в клинической практике, в частности для зашиты почек от нефротоксического действия циклоспорина (нефропротективный эффект), предупреждения гастропатий при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (гастропротсктивный эффект) и др.
Обобщая полученные нами результаты и данные литературы, считаем возможным выделить следующие показания к применению вазапростана в ревматологии:
1) синдром Рейно: генерализованный, прогрессирующий;
2) ССД с выраженными периферическими сосудистыми нарушениями: синдром Рейно, дигитальные язвочки/некрозы, начальная гангрена;
3) ССД пожилых, когда имеется сочетание с атеросклерозом, сахарным диабетом (в отсутствие сердечной и почечной недостаточности);
4) СКВ с АФС;
5) дерматомиозит с генерализованным васкулитом;
6) болезнь Шегрена с периферическим язвенно-некротическим васкулитом;
7) системные васкулиты, облитерирующий тромбоваскулит;
8) другие РЗ с ишемическим поражением конечностей.
С учетом полипотентных свойств ПГЕ1, ингибируюшего клеточные и гуморальные механизмы иммунного воспаления, повреждение эндотелия и другие компоненты нарушения гемостаза, вазапростан, по-видимому, можно отнести к средствам патогенетической терапии при ССД и других системных заболеваниях, однако его базисный эффект недостаточно изучен.
Таким образом, вазапростан может рассматриваться как интегральная часть программной сосудистой терапии и препарат выбора при тяжелых ишемических поражениях конечностей в ревматологии, ангиологии, кардиологии и др. Заслуживает внимания, хотя и требует дальнейших исследований, его эффективность в отношении висцеральной сосудистой патологии при поражении сердца, легких, почек, особенно при системных РЗ.
Перспективно изучение изменяющих течение болезни свойств вазапростана, который объединяет действие разичных сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) и одновременно дает метаболический, иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Heidrich Н. The importance of prostaglandin E1 in peripheral arterial occilisive disease. Am. J. Ther. 1997: 4: 351-352.
2. Покровский А. В., Дан В. Н., Чупчи А,В. и др. Вазопростан (простагландин Е1) в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей при атеросклеротическом поражении артерий. Ангиол. и сосуд. хир. 1996; 1: 63-72. ;
3. Покровский А. В., Кошкин В,М., Коваленко В,И., Чупин А. В. Вазапростан в лечении критической ишемии нижних конечностей: Метод. рекомендации. М.; 1998.
4. Кириченко А. А., Новичкова Ю. Н. Эффективность вазапростана при артериальной недостаточности нижних конечностей. Ангиол. и сосуд. хир. 1997: 4: 43-49.
5. Гусева Н. Г., Алекперов P. Т. Вазапростан при системной склеродермии. Клин. ревматол. 1997: 4: 5-9.
6. Алекперов P. Т., Мач Э. С., Гусева Н. Г. Лечение вазапростаном синдрома Рейно. Тер. арх. 1997; 8: 22-24.
7. Guseva N. G., Aiekperov R. Т.,Match E. S. The efficacy of vazaprostan in systemic sclerosis. In.: The 9th APLAR Congress of Rheumatology. Peking. 2000.
8. Гусева Н. Г., Волков А. В., Мач Э. С. Применение вазапростана у больных системной склеродермией пожилого воз- раста. Клин. геронтол. 1999; 3: 73-74.
9. Решетпяк Т. М., Алекберова 3. С., Насонова В. А. Применение вазапростана у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер. арх. 1999: 5: 40-47.
10.RabMwitz В., Schollmayer E., Weiss М. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective. Am. J. Ther. 1997; 4: 353-358.
11. Yamanaka К., Mivitani H., Hashimolo К. et al. Sclerodermarenal crisis complicated by hemolytic uremic syndrome in a case of elderly onset systemic sclerosis. J. Dermatol. 1997; 24: 184-188.
12. Мартынюк Т. В.,Чазова И.E., Масенко В.П. и др. Применение простагландина Е в комбинации с антагонистом кальция исрадипином у больных с первичной легочной гипертензией. Кардиология 1997; 8: 4-9.
Ключевые слова: обзор, вазапростан, ревматология
Key words: review, vasoproslan, rheumatology
Сосудистая терапия занимает важное место в лечении заболеваний ревматологического профиля, поскольку спсуды являются органом-мишенью и ареной развития патологического процесса при многих ревматических заболеваниях (РЗ). Сосудистая патология разнообразна, она включает различные формы васкулитов и тромбоваскулитов, синдром Рейно и облитерирующее поражение сосудов с развитием язвенно-некротических изменений в области конечностей, ишемии внутренних органов и др. Наряду с поражением собственно сосудистой стенки наблюдаются выраженные пери- и интраваскулярные изменения, изменения реологических свойств крови и нарушения микроциркуляции.
Применение широкого спектра препаратов современной сосудистой терапии - вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы, как и базисной патогенетической терапии - кортикостероидные препараты, иммунодепрессанты, D-пеницилламин и др., значительно улучшает состояние больных. Однако остается достаточно большая группа больных с торпидной и выраженной сосудистой патологией - от генерализованного синдрома Рейно до язвенно-некротических поражений и начальной гангрены, у которых проводимая терапия мало или вовсе неэффективна.
Введение вазапростана в ревматологическую практику существенно изменило прогноз этой тяжелой категории больных, что в значительной степени обусловлено многообразием биологических свойств простагландина Е1 (ПГЕ1).
ПГЕ1, алпросталил по международной классификации INN, является эндогенным эйкозаноидом с выраженной биологической активностью и фармакологическим эффектом, относится к хорошо известной группе ПГ - естественных медиаторов, осуществляющих регуляцию синтеза и модификацию эффекта других гормонов и медиаторов. ПГ стали активно изучать в 70-е годы XX века, но лишь в последнее десятилетие благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены структурные и функциональные характеристики различных ПГ, многообразие и сложность их биологических эффектов. В настоящее время известны 5 основных видов ПГ серий Е, J, D, F и тромбоксан, среди которых выделяют подтипы, в частности ПГЕ1 и ПГЕ. ПГ синтезируются из клеточных фосфолипидов во многих тканях организма и оказывают непосредственное действие in situ через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеточных мембран. Они взаимодействуют с внутриклеточной системой циклических нуклеотидов, в частности с цАМФ - универсальным регулятором биологических процессов в клетке. Полагают, что разнообразие рецепторов ПГ, в частности класса ЕР, из подтипов и изоформ обусловливает то множество биологических функций, которые ПГ выполняют в разных органах и тканях, в том числе как регуляторы воспаления, иммунных реакций и микроциркуляции.
В экспериментальных, а затем клинических исследованиях показан широкий круг механизмов действия ПГЕ1, многие из которых лежат в основе терапевтического эффекта препаратов простагландинового ряда. Среди них следует в первую очередь указать на сосудорасширяющее действие ПГЕ1 (алпростадила), вызывающего дилатацию артериол и прекапиллярных сфинктеров с последующим увеличением тканевого кровотока, а также многокомпонентное воздействие на клеточные и гуморальные реологические факторы, антивоспалительное, цитопротективное действие и др.
Так, ПГЕ1 ингибирует активность лейкоцитов, тромбоцитов, процессы агрегации и адгезии, высвобождение супероксидных анионов и лизосомальных ферментов;
повышает пластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегацию;
снижает тромбообразование, уровень фибриногена и повышает фибринолитическую активность крови;
ингибирует действие факторов роста и пролиферацию гладких мышечных клеток в сосудистой стенке,
оказывает протективное действие на эндотелий и уменьшает число циркулирующих эндотелиальных клеток,
снижает синтез коллагена и гликозаминогликанов,
улучшает метаболизм липидов в артериальной стенке и др.
Особое внимание обращено на положительное действие ПГЕ1 на периферическое кровообращение, в связи с чем уже в 80-х годах были предприняты попытки клинического применения алпростадила в ангиологии. Позднее разработана терапевтическая концепция целесообразности назначения ПГЕ при окклюзионных поражениях периферических артерий, особенно в тех случаях, когда хирургическое лечение нс показано, невозможно или неэффективно.
Однако широкое использование ПГЕ1 в клинической практике стало возможным лишь после поручения его химически стабильного аналога - алпростадила, обладающего высокой биологической активностью.
Вазапростан 20 ("Шварц Фарма", ФРГ) представляет собой стабильную форму ПГЕ1 в комплексе с а-циклодекстрином, улучшающим стабильность и растиоримость препарата. Уже первые клинические испытания вазапростана у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов конечностей, когда обычная консервативная терапия была малоэффективна и стоял вопрос об ампутации конечностей, показали его выраженный клинический эффект. Наряду с улучшением периферической гемодинамики и микроциркуляции отмечено его корригирующее воздействие на систему гемостаза: увеличение антикоагулянтной и фибринолитической активности, снижение агрегации тромбоцитов.
Опубликованы данные о целесообразности использования ПГЕ1 при подготове к хирургическим вмешательствам и послеоперационном лечении, особенно в случаях неполного восстановления кровотока. Существенных различий по эффективности при внутриартериальном и внутривенном введении ПГЕ1 не отмечено, в связи с чем последнее оказалось предпочтительным, особенно при хронических сосудистых заболеваниях. Обычно вводили от 20 до 60 мкг алпростадила (1-3 ампулы вазапростана), разведенного в 250 мг изотонического раствора натрия хлорида, внутривенно капельно в течение 1,5-3 ч ежедневно, на курс от 10 до 30 инфузий.
Обобщая результаты контролируемых исследований, Н.Heidricli [1] констатировал эффективность применения ПГЕ1 при периферических окклюзионных поражениях артерий, которое обусловливает исчезновение (42%) или значительное ослабление (39%) болей в покое, полное (15%) или частичное (55%) заживление язв. Полученный эффект сохраняется в разной степени в течение 6-12 мес и позволяет сократить число ампутаций.
Поданным А. В. Покровского и соавт. [2, 3], которые обладают наибольшим опытом применения вазапростана в нашей стране при критической ишемии нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз, облитерирующий тромбангиит), монотерапия вазапростаном приводит к исчезновению (34%) или значительному снижению (42%) болей в покое с увеличением дистанции ходьбы на 130-150% полному (14%) или частичному (39%) заживлению трофических язв, после чего необходимость в ампутации сохраняется лишь в 12% случаев. Отмечен пролонгированный эффект лечения. При использовании вазапростана в терапевтической клинике при артериальной недостаточности нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз), когда имелась ишемия II-IV стадии, положительный результат получен у 81,5% больных [4].
В ревматологии вазапростан начали применять недавно, но препарат уже завоевал прочные позиции в борьбе с сосудистой патологией при ряде РЗ. Сосудистая патология является ведущей в патогенезе, морфогенезе и клинической картине РЗ, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах, где она нередко определяет прогноз. В отличие от атеросклертического поражения характер ревматического поражения сосудов разнообразен и всключает различные виды ангио- и васкулопатий. Превалирует поражение мелких сосудов, артериол и капилляров, выраженные нарушения микроциркуляции, на уровне которых и реализуется главным образом эффект ПГЕ1. Генез поражения сосудов при РЗ в значительной степени обусловлен иммунными нарушениями с уникальным набором специфических аутоантител и иммунных комплексов, внутрисосудистыми нарушениями гемостаза: повышение агрегации и адгезии клеток крови, вязкости, уровня VIII фактора Виллебранда, снижение деформируемости эритроцитов, нарушение свертываемости и др. В патологический процесс вовлечен широкий спектр молекулярно-клеточных реакций при активном участии эндотелия, гладких мышечных клеток, клеток крови, соответствующих медиаторных и лигандных систем (эндотелины, факторы роста, молекулы адгезии и др.).
Обращает на себя внимание общность механизмов развития сосудистой патологии при РЗ с фармакологическими свойствами и потенциальными терапевтическими возможностями вазапростана,что уже a priori позволяет предполагать эффективность препарата, в первую очередь при наличии вазоконстрикции (синдром Рейно), снижении периферического кровотока, изменении реологических свойств кропи и состояния гемостаза.
Первый опыт применения ПГЕ1 при отдельных РЗ был связан с сосудистой патологией - синдромом Рейно и тяжелой ишемией конечностей с дигитальными язвами и некрозами. Проводилось одноразовое, но нередко длительное, 72-часовое введение ПГЕ1 через центральный венозный катетер, что давало определенный клинический антиишемический эффект и улучшало гемодинамику по данным инструментального исследования (термография, допплерография).
Авторы рассматривали ПГЕ1 как эффективный вазодилататор, который следует применять в тяжелых и рефракторных случаях сосудистой ишемии конечностей. В последующем, когда появилась стабильная форма ПГЕ1 - алпростадил - и стало возможным его внутривенное курсовое применение, препараты ПГЕ1 (простовазин, вазапростан) стали оцениваться в контролируемых клинических испытаниях и использоваться для лечения больных.
Эффективность и перспективы применения вазапростана (простагландина Е1)
В России наибольший опыт по использованию вазапростана в ревматологии, главным образом при системных РЗ, накоплен в Институте ревматологии РАМН. Препарат привлек наше внимание в связи с упомянутыми фармакологическими свойствами и эффективностью использования и ангиологии.
Первоначальные предварительные исследования вазапростана у 7 больных (5 - системной склеродермией - ССД, 2 - системными васкулитами) с тяжелыми ишемическими и некротическими изменениями в области кистей и стоп дали обнадеживающие результаты. В дальнейшем изучение эффективности препарата было расширено, в исследования были включены группы больных с прогрессирующим синдромом Рейно, ССД и другими РЗ, сопровождающимися выраженной периферической сосудистой патологией [5-7].
Проведенные в клинике Института ревматологии РАМН исследования показали, что включение вазапростана в комплексное лечение больных РЗ с сосудистыми, ишемическими и трофическими нарушениями (от дигитальных язв до начальной гангрены конечностей) дает положительный эффект в 80% случаев. Вазапростан вводили внутривенно капельно в дозе 20-40 мкг алпростадила в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 2-3 ч через день или ежедневно. На курс использовали 10-20 инфузий.
Как показали наблюдения, первоначальное действие вазапростана может выявиться уже после 2-3 инфузий, но более стойкий эффект отмечается после окончания курса терапии и выражается в снижении частоты, продолжительности и интенсивности атак синдрома Рейно (в 93% случаев), уменьшении зябкости, онемения и ишемических болей (82%), а также язвенно-некротических изменений в области конечностей (80%), вплоть до полного заживления язв у 1/3 больных. Одновременно улучшались сон и общее самочувствие больных. Положительное действие вазапростана подтверждалось лабораторными показателями улучшения общего и локального кровоснабжения тканей при исследовании тканевой микроциркуляции, дуплексном сканировании сосудов и лазерной допплерометрии. Так, по данным лазерной допплерометрии - наиболее чувствительного и объективного метода оценки микроциркуляции, после лечения вазапростаном базальный кровоток, который, как правило, снижен при ССД, увеличился у 57% больных. Однако вазоконстрикторные реакции (проба с задержкой дыхания на высоте вдоха и гидростатическая проба) и способность сосудов к дилатации при локальном нагревании существенно не менялись, что может быть связано с дисбалансом нейрогенных и локальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Положительное действие вазапростана обычно сохранялось в течение 4-6 мес, в связи с чем рекомендуется проводить повторные курсы лечения (2 раза в год). Отмечено, что повторные курсы вазапростана пролонгируют полученный эффект, оказывают не только корригирующее, но и превентивное действие на сосудистую патологию.
Переносимость вазапростана в целом была хорошей: серьезных побочных явлений не наблюдалось, хотя у отдельных больных отмечалось временное снижение артериального давления (АД), головные боли, иногда гиперемия в месте инъекции, что не требовало отмены препарата.
В настоящее время мы располагаем результатами применения вазапростана у 68 больных, в том числе у 30 - повторно (2-4 курса). В основном это пациенты с ССД, прогрессирующим феноменом Рейно, системными васкулитами, дерматомиозитом и болезнью Шегрена при наличии периферической сосудистой патологии (от периферического генерализованного синдрома Рейно до ишемических язвенно-некротических поражений конечностей). Особую группу составили пациенты пожилого возраста с ССД, имеющие выраженную сосудистую патологию (вплоть до начальной гангрены) сочетанного склеродермического и атеросклеротического генеза наряду с поражением сердца и легких - кардиосклероз, фиброзирующий альвеолит/пневмофиброз, легочная гипертония, артериальная гипертония и др. [8]. Вазапростан вводили по выработанной схеме: внутривенно в дозе 20-40 мг алпростадила в течение 2-3 ч, но во избежание гиперволемии его разводили в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, 10-20 инфузий на курс. Улучшение отмечено у 7 из 8 больных, оно заключалось в уменьшении интенсивности и частоты приступов синдрома Рейно (7 больных), язвенно-некротических изменений (5 из 6 больных), выраженности симптомов поражения сердца, показателей легочной гипертонии (3 больных) и улучшении общего состояния (5 больных).
Представляет интерес возможность применения вазапростана при антифосфолипидном синдроме (АФС), который может быть первичным и вторичным, в частности при системной красной волчанке (СКВ). АФС рассматривается в настоящее время как тромботическая васкулопатия аутоиммунного генеза. Потенциальная активность алпростадила при АФС может быть обусловлена как воздействием на микроциркуляцию и фибринолитические свойства крови, так и bммуномодулирующим эффектом. В Институте ревматологии РАМН вазапростан использовался для лечения 4 больных СКВ с АФС [9]. У всех больных отмечена положительная динамика: у 2 - выявлено отчетливое уменьшение проявлений синдрома Рейно и древовидного ливедо, у 1 больной - улучшение функции почек, у 1 - уменьшение выраженности церебральной патологии, что может быть связано с антитромботическим действием вазапростана. Также отмечено уменьшение времени свертывания крови, концентрации фибриногена в крови и антифосфолипидных антител, что, по мнению авторов, может быть связано с улучшением функции эндотелия и стабилизацией гемостаза.
Целесообразны дальнейшие исследования по оценке эффективности и возможности использования цазапростана при висцеральной патологии преимущественно сосудистого генеза (легочная гипертония, склеродермическая почка и др.) у больных с системными РЗ.
При этом следует учитывать имеющийся опыт экспериментальных и клинических исследований ПГЕ1 в кардиологии, пульмонологии и нефрологии [10, 1 1]. В ряде экспериментальных работ отмечено благоприятное действие ПГЕ1 на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. В клинических плацебоконтролируемых испытаниях дозы ПГЕ1, используемые для лечения облитерирующих заболеваний нижних конечностей, обычно не вызывали неблагоприятных реакций, в том числе и у больных с поражением миокарда.
Первые работы по контролируемому однократному внутривенному и внутрикоронарному введению ПГЕ1, выполненные на небольших группах больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, позволили выявить снижение давления в легочных капиллярах, небольшое увеличение сердечного выброса (СВ) и ударного объема наряду с уменьшением болей и умеренным снижением АД. Методом сцинтиграфии с таллием выявлено, что ПГЕ1 в дозе 200 нг/кг/мин внутривенно вызывает увеличение СВ и перфузии миокарда, печени, почек, желудочно-кишечного тракта и кровотока в мышцах ног. При ИБС совместное внутривенное и интракоронарное введение ПГЕ1 во время коронарографии и чрескожной коронарной ангиопластики вызывало снижение легочного капиллярного давления и расширение стенозированных сегментов. Выявлена потенциальная возможность ПГЕ1 уменьшать реокклюзию, что позволяет снизить частоту раннего рестенозирования.
Это послужило основанием для исследования и применения ПГЕ1 в кардиохирургии с целью улучшения гемодинамики при коронаропластике, протезировании митрального клапана, аортокоронарном шунтировании и трансплантации сердца. При введении препарата до и во время операции на сердце отмечено снижение легочного давления и увеличение диуреза. Снижение резистентности сосудов легких наблюдалось и при введении в течение 22 ч ПГЕ1 после хирургического вмешательства на митральных клапанах (протезирование); отмечено также увеличение сердечного индекса и СВ без значительного изменения систолического АД. Благоприятные результаты дооперационного введения ПГЕ1 у больных, перенесших трансплантацию сердца, позволили предположить потенциальные возможности использования препарата при сердечной недостаточности (СН). В предварительных исследованиях ПГЕ1, в дозе 30-80 мг/кг/мин при хронической СН, дилатационной кардиомиопатии выявлен аналогичный эффект: 20-33% снижение резистентности сосудов легких наряду с умеренными увеличением (на 25%) сердечного индекса.
С учетом отдельных публикаций, в которых у больных с окклюзивным заболеванием артерий и СН отмечено появление отека легких и усугубление имеющейся декомпенсации миокарда, были проведены специальные плацебо-контролируемые исследования, которые не подтвердили, что ПГЕ1 вызывает или увеличивает отек легких,Как в клинических, так и экспериментальных работах не подтверждено предположение о том, что ПГЕ1 увеличивает капилларную проницаемость,При использовании общепринятых доз не отмечено существенного воздействия на АД и частоту сердечных сокращений.
Обсуждается возможное кардиопротективное действие ПГЕ1. Согласно правилам максимальной безопасности, при наличии сопутствующей хронической СН рекомендуется назначать ПГЕ1 после предшествующей терапии СН проводить лечение ПГЕ1 при тщательном мониторировании сердечно-сосудистой системы, при угрозе гипергидратации растворять препарат в меньшем количестве жидкости (50-100 мл изотонического раствора натрия хлорида).
ПГЕ1 стали применять и в некоторых областях пульмонологии, учитывая главным образом его воздействие на сосуды и иммуномодулирующую активность,В экспериментальных и ранних клинических исследованиях, когда использовался еще химически нестабильный ПГЕ1, был отмечен благоприятный зависящий от дозы эффект - дилатация легочных сосудов и снижение легочной резистентности наряду с положительным гемодинамическим действием на сердце.
В связи с потенциальным иммуномодулирующим эффектом и возможностью улучшить легочные функции ПГЕ1 использовали (с положительным результатом) в плацебо-контролируемых исследованиях при респираторном дистреcc-синдроме взрослых.
В отечественной литературе имеются лишь отдельные работы по клиническому исследованию ПГЕ1 при сердечно-легочной патологии. Представляют интерес наблюдения Т. В. Мартынюк и соавт. [12] по применению вазапростана в комбинации с исрадипином у больных первичной легочной гипертонией.
При проведении острой пробы - однократное внутривенное введение 40 мкг ПГЕ1 во время катетеризации правых отделов сердца - выявлен положительный эффект: снижение среднего давления в легочной артерии более чем на 15% у 83,3% больных.
При курсовом применении вазапростана (внутривенное введение 60 мкг ПГЕ1 в течение 21 дня) отмечено улучшение клинического состояния больных, уменьшение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке, снижение агрегации тромбоцитов, положительное воздействие на систему вазоактивных медиаторов, включая снижение тромбоксана В; и активности ренина в плазме крови. Отмечено сохранение положительных результатов лечения в течение последующих 6 мес.
Привлекают внимание данные, полученные в нефрологии. Почки являются одной из наиболее активных тканевых систем по продукции эндогенных ПГ, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.
Экспериментальные работы показали протективное действие ПГЕ1 при моделировании почечной ишемии: введение ПГЕ1 предотвращало развитие очагового некроза и постишемической почечной недостаточности, улучшало почечную гемодинамику, клубочковую фильтрацию и концентрационную функцию почек.
При использовании ПГЕ1 у людей (здоровые добровольцы) показано зависящее от дозы увеличение мочевого клиренса до 90%. Положительный эффект ПГЕ1 отмечен в немногочисленных исследованиях при наличии почечной патологии: гломерулонефрите, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, склеродермическом почечном кризе, а также при трансплантации почек и др.
На основании результатов экспериментальных и клинических исследований полагают, что ПГЕ1, взаимодействуя со специфическими гломерулярными рецепторами и стимулируя внутриклеточную цАМФ, прямо и опосредованно вызывает вазодилатацию, увеличивает плазмоток и фильтрационную поверхность клубочков, дает цитопротективный эффект.
Следует учитывать и еще одну область изучения вазапростана и других препаратов ПГЕ1 - его цитопротективное действие. Оно доказано в эксперименте и уже нашло отражение в клинической практике, в частности для зашиты почек от нефротоксического действия циклоспорина (нефропротективный эффект), предупреждения гастропатий при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (гастропротсктивный эффект) и др.
Обобщая полученные нами результаты и данные литературы, считаем возможным выделить следующие показания к применению вазапростана в ревматологии:
1) синдром Рейно: генерализованный, прогрессирующий;
2) ССД с выраженными периферическими сосудистыми нарушениями: синдром Рейно, дигитальные язвочки/некрозы, начальная гангрена;
3) ССД пожилых, когда имеется сочетание с атеросклерозом, сахарным диабетом (в отсутствие сердечной и почечной недостаточности);
4) СКВ с АФС;
5) дерматомиозит с генерализованным васкулитом;
6) болезнь Шегрена с периферическим язвенно-некротическим васкулитом;
7) системные васкулиты, облитерирующий тромбоваскулит;
8) другие РЗ с ишемическим поражением конечностей.
С учетом полипотентных свойств ПГЕ1, ингибируюшего клеточные и гуморальные механизмы иммунного воспаления, повреждение эндотелия и другие компоненты нарушения гемостаза, вазапростан, по-видимому, можно отнести к средствам патогенетической терапии при ССД и других системных заболеваниях, однако его базисный эффект недостаточно изучен.
Таким образом, вазапростан может рассматриваться как интегральная часть программной сосудистой терапии и препарат выбора при тяжелых ишемических поражениях конечностей в ревматологии, ангиологии, кардиологии и др. Заслуживает внимания, хотя и требует дальнейших исследований, его эффективность в отношении висцеральной сосудистой патологии при поражении сердца, легких, почек, особенно при системных РЗ.
Перспективно изучение изменяющих течение болезни свойств вазапростана, который объединяет действие разичных сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) и одновременно дает метаболический, иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Heidrich Н. The importance of prostaglandin E1 in peripheral arterial occilisive disease. Am. J. Ther. 1997: 4: 351-352.
2. Покровский А. В., Дан В. Н., Чупчи А,В. и др. Вазопростан (простагландин Е1) в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей при атеросклеротическом поражении артерий. Ангиол. и сосуд. хир. 1996; 1: 63-72. ;
3. Покровский А. В., Кошкин В,М., Коваленко В,И., Чупин А. В. Вазапростан в лечении критической ишемии нижних конечностей: Метод. рекомендации. М.; 1998.
4. Кириченко А. А., Новичкова Ю. Н. Эффективность вазапростана при артериальной недостаточности нижних конечностей. Ангиол. и сосуд. хир. 1997: 4: 43-49.
5. Гусева Н. Г., Алекперов P. Т. Вазапростан при системной склеродермии. Клин. ревматол. 1997: 4: 5-9.
6. Алекперов P. Т., Мач Э. С., Гусева Н. Г. Лечение вазапростаном синдрома Рейно. Тер. арх. 1997; 8: 22-24.
7. Guseva N. G., Aiekperov R. Т.,Match E. S. The efficacy of vazaprostan in systemic sclerosis. In.: The 9th APLAR Congress of Rheumatology. Peking. 2000.
8. Гусева Н. Г., Волков А. В., Мач Э. С. Применение вазапростана у больных системной склеродермией пожилого воз- раста. Клин. геронтол. 1999; 3: 73-74.
9. Решетпяк Т. М., Алекберова 3. С., Насонова В. А. Применение вазапростана у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер. арх. 1999: 5: 40-47.
10.RabMwitz В., Schollmayer E., Weiss М. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective. Am. J. Ther. 1997; 4: 353-358.
11. Yamanaka К., Mivitani H., Hashimolo К. et al. Sclerodermarenal crisis complicated by hemolytic uremic syndrome in a case of elderly onset systemic sclerosis. J. Dermatol. 1997; 24: 184-188.
12. Мартынюк Т. В.,Чазова И.E., Масенко В.П. и др. Применение простагландина Е в комбинации с антагонистом кальция исрадипином у больных с первичной легочной гипертензией. Кардиология 1997; 8: 4-9.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://medi.ru - Добавил student в категорию Ревматология
Читайте также
Добавить комментарий