Пробиотики и пребиотики у новорожденных и детей грудного возраста
Введение
Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание неонатологов. По международному классификатору заболеваний человека (МКБ-10), изданному в 1997 году, микроэкологическая система организма определяется как очень сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продуктов их биохимической активности (метаболитов) в определенных условиях среды обитания [1].
Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз [3].
Так называемые дисбактериальные реакции, или дисбиоз, представляют собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника (ДК) понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме. ДК следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что ДК всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в МКБ-10, принятом в нашей стране, как и во всем мире [1,3].
Как известно, в период внутриутробного развития желудочно-кишечный тракт плода стерилен [9]. Во время родов новорожденный колонизирует желудочно-кишечный тракт через рот, проходя по родовым путям матери, но через несколько часов после рождения в кишечнике младенца уже можно обнаружить бактерии Е. Coli и стрептококки, причем они распространяются сверху - вниз. И только спустя 10 дней после рождения в ЖКТ новорожденного появляются различные штаммы бифидобактерий и бактероиды [4, 5].
Нормальная микрофлора - это качественное и количественное соотношение разнообразных микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека [6].
Еще в 1981 г. Hansson показал, что дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [36]. Roberfroid в 2000 г. окончательно доказал, что только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерии, с чем и связал меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний [17, 51, 52]. Давно известно, что при искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [14]. MacNelly в монографии 1999 г. приводит данные о том, что состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство из которых анаэробы, плохо поддающиеся культивированию [2].
Причины возникновения дисбиоза
Bengmark S. в 2000 г. представил факторы, влияющие на плотность микрофлоры в различных отделах ЖКТ у новорожденного. Это: индивидуальные особенности моторики кишечника; особенности строения нерв-но-мышечного аппарата кишечника младенца; врожденные заболевания ЖКТ (дивертикул тонкой кишки, дефекты илеоцекального клапана, стриктуры, спайки и т.д.); замедление прохождения химуса через толстую кишку (гастродуоденит, склеродермия, болезнь Крона, некротизирующий энтероколит и др.) [10]; изменение рН среды в щелочную сторону; изменение ферментного состава кишечника (поджелудочной железы, печени); нарушение уровня секреторного IgA и железа; не рациональное питание матери ребенка на грудном вскармливании; особенности и режим вскармливания новорожденного [52].
Следует отметить, что рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [12].
В учебнике Неонатологии (Шабалов Н.П., 2004) описываются функции нормальной микрофлоры кишечника у новорожденных. Это участие в конечных этапах пищеварения (расщепление клетчатки, лактозы, деконъюгация желчных кислот и трансформирование в жирные кислоты); синтез витаминов (В12, К, B1, B2, PP, биотин, фолиевая кислота) [7]. Позитивная микрофлора обладает мощным антагонистическим действием за счет высокой ферментативной активности, она оказывает влияние на структуру слизистой оболочки кишечника и скорость регенерации и всасывания, а также стимулируют местную иммунную систему (лимфатические фолликулы, продукцию лимфоцитов, иммуноглобулинов) [16].
Влияние нормальной флоры кишечника на здоровье и развитие новорожденного имеет колоссальное значение. Это и борьба с авитаминозом и ферментативными расстройствами; эндогенный синтез нуклеотидов, незаменимых аминокислот (триптофан) и пептидов; регуляция процессов адаптации; снижение риска заболевания кишечными инфекциями и формиро ание защитного барьера слизистой оболочки кишечника. [36, 37, 64].
Причинами развития дисбаланса микрофлоры у новорожденных, в первую очередь следует считать позднее прикладывание к груди, а также: искусственное вскармливание, нарушение питания матери, снижение реактивности организма ребенка, снижение кислотности желудочного сока, гипоксию кишечника, непроходимость кишечника, иммуннодефицитные состояния, бездумное и бесконтрольное применение антибиотиков, приводящее к гибели значительной части нормальной микрофлоры и размножению патогенной и условно-патогенной [7].
Дисбиоз - это качественное и количественное изменение состава кишечной микрофлоры с расширением сферы ее влияния.
Факторы грудного молока, влияющие на заселение микрофлоры
Только естественное вскармливание может предотвратить кишечник новорожденного младенца от нежелательных последствий [28]. Состав грудного молока очень сложен. Его факторы представляют собой соединения, отвечающие, с одной стороны, за стимуляцию роста нормальной микрофлоры, а с другой стороны, на подавление чужеродной [32]. Стимулируют рост бактерий комменсалов: олигосахариды (бифидус фактор) и лактоза [23]. Ферментация лактозы снижает рН кишечного содержимого, приводящего к эволюционной селекции бактерий, способных ее утилизировать [20]. Ингибируют колонизацию патогенных бактерий: секреторный IgA, нутриенты (жирные кислоты, лактоферрин), сложные углеводные структуры (гликопротеины, гликозаминогликаны, гликолипиды, муцины, олигосахариды) [55].
Как было выяснено выше, становление кишечного биоценоза ребенка происходит под влиянием микрофлоры кишечника и родовых путей матери, грудного вскармливания и дальнейшего питания. Коррекция же возникшего биоценоза может проводиться двумя путями: введением про- и пребиотиков [33, 48].
Классификация
В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [2, 59]. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий, естественных обитателей кишечника [35]. Таким образом, эти препараты, в первую очередь, должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [45].
Поскольку пробиотики оказывают сложное, в том числе иммуномодулирующее действие, их назначение должно проводиться по показаниям. Для становления биоценоза кишечника, профилактики дисбиоза более приемлемо использование пребиотиков. Пребиотики являются пищей для облигатной сахаролитической флоры и подразделяются на моно-, олиго- и полисахариды. Для формирования бифидус-преобладающей флоры у детей первого года жизни важно введение пребиотиков, содержащих галактозу [18, 49].
ПРОБИОТИКИ
Определение
Пробиотики - это живые микроорганизмы: молочнокислые бактерии, чаще бифидобактерии, или лактобациллы, иногда дрожжи, которые, как следует из термина "пробиотик", относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека [60].
Механизм действия пробиотиков: синтез АБ веществ, органических кислот, протеаз, ингибирующих рост кишечной флоры; конкурентное действие за рецепторы адгезии; стимуляция иммунного ответа (повышение фагоцитарной активности и увеличение содержания IgA, T-киллеров, концентрации интерферона; коррекция выработки противовоспалительных цитокинов; усиление цитопротекции за счет повышения выработки муцина, снижение проницаемости слизистой оболочки [10, 39].
Классификация пробиотиков
Lactobacilli
L. acidophilus
L.casei
L. delbrueckii subsp. Bulgaricus
L. reuteri
L. brevis
L. cellobiosus
L. curvatus
L. fermentum
L. plantarum
Gram-positive cocci
Lactococcus lactis subsp. cremoris
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus
Enterococcus faecium
S. diaacetylactis
S. intermedius
Bifidobacteria
B. bifidum
B. adolescentis
B. animalis
B. infantis
B. longum
B. Thermophilum
Такое разнообразие препаратов говорит о высокоразвитой промышленности и востребованности пробиотиков [24]. Однако нельзя сбрасывать со счетов то, что фармацевтическая промышленность западных стран и стран бывшего соцлагеря отличается. Поэтому исследования, приведенные ниже, нельзя безоговорочно применять к российской неонатологии. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [26].
Пробиотики должны отвечать следующим требованиям: содержать штаммы микробов, действие которых клинически доказано, соответствовать возрастным особенностям микробиоценоза кишечника, обладать кислотоустойчивостью, антибиотикоустойчивостью и безопасностью. Они не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей [34, 45, 54].
Зарубежные пробиотики Пробиотики в РФ
Acidophilus-Pectin
Acidophilus-Sporogenes Oral
Attapulgite Oral
Banana Flakes Oral
Bismuth Subgallate Oral
Bismuth Subsalicylate Oral
Bis Subcarbonate-Kaolin-Pectin Oral
Difenoxin-Atropine Oral
Diphenoxylate-Atropine Oral
Kaolin-Pectin Oral
Lactobac2-Bifido1-Strep therm. Oral
Lactobac Ac& Pc-S.Therm-B.Anim Oral
Lactobac Acidoph-Bifidobac Lon Oral
Lactobac Acidoph-Fructooligos Oral
Lactobacil-Fructooligos-Pectin Oral
Lactobacillus Acidoph & Bulgar Oral
Lactobacillus Acidophilus Misс
Lactobacillus Acidophilus Oral
Lactobacillus Acidoph-Lactase Oral
Lactobacillus Acidoph-Pectin Oral
Lactobacillus Bulgaricus Oral
Lactobacillus Rhamnosus (GG) Oral
Loperamide Misc
Loperamide Oral
Loperamide-Simethicone Oral
Opium Tincture Oral
Paregoric Oral
Пробиотики в РФ:
Бифидумбактерин*
Лактобактерин*
Бификол
Колибактерин
Линекс
Бифилонг
Тревис
Бактисубтил
Флонивин БС
Биоспорин
Нутролин В
Аципол
Энтерол 250
Биобактон
Биологически активные добавки к пище
Бебилайф
Примадофилюс
Мултидофилюс
Ацидофилюс
Бебиформ*
Флорадофилус
Вита Баланс 3000
Другие
Хилак-форте*
* Препараты пробиотического ряда разрешенные к применению для новорожденных и детей грудного возраста на территории Российской Федерации.
Обзор
В недавно проведенном контролируемом 6-месячном исследовании оценивалось влияние смеси пробиотиков (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99 и Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS) на симптомы синдрома раздраженного кишечника. На основании полученных результатов авторы делают вывод, что данный вид лечения эффективен при СРК. Учитывая широкую распространенность заболевания и отсутствие эффективных препаратов для его лечения даже небольшое уменьшение симптомов может иметь положительные последствия для задач здравоохранения [41].
Прошлогоднее рандомизированное контролируемое исследование (РПК) в 14 педиатрических центрах Израиля Beer-Sheva продемонстрировало эффективность длительного введения в формулу питания Bifidobacterium lactis (BB-12) и Lactobacillus reuteri детям с респираторными нарушениями. Причем у младенцев достоверно уменьшалась длительность лихорадки, становились короче эпизоды диареи, сокращались показания к АБ-терапии. В этом исследовании была показана большая роль лактобацилл против бифидобактерий [61].
В течение первых 2-х недель после рождения в кишечнике недоношенных детей практически отсутствуют микробы, благоприятные для здорового созревания и функциональной адаптации их иммунной системы, а именно - бифидобактерии и лактобактерии. Снижение "нормальной" микрофлоры кишечника и колонизация его условно патогенными микроорганизмами у младенцев с очень низким весом при рождении [ОНВР] (7 1500 г) являются, наряду с незрелостью, искусственным вскармливанием и ишемией кишечника, факторами риска развития некротизирующего энтероколита (НЭК) [11].
Недавно проведенное РКИ на Тайване среди 367 (180187) детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) показало, что ежедневное двукратное назначение пробиотиков в форме Инфлорана (Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium infantis) на фоне грудного вскармливания снижает частоту и тяжесть НЭК (2180 против 10187) [44].
В похожем двойном-слепом РПК исследовании в перинатальном центре Shaare Zedek (Израиль) 3 из 72 (4 %) младенцев с ОНМТ, получавших пробиотическую смесь (0.35х109 CFU Bifidobacteria infantis, 0.35х109 CFU Streptococcus thermophilus и 0.35х109 CFU Bifidobacteria bifidus), реализовали НЭК против 12 из 73 (16.4 %) группы контроля, находившихся на грудном или смешанном вскармливании. Хотя не было значительных различий между этими двумя группами по частоте НЭК 1 стадии, частота тяжелого НЭК (стадия 2 или 3 по Bell) в группе изучения была 1 из 72 (1 %) против 10 из 73 (14 %) в группе контроля (P =0.013) [11].
Авторы РПК исследования в Финляндии пришли к выводу, что использование пробиотиков в диете матери перед родоразрешением и затем у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, положительно влияет на процесс созревания иммунитета кишечника у детей первого года жизни. Общие уровни IgM, IgA, и IgG в 12 месяцев были более высокими у тех младенцев, которые были исключительно на грудном вскармливании 8 3 месяцев и получали пробиотик. Авторы показали, что некоторые составляющие грудного молока (CD14) являются пробиотиками и стимулируют гуморальные иммунные ответы, а также способствуют активному взаимодействию врожденных и приобретенных (адаптивных) иммунных реакций при созревании нормального иммунного ответа в желудочно-кишечном тракте у детей раннего возраста [50].
Последнее исследование итальянских ученых из Туринского университета показывает высокую роль Lactobacillus reuteri в терапии кишечных колик (infantile colicky) у новорожденных. Так называемые инфантильные кишечные колики - частая проблема у детей пер вых месяцев жизни, однако более, чем у 70% отмечаются функциональные кишечные колики. В подавляющем большинстве случаев эти колики - не заболевание, а приспособление ЖКТ малыша к новым условиям [67]. Несмотря на более чем 40-летний опыт борьбы с инфантильными коликами, ученые не могут разобраться, что же всё-таки первично: колики или нарушения микрофлоры кишечника [66].
До последнего времени доказанный эффект купирования этого состояния принадлежал дицикловерину, а также симетикону, препарату способствующему распадению пены и отхождению газов обычным путем или резорбции через стенку кишечника. А так как этот препарат не влияет на работу желудка и кишечника, не всасывается и выводится в неизменном виде, он разрешен к применению у новорожденных с момента рождения.
Francesco Savino с коллегами было установлено, что в кишечной микрофлоре у детей, страдающих коликами, в гораздо меньшем количестве содержатся лактобактерии и более часто анаэробные грамнегативные микроорганизмы. В течение 7 дней назначения 100 млн. живых бактерий L.reuteri в их рандомизированном слепом проспективном исследовании, значительно снижались симптомы проявления колик у 95% младенцев, по сравнению с группой детей, где только 7% ответили на терапию 60 мг/сутки симетикона (p < .001) [65].
ПРЕБИОТИКИ
Определение
К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [53].
Эффект пребиотиков заключается в следующем: они снижают pH кала; снижают продукцию аммиака; активизируют иммунитет; снижают потенциал роста клостридий, кандид, листерий и др.; увеличивают всасывание Ca из пищи на 40-60%; усиливают энергообеспечение и регенерацию эпителия толстой кишки [29].
Классификация пребиотиков
* Фруктозо-олигосахариды
* Инулин
* Галакто-олигосахариды
* Лактулоза
* Лактитол
До настоящего времени еще мало изучены свойства таких пребиотиков, как маннозо-, мальтозо-, ксилозо- и глюкозо-олигосахариды. Пребиотики являются пищей для облигатной сахаролитической флоры и подразделяются на моно-, олиго- и полисахариды [56].
Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он должен обладать: способностью не расщепляться и не абсорбироваться в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; возможностью использования в качестве селективного субстрата для полезных микроорганизмов, стимулируя их рост или метаболическую активность; способностью приводить к нормализации состав кишечной микрофлоры и индуцировать местный и системный ответы, благоприятные для организма в целом [52].
Олигосахариды
Важнейшей функцией бифидофлоры кишечника новорожденного является ферментация пищевых волокон - олигосахаридов. Функции пищевых волокон обширны. К ним относятся: стимуляция роста бифидобактерий и ацидофильных лактобактерий; "бифидус-фактор" материнского молока; адсорбция токсических продуктов и выведение их с фекалиями; удовлетворение потребности в энергии на 6-9-%; антиоксидантная активность (защита слизистой оболочки кишечника от свободных радикалов); создание мест фиксации для кишечных микроорганизмов, которые определяют благоприятную кишечную экологию; усиление перистальтики [58].
Инулин
Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерии повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета II типа, имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [42, 63].
Лактулоза
Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы [27, 38]. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий. Лактулоза уже более 40 лет применяется в педиатрии для стимуляции роста лактобактерий у детей грудного возраста [21, 46].
Зарегистрированный на российском рынке и разрешенный к применению у младенцев препарат "Дюфалак" может применяться в любом возрасте в пребиотической дозе 3 мл в день как для профилактики, так и для лечения дисбиоза, в последнем случае вместе с пробиотиками.
Другие пребиотики
Кальция пантотенат участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обменах, синтезе ацетилхолина, стимулирует образование кортикостероидов в коре надпочечников. Утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их биомассы.
ПАМБА - пара-амино-метил-бензойная кислота (аналог амбен), ингибирующая действие протеолитических ферментов условнопатогенных бактерий и грибов, стимулирующая рост и размножение бифидо- и лактофлоры.
Лизоцим способствует нормализации нарушенной микрофлоры. Наиболее активен в отношении грамположительных патогенных и условнопатогенных бактерий. Лизоцим обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, стимулирует метаболические и репаративные процессы и эритропоэз, улучшает пищеварение, повышает противоинфекционную и антитоксическую резистентность организма, оказывает антибактериальное действие и проявляет синергизм со многими антибиотиками.
Обзор
Несколько РКИ, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерии в толстом кишечнике [30].
Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин, глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины, которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [57].
Одно двойное слепое РПКИ в Венгрии показало эффективность введения в формулу раннего вскармливания младенцев oligosaccharides (смесь galacto- и fructooligosaccharides) в дозе - 0.4 g/100ml. В начале исследования статистически-достоверного эффекта (p < 0.05) в группах отмечено не было, однако уже на 14 сутки количество колоний бифидофлоры увеличилось, по отношению с контрольной группой, практически в 2 раза (9 x 1012 против 5 x 1010) и оставалось такой и на 28 сутки [19].
Бельгийские ученые считают, что добавление в раннюю формулу вскармливания смеси inulin и galactooligosaccharide в пропорции 1:9 в течение всего неонатального периода улучшают бифидогенный эффект в постнатальном периоде и снижают инциденты атопического диатеза у детей в позднем неонатальном периоде [61].
В исследовании немецких ученых подтверждается роль пребиотических добавок в грудном и искусственном вскармливании, как модуляторов иммунной системы в постнатальном развитии младенцев [13].
А итальянские исследователи доказывают, что на фоне введения в раннюю формулу питания galacto-oligosaccharides и fructo-oligosaccharides фекальный pH становиться значительно выше, что приводит к снижению активности патогенной микрофлоры [22].
В двойном-слепом РПКИ этого года в Чили показана положительная роль пребиотиков в увеличении популяции Lactobacillus и Bifidobacteria на фоне антибактериальной терапии у 140 детей. В формуле питания пребиотик назначался курсом на 21 день во время АБ-терапии и в последующем [15].
Синбиотики
Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживаемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма эндогенных лактобактерий и бифидобактерий [52].
На территории Российской Федерации зарегистрированы только 3 препарата этого ряда: биовестин-лакто (содержит бифидогенные факторы и биомассу B.bifidum, B.adolescentis, L.plantarum); мальтидофилюс (содержит мальтодекстрин и биомассу B.bifidum, L.acidоphilus, L.bulgaricus); бифидо-бак (включает фруктоолигосахариды из топинамбура и комплекс из бифидобактерий и лактобацилл).
Институт питания в Нидерландах провел двойное слепое РПКИ на небольшой когорте младенцев (191963), разделив их на 3 группы: группа пробиотиков, группа пребиотиков и контрольная. Исследование показало статистически достоверное снижение бифидофлоры в группе контроля в первый месяц, однако к 4 месяцу жизни эффект метаболической деятельности флоры был аналогичен во всех группах [8].
Побочные эффекты про- и пребиотиков
Несмотря на множество исследований, а так же более чем 50 летний период использования этих препаратов в клинической медицине, остается ряд нерешенных проблем, связанный с отдаленными последствиями.
Гастроэнтерологи из Франции рассматривают и доказывают 4 потенциальных побочных эффекта пробиотиков: развитие инфекционных осложнений, продукцию вредных метаболитов, чрезмерную иммунную стимуляцию, трансгенные реакции.
Такие эффекты исключены со стороны пребиотиков, не являющихся микробными агентами. Однако пребиотики могут оказывать осмотический эффект в печени и ферментативные нарушения в толстом кишечнике. Некоторые из пребиотиков могут порождать кишечные колики, метеоризм, диарею, купирующиеся увеличением дозы [47].
Выводы
* Кормление грудью и дополнительное использование пробиотиков способствует заселению кишечника младенцев здоровой микрофлорой, а также снижает риск развития кишечных инфекций, НЭК, кишечных колик и аллергического диатеза.
* Привлекательность пробиотиков обусловлена их безопасностью, простотой и атравматичностью применения. Они должны широко внедряться в терапевтическую практику неонатологов и стать предметом дальнейших исследований по выявлению оптимального штамма пробиотических бактерий, дозировок и режимов их применения.
* Окончательно решено, что раннее введение про- и пребиотиков в питание младенцев благотворно влияет на их развитие в первые месяцы жизни, но потребуются мощные исследования, оценивающие отдаленные результаты влияния различных препаратов на кишечный иммунитет, и поэтому следует воздержаться от их рутинного назначения.
Заключение
Множество исследований в последнее десятилетие посвящено улучшению микроэкологии кишечника новорожденных, так в Японии, пребиотики добавляются к формулам раннего вскармливания вот уже более 20 лет и только недавно стали официально вводиться в Европе [31].
Однако существует потенциальный риск отдаленных последствий использования ранних формул по вскармливанию. Пролонгированное введение про- и пребиотиков недоношенным, может порождать повышение специфических IgA и антител IgM против них [43].
Таким образом, положительным следует считать тот факт, что в последнее время проблема дисбиоза начала рассматриваться клиницистами с позиций, принятых в международной медицинской практике.
Важным фактом становится и то, что пересматриваются и научно обосновываются пути нормализации микрофлоры кишечника, где на первое место выходят про- и пребиотики, а не биотерапевтические агенты, бактериофаги или антибиотики [41].
Литература
1. Международный классификатор заболеваний человека (МКБ-10). М., 1997.
2. Секреты гастроэнтерологии /Под ред. П.М. Мак Нелли/. - М., 1999, гл. 44 и 65, с.437-444 и 664-673.
3. Беюп Е.А" Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение. // Клин. мед. -1986. - Г П. - С.37-44.
4. Коршунов ВМ., Володин ВВ., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. // Детская больница. - 2000. - №1. - С.66-74.
5. Мазанкова Л.Н" Запруднов A.M. Микроэкология кишечника у детей в норме и при патологии. //Российские медицинские вести. - 1996. - №1. - С.34-43.
6. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. //Детская больница.-2000. - №1. - С.75-77.
7. Шабалов Н.П. Неонатология, 2004, Т-2, С-317-325.
8. Bakker-Zierikzee AM; Alles MS; Knol J; et al. Effects of infant formula containing a mixture of galacto- and fructo-oligosaccharides or viable Bifidobacterium animalis on the intestinal microflora during the first 4 months of life. Br J Nutr. 2005; 94(5):783-90.
9. Barclay L. Probiotic Infant Formula May Help Reduce Gastrointestinal Tract Infections. Pediatrics. 2005;115:5-9.
10. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1): S5-7.
11. Bin-Nun A. Bromiker R; Wilschanski M; et al. Oral Probiotics Prevent Necrotizing Enterocolitis In Very Low Birth Weight Neonates. Pediatrics 2005; 147:192-196.
12. Bmer G.W., Me Farland L.W" Surawicz CM Biotherapeutic Agents and Infection Diseases. Human Press. 1999: 316р.
13. Boehm G., Jelinek J., Stahl B., et al. Prebiotics in infant formulas. J Clin Gastroenterol 2004; 38(6 Suppl): S76-9.
14. Braun OH. Effect of consumption of human milk and other formulas on intesti-nal bacterial flora in infants. In: Lebenthal B. Ed. Gasfroenterology and nutrition In infancy. New York: Raven Press, 1981: 247-51.
15. Brunser O; Gotteland M; Cruchet S; et al. Effect of a milk formula with prebiotics on the intestinal microbiota of infants after an antibiotic treatment. Pediatr Res. 2006; 59(3):451-6.
16. Chen CC; Walker WA. Probiotics and prebiotics: role in clinical disease states. Adv Pediatr. 2005; 52:77-113.
17. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clln Nutr 1999; 69 (suppi): 1052S-7S.
18. Coppa G.V., Bruni S., Morelli L., et al. The first prebiotics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol 2004; 38(6 Suppl): S80-3.
19. Decsi T, Arato A, Balogh M, et al. Randomised placebo controlled double blind study on the effect of prebiotic oligosaccharides on intestinal flora in healthy infants. Orv Hetil. 2005;146(48):2445-50.
20. Duggan C; Penny ME; Hibberd P; et al. Oligofructose-supplemented infant cereal: 2 randomized, blinded, community-based trials in Peruvian infants. Am J Clin Nutr. 2003; 77(4):937-42.
21. Ewe К, Ueberschaer В, Press AG et al. Effect of lactose, lactulose and bysacodyl on gastrointestinal transit studied by metal detector. Aliment Pharmacol ther 1995; 9 (1): 69-73.
22. Fanaro S; Jelinek J; Stahl B; et al. Acidic oligosaccharides from pectin hydrolysate as new component for infant formulae: effect on intestinal flora, stool characteristics, and ph. J.Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 41(2):186-90.
23. Fanaro S; Boehm G; Garssen J; et al. Galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: a review. Acta Paediatr Suppl. 2005; 94(449):22-6.
24. Fedorak RN., Madsen KL., Probiotics and Prebiotics in Gastrointestinal Disorders. Curr Opin Gastroenterol, 2004, 20(2):146-155.
25. Fuller R" Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health. Clin Microbiol Infect 1998: 4: 477-480.
26. Gauhe A.P., Gyorgy PA, Hoover J.R.E., et al. Bifidus factor. Preparations obtained from human milk. Arch Biochem 1954; 48: 214-24.
27. Genovese S, Riccardi G, Rivellese A.A. Lactulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5 (4): 295-297.
28. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofwtose and inulin. J Nutr 1999; 129 (7) suppi: 1438S-41S.
29. Gibson G.R.. Fuller R. Aspects of in vitro and In vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000: 130 (2) Suppl: 391S-395S.
30. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic micro-biota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995: 125: 1401-12.
31. Ghisolfi J. Dietary fibre and prebiotics in infant formulas. Proc Nutr Soc. 2003; 62(1):183-5.
32. Gyorgy PA Hitherto unrecognized biochemical differences between human milk and cow's milk. Pediatrics 1953: 11: 98-108.
33. Hamilton-Miller JM. Probiotics and prebiotics in the elderly. Postgrad Med J. 2004; 80(946):447-51.
34. Hatakka K, Savilahti E. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. Pediatrics 2005,Vol. 115, pp.174-177.
35. Hallm A., Cole СВ., Smith SL., et al. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. Arch Dis Child 1990: 65:185-8.
36. Hansson HB., Barkenius G., et al. Controlled comparison ofnalidixc acid or lactulose with placebo in shigellosis. Scand J Infect Dis 1981:13:191-3.
37. Heyman M; Terpend K; Menard S. Effects of specific lactic acid bacteria on the intestinal permeability to macromolecules and the inflammatory condition. Acta Paediatr Suppl. 2005; 94(449):34-6.
38. Hoffmann К., Mossel D.A.A., et al. Untersuchun-gen uber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Woshenschr. 1964:42: 126-130.
39. Hochman JA. Simms C. The role of small bowel bacterial overgrowth in infantile colic. J Pediatr. 2005;147(3):410-1.
40. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000: Immunol Cell Biol: 78: 80-8.
41. Kajander K. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 9, 2005.
42. Kleesen В., Sykura В., et al. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1397-402.
43. Kullen MJ, Bettler J. The delivery of probiotics and prebiotics to infants. Curr Pharm Des. 2005;11(1):55-74.
44. Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115(1):1-4.
45. Lin DC. Probiotics As Functional Foods. BMJ 2001;322:1327.
46. Macgillivray P.C., Finlay H.V.L, binnst.B. Use of lactulose to create a preponderance of lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants. Scott Med J 1959: 4:182-9.
47. Marteau P., Seksik P. Tolerance of probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol. 2004; 38(6 Suppl): S67-9.
48. Marini A; Negretti F; et al. Pro- and pre-biotics administration in preterm infants: colonization and influence on faecal flora. Acta Paediatr Suppl. 2003; 91(441):80-1.
49. Millar M, Wilks M., Costeloe K. Probiotics for preterm infants? Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2003;88:F354.
50. Minna Rinne et al. Effect of Probiotics And Breastfeeding On The Bi.dobacterium And Lactobacillus/Enterococcus Microbiota And Humoral Immune Responses. Pediatrics 2005; 147:186-191.
51. Moreau MC., Thomassen М., Ducluzeau R., et al. Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type. Reprod Nutr Dev 1986: 26: 745-53.
52. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 2000: 71(6)Suppl: 1682-87.
53. Rowland I.R., Tanaka R. The effects of transgalactosylated oligosaccharides on gut flora metabolism in rats associated with a human faecal microflora. J appi Bac-teriol 1993: 74: 667-74.
54. Saier MH; Mansour NM Probiotics and prebiotics in human health. J Mol Microbiol Biotechnol. 2005; 10(1):22-5.
55. Senna V. Sawada К, Mitsuoka Т. The intestinal microtlora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-led and bottle-fed infants. Microbiol Immunol 1984; 28: 975-86.
56. Shaoul R., Bamberger E. An update on probiotics and prebiotics in children Harefuah. 2004; 143(5): 377-81, 389.
57. Stephen A.M., Cummins J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980; 284: 283-4.
58. Van Loo J.A, Cummings J.A, Delzenne N.A, et al. Functional food properties of non-digestible oligo-saccharides: a consensus report from the HVDO project (DGXII AIRII-CT94-1095). Brjnutr 1999: 81(2): 121-32.
59. Van Niel CW. Probiotics: Not Just for Treatment Anymore. Pediatrics 2002, Vol. 109, pp.678-684.
60. Van Niel CW, Feudtner C. Lactobacillus Therapy for Acute Infectious Diarrhea in Children: A Meta-analysis. BMJ 2001;322:1327.
61. Veereman-Wauters G. Application of prebiotics in infant foods. Br J Nutr. 2005; 93 Suppl 1:S57-60.
62. Weizman Z; Asli G; Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115(1):5-9.
63. Yoshita М., Fujita К., Sakata П., Muronon К., Iseki К. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in Infants and children. Bifi-dobacteria Microtlora. 1991; 10: 11-27.
64. Zvi Weizman et al. Effect of a Probiotic Infant Formula on Infections in Child Care Centers: Comparison of Two Probiotic Agents. Pediatrics 2005; 115: 5-9.
65. Savino F., Pelle E., Palumeri E., and al. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) Versus Simethicone in the Treatment of Infantile Colic: A Prospective Randomized Study. Pediatrics 2007;119:e124-e130.
66. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen N, Salo E, Vesikari T. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 1997;16 :1103 -1107.
67. Woodgate P, Cooke L, Webster H. Medical therapy for infantile colic. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD004382.
Pectin-Inositol-Biofla-Nia-Soy Oral
Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание неонатологов. По международному классификатору заболеваний человека (МКБ-10), изданному в 1997 году, микроэкологическая система организма определяется как очень сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продуктов их биохимической активности (метаболитов) в определенных условиях среды обитания [1].
Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз [3].
Так называемые дисбактериальные реакции, или дисбиоз, представляют собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника (ДК) понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме. ДК следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что ДК всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в МКБ-10, принятом в нашей стране, как и во всем мире [1,3].
Как известно, в период внутриутробного развития желудочно-кишечный тракт плода стерилен [9]. Во время родов новорожденный колонизирует желудочно-кишечный тракт через рот, проходя по родовым путям матери, но через несколько часов после рождения в кишечнике младенца уже можно обнаружить бактерии Е. Coli и стрептококки, причем они распространяются сверху - вниз. И только спустя 10 дней после рождения в ЖКТ новорожденного появляются различные штаммы бифидобактерий и бактероиды [4, 5].
Нормальная микрофлора - это качественное и количественное соотношение разнообразных микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья человека [6].
Еще в 1981 г. Hansson показал, что дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [36]. Roberfroid в 2000 г. окончательно доказал, что только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерии, с чем и связал меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний [17, 51, 52]. Давно известно, что при искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [14]. MacNelly в монографии 1999 г. приводит данные о том, что состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство из которых анаэробы, плохо поддающиеся культивированию [2].
Причины возникновения дисбиоза
Bengmark S. в 2000 г. представил факторы, влияющие на плотность микрофлоры в различных отделах ЖКТ у новорожденного. Это: индивидуальные особенности моторики кишечника; особенности строения нерв-но-мышечного аппарата кишечника младенца; врожденные заболевания ЖКТ (дивертикул тонкой кишки, дефекты илеоцекального клапана, стриктуры, спайки и т.д.); замедление прохождения химуса через толстую кишку (гастродуоденит, склеродермия, болезнь Крона, некротизирующий энтероколит и др.) [10]; изменение рН среды в щелочную сторону; изменение ферментного состава кишечника (поджелудочной железы, печени); нарушение уровня секреторного IgA и железа; не рациональное питание матери ребенка на грудном вскармливании; особенности и режим вскармливания новорожденного [52].
Следует отметить, что рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [12].
В учебнике Неонатологии (Шабалов Н.П., 2004) описываются функции нормальной микрофлоры кишечника у новорожденных. Это участие в конечных этапах пищеварения (расщепление клетчатки, лактозы, деконъюгация желчных кислот и трансформирование в жирные кислоты); синтез витаминов (В12, К, B1, B2, PP, биотин, фолиевая кислота) [7]. Позитивная микрофлора обладает мощным антагонистическим действием за счет высокой ферментативной активности, она оказывает влияние на структуру слизистой оболочки кишечника и скорость регенерации и всасывания, а также стимулируют местную иммунную систему (лимфатические фолликулы, продукцию лимфоцитов, иммуноглобулинов) [16].
Влияние нормальной флоры кишечника на здоровье и развитие новорожденного имеет колоссальное значение. Это и борьба с авитаминозом и ферментативными расстройствами; эндогенный синтез нуклеотидов, незаменимых аминокислот (триптофан) и пептидов; регуляция процессов адаптации; снижение риска заболевания кишечными инфекциями и формиро ание защитного барьера слизистой оболочки кишечника. [36, 37, 64].
Причинами развития дисбаланса микрофлоры у новорожденных, в первую очередь следует считать позднее прикладывание к груди, а также: искусственное вскармливание, нарушение питания матери, снижение реактивности организма ребенка, снижение кислотности желудочного сока, гипоксию кишечника, непроходимость кишечника, иммуннодефицитные состояния, бездумное и бесконтрольное применение антибиотиков, приводящее к гибели значительной части нормальной микрофлоры и размножению патогенной и условно-патогенной [7].
Дисбиоз - это качественное и количественное изменение состава кишечной микрофлоры с расширением сферы ее влияния.
Факторы грудного молока, влияющие на заселение микрофлоры
Только естественное вскармливание может предотвратить кишечник новорожденного младенца от нежелательных последствий [28]. Состав грудного молока очень сложен. Его факторы представляют собой соединения, отвечающие, с одной стороны, за стимуляцию роста нормальной микрофлоры, а с другой стороны, на подавление чужеродной [32]. Стимулируют рост бактерий комменсалов: олигосахариды (бифидус фактор) и лактоза [23]. Ферментация лактозы снижает рН кишечного содержимого, приводящего к эволюционной селекции бактерий, способных ее утилизировать [20]. Ингибируют колонизацию патогенных бактерий: секреторный IgA, нутриенты (жирные кислоты, лактоферрин), сложные углеводные структуры (гликопротеины, гликозаминогликаны, гликолипиды, муцины, олигосахариды) [55].
Как было выяснено выше, становление кишечного биоценоза ребенка происходит под влиянием микрофлоры кишечника и родовых путей матери, грудного вскармливания и дальнейшего питания. Коррекция же возникшего биоценоза может проводиться двумя путями: введением про- и пребиотиков [33, 48].
Классификация
В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [2, 59]. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий, естественных обитателей кишечника [35]. Таким образом, эти препараты, в первую очередь, должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [45].
Поскольку пробиотики оказывают сложное, в том числе иммуномодулирующее действие, их назначение должно проводиться по показаниям. Для становления биоценоза кишечника, профилактики дисбиоза более приемлемо использование пребиотиков. Пребиотики являются пищей для облигатной сахаролитической флоры и подразделяются на моно-, олиго- и полисахариды. Для формирования бифидус-преобладающей флоры у детей первого года жизни важно введение пребиотиков, содержащих галактозу [18, 49].
ПРОБИОТИКИ
Определение
Пробиотики - это живые микроорганизмы: молочнокислые бактерии, чаще бифидобактерии, или лактобациллы, иногда дрожжи, которые, как следует из термина "пробиотик", относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека [60].
Механизм действия пробиотиков: синтез АБ веществ, органических кислот, протеаз, ингибирующих рост кишечной флоры; конкурентное действие за рецепторы адгезии; стимуляция иммунного ответа (повышение фагоцитарной активности и увеличение содержания IgA, T-киллеров, концентрации интерферона; коррекция выработки противовоспалительных цитокинов; усиление цитопротекции за счет повышения выработки муцина, снижение проницаемости слизистой оболочки [10, 39].
Классификация пробиотиков
Lactobacilli
L. acidophilus
L.casei
L. delbrueckii subsp. Bulgaricus
L. reuteri
L. brevis
L. cellobiosus
L. curvatus
L. fermentum
L. plantarum
Gram-positive cocci
Lactococcus lactis subsp. cremoris
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus
Enterococcus faecium
S. diaacetylactis
S. intermedius
Bifidobacteria
B. bifidum
B. adolescentis
B. animalis
B. infantis
B. longum
B. Thermophilum
Такое разнообразие препаратов говорит о высокоразвитой промышленности и востребованности пробиотиков [24]. Однако нельзя сбрасывать со счетов то, что фармацевтическая промышленность западных стран и стран бывшего соцлагеря отличается. Поэтому исследования, приведенные ниже, нельзя безоговорочно применять к российской неонатологии. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [26].
Пробиотики должны отвечать следующим требованиям: содержать штаммы микробов, действие которых клинически доказано, соответствовать возрастным особенностям микробиоценоза кишечника, обладать кислотоустойчивостью, антибиотикоустойчивостью и безопасностью. Они не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей [34, 45, 54].
Зарубежные пробиотики Пробиотики в РФ
Acidophilus-Pectin
Acidophilus-Sporogenes Oral
Attapulgite Oral
Banana Flakes Oral
Bismuth Subgallate Oral
Bismuth Subsalicylate Oral
Bis Subcarbonate-Kaolin-Pectin Oral
Difenoxin-Atropine Oral
Diphenoxylate-Atropine Oral
Kaolin-Pectin Oral
Lactobac2-Bifido1-Strep therm. Oral
Lactobac Ac& Pc-S.Therm-B.Anim Oral
Lactobac Acidoph-Bifidobac Lon Oral
Lactobac Acidoph-Fructooligos Oral
Lactobacil-Fructooligos-Pectin Oral
Lactobacillus Acidoph & Bulgar Oral
Lactobacillus Acidophilus Misс
Lactobacillus Acidophilus Oral
Lactobacillus Acidoph-Lactase Oral
Lactobacillus Acidoph-Pectin Oral
Lactobacillus Bulgaricus Oral
Lactobacillus Rhamnosus (GG) Oral
Loperamide Misc
Loperamide Oral
Loperamide-Simethicone Oral
Opium Tincture Oral
Paregoric Oral
Пробиотики в РФ:
Бифидумбактерин*
Лактобактерин*
Бификол
Колибактерин
Линекс
Бифилонг
Тревис
Бактисубтил
Флонивин БС
Биоспорин
Нутролин В
Аципол
Энтерол 250
Биобактон
Биологически активные добавки к пище
Бебилайф
Примадофилюс
Мултидофилюс
Ацидофилюс
Бебиформ*
Флорадофилус
Вита Баланс 3000
Другие
Хилак-форте*
* Препараты пробиотического ряда разрешенные к применению для новорожденных и детей грудного возраста на территории Российской Федерации.
Обзор
В недавно проведенном контролируемом 6-месячном исследовании оценивалось влияние смеси пробиотиков (Lactobacillus rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve Bb99 и Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS) на симптомы синдрома раздраженного кишечника. На основании полученных результатов авторы делают вывод, что данный вид лечения эффективен при СРК. Учитывая широкую распространенность заболевания и отсутствие эффективных препаратов для его лечения даже небольшое уменьшение симптомов может иметь положительные последствия для задач здравоохранения [41].
Прошлогоднее рандомизированное контролируемое исследование (РПК) в 14 педиатрических центрах Израиля Beer-Sheva продемонстрировало эффективность длительного введения в формулу питания Bifidobacterium lactis (BB-12) и Lactobacillus reuteri детям с респираторными нарушениями. Причем у младенцев достоверно уменьшалась длительность лихорадки, становились короче эпизоды диареи, сокращались показания к АБ-терапии. В этом исследовании была показана большая роль лактобацилл против бифидобактерий [61].
В течение первых 2-х недель после рождения в кишечнике недоношенных детей практически отсутствуют микробы, благоприятные для здорового созревания и функциональной адаптации их иммунной системы, а именно - бифидобактерии и лактобактерии. Снижение "нормальной" микрофлоры кишечника и колонизация его условно патогенными микроорганизмами у младенцев с очень низким весом при рождении [ОНВР] (7 1500 г) являются, наряду с незрелостью, искусственным вскармливанием и ишемией кишечника, факторами риска развития некротизирующего энтероколита (НЭК) [11].
Недавно проведенное РКИ на Тайване среди 367 (180187) детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) показало, что ежедневное двукратное назначение пробиотиков в форме Инфлорана (Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium infantis) на фоне грудного вскармливания снижает частоту и тяжесть НЭК (2180 против 10187) [44].
В похожем двойном-слепом РПК исследовании в перинатальном центре Shaare Zedek (Израиль) 3 из 72 (4 %) младенцев с ОНМТ, получавших пробиотическую смесь (0.35х109 CFU Bifidobacteria infantis, 0.35х109 CFU Streptococcus thermophilus и 0.35х109 CFU Bifidobacteria bifidus), реализовали НЭК против 12 из 73 (16.4 %) группы контроля, находившихся на грудном или смешанном вскармливании. Хотя не было значительных различий между этими двумя группами по частоте НЭК 1 стадии, частота тяжелого НЭК (стадия 2 или 3 по Bell) в группе изучения была 1 из 72 (1 %) против 10 из 73 (14 %) в группе контроля (P =0.013) [11].
Авторы РПК исследования в Финляндии пришли к выводу, что использование пробиотиков в диете матери перед родоразрешением и затем у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, положительно влияет на процесс созревания иммунитета кишечника у детей первого года жизни. Общие уровни IgM, IgA, и IgG в 12 месяцев были более высокими у тех младенцев, которые были исключительно на грудном вскармливании 8 3 месяцев и получали пробиотик. Авторы показали, что некоторые составляющие грудного молока (CD14) являются пробиотиками и стимулируют гуморальные иммунные ответы, а также способствуют активному взаимодействию врожденных и приобретенных (адаптивных) иммунных реакций при созревании нормального иммунного ответа в желудочно-кишечном тракте у детей раннего возраста [50].
Последнее исследование итальянских ученых из Туринского университета показывает высокую роль Lactobacillus reuteri в терапии кишечных колик (infantile colicky) у новорожденных. Так называемые инфантильные кишечные колики - частая проблема у детей пер вых месяцев жизни, однако более, чем у 70% отмечаются функциональные кишечные колики. В подавляющем большинстве случаев эти колики - не заболевание, а приспособление ЖКТ малыша к новым условиям [67]. Несмотря на более чем 40-летний опыт борьбы с инфантильными коликами, ученые не могут разобраться, что же всё-таки первично: колики или нарушения микрофлоры кишечника [66].
До последнего времени доказанный эффект купирования этого состояния принадлежал дицикловерину, а также симетикону, препарату способствующему распадению пены и отхождению газов обычным путем или резорбции через стенку кишечника. А так как этот препарат не влияет на работу желудка и кишечника, не всасывается и выводится в неизменном виде, он разрешен к применению у новорожденных с момента рождения.
Francesco Savino с коллегами было установлено, что в кишечной микрофлоре у детей, страдающих коликами, в гораздо меньшем количестве содержатся лактобактерии и более часто анаэробные грамнегативные микроорганизмы. В течение 7 дней назначения 100 млн. живых бактерий L.reuteri в их рандомизированном слепом проспективном исследовании, значительно снижались симптомы проявления колик у 95% младенцев, по сравнению с группой детей, где только 7% ответили на терапию 60 мг/сутки симетикона (p < .001) [65].
ПРЕБИОТИКИ
Определение
К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [53].
Эффект пребиотиков заключается в следующем: они снижают pH кала; снижают продукцию аммиака; активизируют иммунитет; снижают потенциал роста клостридий, кандид, листерий и др.; увеличивают всасывание Ca из пищи на 40-60%; усиливают энергообеспечение и регенерацию эпителия толстой кишки [29].
Классификация пребиотиков
* Фруктозо-олигосахариды
* Инулин
* Галакто-олигосахариды
* Лактулоза
* Лактитол
До настоящего времени еще мало изучены свойства таких пребиотиков, как маннозо-, мальтозо-, ксилозо- и глюкозо-олигосахариды. Пребиотики являются пищей для облигатной сахаролитической флоры и подразделяются на моно-, олиго- и полисахариды [56].
Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он должен обладать: способностью не расщепляться и не абсорбироваться в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; возможностью использования в качестве селективного субстрата для полезных микроорганизмов, стимулируя их рост или метаболическую активность; способностью приводить к нормализации состав кишечной микрофлоры и индуцировать местный и системный ответы, благоприятные для организма в целом [52].
Олигосахариды
Важнейшей функцией бифидофлоры кишечника новорожденного является ферментация пищевых волокон - олигосахаридов. Функции пищевых волокон обширны. К ним относятся: стимуляция роста бифидобактерий и ацидофильных лактобактерий; "бифидус-фактор" материнского молока; адсорбция токсических продуктов и выведение их с фекалиями; удовлетворение потребности в энергии на 6-9-%; антиоксидантная активность (защита слизистой оболочки кишечника от свободных радикалов); создание мест фиксации для кишечных микроорганизмов, которые определяют благоприятную кишечную экологию; усиление перистальтики [58].
Инулин
Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерии повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета II типа, имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [42, 63].
Лактулоза
Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы [27, 38]. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий. Лактулоза уже более 40 лет применяется в педиатрии для стимуляции роста лактобактерий у детей грудного возраста [21, 46].
Зарегистрированный на российском рынке и разрешенный к применению у младенцев препарат "Дюфалак" может применяться в любом возрасте в пребиотической дозе 3 мл в день как для профилактики, так и для лечения дисбиоза, в последнем случае вместе с пробиотиками.
Другие пребиотики
Кальция пантотенат участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обменах, синтезе ацетилхолина, стимулирует образование кортикостероидов в коре надпочечников. Утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их биомассы.
ПАМБА - пара-амино-метил-бензойная кислота (аналог амбен), ингибирующая действие протеолитических ферментов условнопатогенных бактерий и грибов, стимулирующая рост и размножение бифидо- и лактофлоры.
Лизоцим способствует нормализации нарушенной микрофлоры. Наиболее активен в отношении грамположительных патогенных и условнопатогенных бактерий. Лизоцим обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, стимулирует метаболические и репаративные процессы и эритропоэз, улучшает пищеварение, повышает противоинфекционную и антитоксическую резистентность организма, оказывает антибактериальное действие и проявляет синергизм со многими антибиотиками.
Обзор
Несколько РКИ, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерии в толстом кишечнике [30].
Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин, глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины, которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [57].
Одно двойное слепое РПКИ в Венгрии показало эффективность введения в формулу раннего вскармливания младенцев oligosaccharides (смесь galacto- и fructooligosaccharides) в дозе - 0.4 g/100ml. В начале исследования статистически-достоверного эффекта (p < 0.05) в группах отмечено не было, однако уже на 14 сутки количество колоний бифидофлоры увеличилось, по отношению с контрольной группой, практически в 2 раза (9 x 1012 против 5 x 1010) и оставалось такой и на 28 сутки [19].
Бельгийские ученые считают, что добавление в раннюю формулу вскармливания смеси inulin и galactooligosaccharide в пропорции 1:9 в течение всего неонатального периода улучшают бифидогенный эффект в постнатальном периоде и снижают инциденты атопического диатеза у детей в позднем неонатальном периоде [61].
В исследовании немецких ученых подтверждается роль пребиотических добавок в грудном и искусственном вскармливании, как модуляторов иммунной системы в постнатальном развитии младенцев [13].
А итальянские исследователи доказывают, что на фоне введения в раннюю формулу питания galacto-oligosaccharides и fructo-oligosaccharides фекальный pH становиться значительно выше, что приводит к снижению активности патогенной микрофлоры [22].
В двойном-слепом РПКИ этого года в Чили показана положительная роль пребиотиков в увеличении популяции Lactobacillus и Bifidobacteria на фоне антибактериальной терапии у 140 детей. В формуле питания пребиотик назначался курсом на 21 день во время АБ-терапии и в последующем [15].
Синбиотики
Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживаемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма эндогенных лактобактерий и бифидобактерий [52].
На территории Российской Федерации зарегистрированы только 3 препарата этого ряда: биовестин-лакто (содержит бифидогенные факторы и биомассу B.bifidum, B.adolescentis, L.plantarum); мальтидофилюс (содержит мальтодекстрин и биомассу B.bifidum, L.acidоphilus, L.bulgaricus); бифидо-бак (включает фруктоолигосахариды из топинамбура и комплекс из бифидобактерий и лактобацилл).
Институт питания в Нидерландах провел двойное слепое РПКИ на небольшой когорте младенцев (191963), разделив их на 3 группы: группа пробиотиков, группа пребиотиков и контрольная. Исследование показало статистически достоверное снижение бифидофлоры в группе контроля в первый месяц, однако к 4 месяцу жизни эффект метаболической деятельности флоры был аналогичен во всех группах [8].
Побочные эффекты про- и пребиотиков
Несмотря на множество исследований, а так же более чем 50 летний период использования этих препаратов в клинической медицине, остается ряд нерешенных проблем, связанный с отдаленными последствиями.
Гастроэнтерологи из Франции рассматривают и доказывают 4 потенциальных побочных эффекта пробиотиков: развитие инфекционных осложнений, продукцию вредных метаболитов, чрезмерную иммунную стимуляцию, трансгенные реакции.
Такие эффекты исключены со стороны пребиотиков, не являющихся микробными агентами. Однако пребиотики могут оказывать осмотический эффект в печени и ферментативные нарушения в толстом кишечнике. Некоторые из пребиотиков могут порождать кишечные колики, метеоризм, диарею, купирующиеся увеличением дозы [47].
Выводы
* Кормление грудью и дополнительное использование пробиотиков способствует заселению кишечника младенцев здоровой микрофлорой, а также снижает риск развития кишечных инфекций, НЭК, кишечных колик и аллергического диатеза.
* Привлекательность пробиотиков обусловлена их безопасностью, простотой и атравматичностью применения. Они должны широко внедряться в терапевтическую практику неонатологов и стать предметом дальнейших исследований по выявлению оптимального штамма пробиотических бактерий, дозировок и режимов их применения.
* Окончательно решено, что раннее введение про- и пребиотиков в питание младенцев благотворно влияет на их развитие в первые месяцы жизни, но потребуются мощные исследования, оценивающие отдаленные результаты влияния различных препаратов на кишечный иммунитет, и поэтому следует воздержаться от их рутинного назначения.
Заключение
Множество исследований в последнее десятилетие посвящено улучшению микроэкологии кишечника новорожденных, так в Японии, пребиотики добавляются к формулам раннего вскармливания вот уже более 20 лет и только недавно стали официально вводиться в Европе [31].
Однако существует потенциальный риск отдаленных последствий использования ранних формул по вскармливанию. Пролонгированное введение про- и пребиотиков недоношенным, может порождать повышение специфических IgA и антител IgM против них [43].
Таким образом, положительным следует считать тот факт, что в последнее время проблема дисбиоза начала рассматриваться клиницистами с позиций, принятых в международной медицинской практике.
Важным фактом становится и то, что пересматриваются и научно обосновываются пути нормализации микрофлоры кишечника, где на первое место выходят про- и пребиотики, а не биотерапевтические агенты, бактериофаги или антибиотики [41].
Литература
1. Международный классификатор заболеваний человека (МКБ-10). М., 1997.
2. Секреты гастроэнтерологии /Под ред. П.М. Мак Нелли/. - М., 1999, гл. 44 и 65, с.437-444 и 664-673.
3. Беюп Е.А" Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение. // Клин. мед. -1986. - Г П. - С.37-44.
4. Коршунов ВМ., Володин ВВ., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. // Детская больница. - 2000. - №1. - С.66-74.
5. Мазанкова Л.Н" Запруднов A.M. Микроэкология кишечника у детей в норме и при патологии. //Российские медицинские вести. - 1996. - №1. - С.34-43.
6. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. //Детская больница.-2000. - №1. - С.75-77.
7. Шабалов Н.П. Неонатология, 2004, Т-2, С-317-325.
8. Bakker-Zierikzee AM; Alles MS; Knol J; et al. Effects of infant formula containing a mixture of galacto- and fructo-oligosaccharides or viable Bifidobacterium animalis on the intestinal microflora during the first 4 months of life. Br J Nutr. 2005; 94(5):783-90.
9. Barclay L. Probiotic Infant Formula May Help Reduce Gastrointestinal Tract Infections. Pediatrics. 2005;115:5-9.
10. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1): S5-7.
11. Bin-Nun A. Bromiker R; Wilschanski M; et al. Oral Probiotics Prevent Necrotizing Enterocolitis In Very Low Birth Weight Neonates. Pediatrics 2005; 147:192-196.
12. Bmer G.W., Me Farland L.W" Surawicz CM Biotherapeutic Agents and Infection Diseases. Human Press. 1999: 316р.
13. Boehm G., Jelinek J., Stahl B., et al. Prebiotics in infant formulas. J Clin Gastroenterol 2004; 38(6 Suppl): S76-9.
14. Braun OH. Effect of consumption of human milk and other formulas on intesti-nal bacterial flora in infants. In: Lebenthal B. Ed. Gasfroenterology and nutrition In infancy. New York: Raven Press, 1981: 247-51.
15. Brunser O; Gotteland M; Cruchet S; et al. Effect of a milk formula with prebiotics on the intestinal microbiota of infants after an antibiotic treatment. Pediatr Res. 2006; 59(3):451-6.
16. Chen CC; Walker WA. Probiotics and prebiotics: role in clinical disease states. Adv Pediatr. 2005; 52:77-113.
17. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clln Nutr 1999; 69 (suppi): 1052S-7S.
18. Coppa G.V., Bruni S., Morelli L., et al. The first prebiotics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol 2004; 38(6 Suppl): S80-3.
19. Decsi T, Arato A, Balogh M, et al. Randomised placebo controlled double blind study on the effect of prebiotic oligosaccharides on intestinal flora in healthy infants. Orv Hetil. 2005;146(48):2445-50.
20. Duggan C; Penny ME; Hibberd P; et al. Oligofructose-supplemented infant cereal: 2 randomized, blinded, community-based trials in Peruvian infants. Am J Clin Nutr. 2003; 77(4):937-42.
21. Ewe К, Ueberschaer В, Press AG et al. Effect of lactose, lactulose and bysacodyl on gastrointestinal transit studied by metal detector. Aliment Pharmacol ther 1995; 9 (1): 69-73.
22. Fanaro S; Jelinek J; Stahl B; et al. Acidic oligosaccharides from pectin hydrolysate as new component for infant formulae: effect on intestinal flora, stool characteristics, and ph. J.Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 41(2):186-90.
23. Fanaro S; Boehm G; Garssen J; et al. Galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: a review. Acta Paediatr Suppl. 2005; 94(449):22-6.
24. Fedorak RN., Madsen KL., Probiotics and Prebiotics in Gastrointestinal Disorders. Curr Opin Gastroenterol, 2004, 20(2):146-155.
25. Fuller R" Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health. Clin Microbiol Infect 1998: 4: 477-480.
26. Gauhe A.P., Gyorgy PA, Hoover J.R.E., et al. Bifidus factor. Preparations obtained from human milk. Arch Biochem 1954; 48: 214-24.
27. Genovese S, Riccardi G, Rivellese A.A. Lactulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5 (4): 295-297.
28. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofwtose and inulin. J Nutr 1999; 129 (7) suppi: 1438S-41S.
29. Gibson G.R.. Fuller R. Aspects of in vitro and In vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000: 130 (2) Suppl: 391S-395S.
30. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic micro-biota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995: 125: 1401-12.
31. Ghisolfi J. Dietary fibre and prebiotics in infant formulas. Proc Nutr Soc. 2003; 62(1):183-5.
32. Gyorgy PA Hitherto unrecognized biochemical differences between human milk and cow's milk. Pediatrics 1953: 11: 98-108.
33. Hamilton-Miller JM. Probiotics and prebiotics in the elderly. Postgrad Med J. 2004; 80(946):447-51.
34. Hatakka K, Savilahti E. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. Pediatrics 2005,Vol. 115, pp.174-177.
35. Hallm A., Cole СВ., Smith SL., et al. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. Arch Dis Child 1990: 65:185-8.
36. Hansson HB., Barkenius G., et al. Controlled comparison ofnalidixc acid or lactulose with placebo in shigellosis. Scand J Infect Dis 1981:13:191-3.
37. Heyman M; Terpend K; Menard S. Effects of specific lactic acid bacteria on the intestinal permeability to macromolecules and the inflammatory condition. Acta Paediatr Suppl. 2005; 94(449):34-6.
38. Hoffmann К., Mossel D.A.A., et al. Untersuchun-gen uber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Woshenschr. 1964:42: 126-130.
39. Hochman JA. Simms C. The role of small bowel bacterial overgrowth in infantile colic. J Pediatr. 2005;147(3):410-1.
40. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000: Immunol Cell Biol: 78: 80-8.
41. Kajander K. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 9, 2005.
42. Kleesen В., Sykura В., et al. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1397-402.
43. Kullen MJ, Bettler J. The delivery of probiotics and prebiotics to infants. Curr Pharm Des. 2005;11(1):55-74.
44. Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115(1):1-4.
45. Lin DC. Probiotics As Functional Foods. BMJ 2001;322:1327.
46. Macgillivray P.C., Finlay H.V.L, binnst.B. Use of lactulose to create a preponderance of lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants. Scott Med J 1959: 4:182-9.
47. Marteau P., Seksik P. Tolerance of probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol. 2004; 38(6 Suppl): S67-9.
48. Marini A; Negretti F; et al. Pro- and pre-biotics administration in preterm infants: colonization and influence on faecal flora. Acta Paediatr Suppl. 2003; 91(441):80-1.
49. Millar M, Wilks M., Costeloe K. Probiotics for preterm infants? Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2003;88:F354.
50. Minna Rinne et al. Effect of Probiotics And Breastfeeding On The Bi.dobacterium And Lactobacillus/Enterococcus Microbiota And Humoral Immune Responses. Pediatrics 2005; 147:186-191.
51. Moreau MC., Thomassen М., Ducluzeau R., et al. Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type. Reprod Nutr Dev 1986: 26: 745-53.
52. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 2000: 71(6)Suppl: 1682-87.
53. Rowland I.R., Tanaka R. The effects of transgalactosylated oligosaccharides on gut flora metabolism in rats associated with a human faecal microflora. J appi Bac-teriol 1993: 74: 667-74.
54. Saier MH; Mansour NM Probiotics and prebiotics in human health. J Mol Microbiol Biotechnol. 2005; 10(1):22-5.
55. Senna V. Sawada К, Mitsuoka Т. The intestinal microtlora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-led and bottle-fed infants. Microbiol Immunol 1984; 28: 975-86.
56. Shaoul R., Bamberger E. An update on probiotics and prebiotics in children Harefuah. 2004; 143(5): 377-81, 389.
57. Stephen A.M., Cummins J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980; 284: 283-4.
58. Van Loo J.A, Cummings J.A, Delzenne N.A, et al. Functional food properties of non-digestible oligo-saccharides: a consensus report from the HVDO project (DGXII AIRII-CT94-1095). Brjnutr 1999: 81(2): 121-32.
59. Van Niel CW. Probiotics: Not Just for Treatment Anymore. Pediatrics 2002, Vol. 109, pp.678-684.
60. Van Niel CW, Feudtner C. Lactobacillus Therapy for Acute Infectious Diarrhea in Children: A Meta-analysis. BMJ 2001;322:1327.
61. Veereman-Wauters G. Application of prebiotics in infant foods. Br J Nutr. 2005; 93 Suppl 1:S57-60.
62. Weizman Z; Asli G; Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005; 115(1):5-9.
63. Yoshita М., Fujita К., Sakata П., Muronon К., Iseki К. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in Infants and children. Bifi-dobacteria Microtlora. 1991; 10: 11-27.
64. Zvi Weizman et al. Effect of a Probiotic Infant Formula on Infections in Child Care Centers: Comparison of Two Probiotic Agents. Pediatrics 2005; 115: 5-9.
65. Savino F., Pelle E., Palumeri E., and al. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) Versus Simethicone in the Treatment of Infantile Colic: A Prospective Randomized Study. Pediatrics 2007;119:e124-e130.
66. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen N, Salo E, Vesikari T. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 1997;16 :1103 -1107.
67. Woodgate P, Cooke L, Webster H. Medical therapy for infantile colic. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD004382.
Pectin-Inositol-Biofla-Nia-Soy Oral
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.icj.ru - Добавил med2ru в категорию Альтернативная
Читайте также
Добавить комментарий