Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста
Гриневич В.Б., Успенский Ю.П.
Кафедра гастроэнтерологии военно-медицинской академии
Следует признать, что на сегодняшний день проблема кислотозависимых заболеваний органов пищеварения (КЗЗОП) остается одной из наиболее приоритетных проблем не только в гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Для этого имеется несколько объективных предпосылок. Во-первых, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит, гастродуоденит относятся к патологии человека, имеющей традиционно широкое распространение в популяции и имеют тенденцию к росту. Во-вторых, на современном этапе происходит расширение спектра КЗЗОП, и одним из несомненных достижений последних лет является формирование научно обоснованной точки зрения, согласно которой хронический панкреатит также относится к числу заболеваний, отчетливо зависящих от уровня кислотной продукции желудка. В-третьих, не может не вызывать озабоченности стойко высокий уровень деструктивных и неопластических осложнений КЗЗОП. И, наконец, необходимо учитывать, что проблема КЗЗОП включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую, связанную с необходимостью колоссальных затрат государственного бюджета, обусловленных лечением больных КЗЗОП в стационарах и их наблюдением в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений. Важно, что дебют КЗЗОП, как правило, приходится на лиц молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально-активного возраста, и, следовательно, неизбежными являются трудопотери, а в ряде случаев дисквалификация и инвалидизация лиц указанной категории. Последнее, в свою очередь, сопряжено как с критическим снижением уровня качества жизни, так и с ростом экономических потерь для всего общества.
Таким образом, совершенствование методических подходов к дальнейшему изучению КЗЗОП и разработке адекватной тактики их лечения является одной из наиболее насущных и злободневных задач современной медицинской науки и практики.
С этих позиций представляется необходимым высказать свое отношение к самому термину «кислотозависимые заболевания органов пищеварения». Действительно, насколько корректным является отнесение к одной градации группы заболеваний, имеющих различную нозологическую принадлежность, анатомическую локализацию, существенные отличия клинических и прогностических особенностей?
Собственный опыт и представления о сути вопроса убеждают в том, что подобный подход вполне оправдан с точки зрения клинициста и весьма удобен для практической деятельности.
В этой связи нельзя не признать очевидный факт, что КЗЗОП характеризуются безусловной общностью патогенетических механизмов их формирования. Дополняя известный тезис А. Шрца, сформулировавшего еще в 1910 г. неоспоримое положение «без кислоты нет язвы», с современных позиций мы можем утверждать, что без участия кислотно-пептического фактора нет хронического гастродуоденита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического панкреатита. Кроме того, КЗЗОП объединяет сходная клиническая семиотика. Стало хрестоматийной истиной, что для данного контингента больных в целом независимо от того, какое заболевание развилось первым, характерными являются клинические проявления болевого абдоминального и диспептического (боль, изжога, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула) синдромов. И речь в этом случае, как правило, идет лишь о преимущественной выраженности тех или иных клинических проявлений с учетом характера основного заболевания, в том числе вариантов сочетания КЗЗОП. Закономерно и то, что клинические проявления при всех КЗЗОП зависят от традиционного спектра таких алиментарных и средовых факторов, как режим питания, характер пищи и появление жалоб с учетом времени ее приема, характера, концентрации и дозы употребляемого алкоголя, курения, элементов эмоционального стресса в повседневной жизни, в том числе в связи с пребыванием в условиях эколого-профессионального напряжения.
Общепринятыми и обязательными в клинической практике являются такие методы, используемые для диагностики КЗЗОП, как эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией, гистологическое исследование биопсийного материала, методы выявления Helicobacter pylori, УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия, которые по показаниям могут быть дополнены рентгенографическим методом, интрагастральной рН-метрией, импедансометрией, реогастрографией и некоторыми другими.
И, наконец, объединяющим фактором для КЗЗОП, чрезвычайно актуальным прежде всего в клиническом плане, является универсальность методов их фармакологической коррекции. В чем заключается квинтэссенция данного положения? Хорошо известно, что практический врач для лечения КЗЗОП оперирует целой палитрой фармакологических средств, которая включает антациды, про- и эукинетики, спазмолитики, полиферментные и антихеликобактерные препараты (антибиотики, препараты висмута и др.). При этом назначение больным с КЗЗОП тех или иных лекарственных средств вполне естественно регламентируется как конкретным заболеванием, так и особенностями его клинического течения.
Вместе с тем, существует группа лекарственных препаратов, показанных к назначению всем больным с КЗЗОП. И, разумеется, исходя из предшествующих рассуждений, к таковым относятся ингибиторы желудочной секреции (блокаторы протонной помпы и Н2-гистаминовые блокаторы). При этом максимальный сдвиг интрагастрального рН в сторону основных значений является непреложным условием успешного лечения КЗЗОП. Конкретно необходимые значения уровня достижения и поддержания должного рН традиционно определяются специфичностью каждого заболевания (от рН=3, требующегося для формирования клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни, до рН=7, который должен обеспечиваться в целях успешного лечения хронического панкреатита).
Начиная с 70-х и до конца 80-х годов XX века, во многом благодаря исследованиям лауреата Нобелевской премии Дж. Блэка, «золотым стандартом» секретолитической терапии признавались -гистаминовые блокаторы. О высокой степени востребованности и относительной безопасности этих средств свидетельствует опыт их многолетнего использования, несмотря на ограниченность Н2-гистаминовых блокаторов в возможности контроля желудочной кислотопродукции. Так, фамотидин ингибирует базальную желудочную кислотопродукцию не более чем на 80-85% и не обеспечивает ее адекватный контроль в течение суток.
Данное обстоятельство вызвало к жизни разработку принципиально нового класса препаратов ингибиторов протоной помпы (ИПП) —антисекреторных средств из группы замещенных бензимидазолов, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия.
На день сегодняшний, основываясь на принципах доказательной медицины можно со всей уверенностью утверждать, что эффективность ИПП достоверно выше по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (Bardhan К. et al, 1991, данные метаанализа Chiba N. et al., 1997).
В последние годы в связи с насущной необходимостью использования ингибиторов желудочной секреции, обладающих максимальным антисекреторным эффектом при практическом отсутствии побочных эффектов был создан новый препарат эзомепразол (нексиум), представляющий собой S-изомер (левовращающий) омепразола. Это первый представитель нового класса секретолитиков — оптический изомер ИПП. К настоящему времени известно, что уже более 20% лекарственных препаратов производится в виде отдельных изомеров и их число непрерывно увеличивается вследствие несомненных клинических преимуществ последних. Что же касается непосредственно эзомепразола, то его преимущества перед другими представителями блокаторов протонного насоса (омепразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом) могут в целом быть сведены к следующим положениям.
1. Эзомепразол (нексиум) обладает выигрышным дозозависимым эффектом, заключающемся в том, что в отличие от других ИПП при увеличении дозы нексиума в 2 раза обеспечивается существенный прирост фармакокинетических преимуществ. Так, по данным Т. Lind и соавт. (2000), при использовании нексиума в дозировке 20 мг средние значения концентрации препарата в плазме крови в 1,8 раза превосходят средние значения концентрации омепразола в эквивалентной дозировке. В то же время при увеличении дозы нексиума до 40 мг средние значения его концентрации в плазме крови превосходят таковые для 20 мг омепразола уже в 5 раз.
2. При использовании эзомепразола (нексиума) по сравнению с другими ИПП имеет место более длительное поддержание интрагастрального рН в оптимальном диапазоне, что свидетельствует о его фармакодинамических преимуществах. По данным К. Rohss и соавт. (2000), в этом отношении действие нексиума более надежно по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом, а согласно результатам исследования С. Wilder-Smith и соавт. (2000), по сравнению с рабепразолом.
3. По сравнению с другими ИПП применение эзомепразола (нексиума) сопровождается более высокой скоростью наступления секретолитического эффекта. Так, согласно результатам перекрестного исследования больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью К. Rohss и соавт. (2001) в первый день лечения при назначении 40 мг нексиума проценты с рН в пищеводе 4 в первые 4 ч. после приема составляют 23%, тогда как при использовании рабепразола в дозировке 20 мг -лишь 11% (р=0,006).
4. Метаболизм эзомепразола (нексиума) менее других ИПП зависит от мутации изоформ цитохромов Р-450 печени. Согласно известному исследованию К. Rohss и соавт. (2001), эзомепразол по сравнению с омепразолом, лансопразолом, пантопразолом и рабепразолом обеспечивает поддержание рН желудочного содержимого более 4 в ночное время как у лиц гомозиготных по изоформе CYP2C19, так и у гетерозиготных, а равно и у носителей мутантного штамма.
5. Эзомепразол (нексиум) характеризуется наиболее предсказуемым метаболизмом. По данным Т. Andersson и соавт. (2001), индивидуальная вариабельность подавления секреции кислоты, стимулированной пентагастрином (процент ее ингибирования), при использовании 20 мг нексиума в 3 раза меньше (20%), чем при использовании 20 мг омепразола (60%).
6. По сравнению с другими ИПП эзомепразол (нексиум) имеет наиболее высокий профиль безопасности. Использование препарата не сопровождается влиянием на метаболизм углеводов, уровень паратгормона, кортизола, эстрадиола, тестостерона, пролак-тина, холецистокинина и секретина (Фисенко В., 2002). Важным является и тот факт, что назначение нексиума пожилым пациентам, а также лицам с почечной и печеночной недостаточностью не требует корректировки дозы приема препарата.
7. Эзомепразол (нексиум) в настоящий период является единственным ИПП, доказавшим свою высокую клиническую эффективность в терапии КЗЗОП, осуществляемой «по требованию» (Tal-ley N.J. et al, 2000).
8. Эзомепразол (нексиум) по сравнению с другими ИПП обладает не только клиническими, но и фармакоэкономическими преимуществами. Его применение в значительной степени минимизирует материальные издержки, связанные с обеспечением лечебного процесса при терапии КЗЗОП и способствует более значимому по сравнению с другими лечебными системами приращению качества жизни пациентов (Tullassay Z. et al., 2000; Гриневич В.Б. и соавт., 2002).
В настоящее время от клинициста требуется формирование совершенно четкой позиции в вопросах как тактики секретолитической терапии КЗЗОП, так и выбора конкретного лекарственного средства. Но лишь первая часть этого принципиального вопроса уже не является дискуссионной вследствие несомненных преимуществ терапии step-down, по сравнению с которой терапия step-up уже является явным анахронизмом. Очевидно, что существует насущная потребность в модификации правила Белла (1997): с учетом полиморбидности больные с КЗЗОП нуждаются не в послойной, нозологически ориентированной коррекции интрагастрального рН, а в максимально быстром его сдвиге до нейтральных значений и максимально стойком поддержании на достигнутом уровне в течение суток на протяжении рецидива заболевания. Что же касается второй его части, то объективный, свободный от всякого рода конъюнктуры, ответ на него может быть основан лишь на работах, выполненных в соответствии с критериями доказательной медицины. Только небольшое число таких работ, часть из которых приведена в рамках данного сообщения, позволяет констатировать, что этим, а равным образом и другим представленным выше требованиям на 2003 год в полной мере удовлетворяет лишь оптический левовращающий изомер омепразола —эзомепразол (нексиум).
Вместе с тем имеются сведения, что в ближайшее время в клиническую практику войдут новые секретолитические препараты (танатопразол и реверсивная форма ИПП). Несомненно, что эзомепразол (нексиум) будет являться эталонным средством их сравнительной оценки.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, №6.
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
Кафедра гастроэнтерологии военно-медицинской академии
Следует признать, что на сегодняшний день проблема кислотозависимых заболеваний органов пищеварения (КЗЗОП) остается одной из наиболее приоритетных проблем не только в гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Для этого имеется несколько объективных предпосылок. Во-первых, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит, гастродуоденит относятся к патологии человека, имеющей традиционно широкое распространение в популяции и имеют тенденцию к росту. Во-вторых, на современном этапе происходит расширение спектра КЗЗОП, и одним из несомненных достижений последних лет является формирование научно обоснованной точки зрения, согласно которой хронический панкреатит также относится к числу заболеваний, отчетливо зависящих от уровня кислотной продукции желудка. В-третьих, не может не вызывать озабоченности стойко высокий уровень деструктивных и неопластических осложнений КЗЗОП. И, наконец, необходимо учитывать, что проблема КЗЗОП включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую, связанную с необходимостью колоссальных затрат государственного бюджета, обусловленных лечением больных КЗЗОП в стационарах и их наблюдением в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений. Важно, что дебют КЗЗОП, как правило, приходится на лиц молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально-активного возраста, и, следовательно, неизбежными являются трудопотери, а в ряде случаев дисквалификация и инвалидизация лиц указанной категории. Последнее, в свою очередь, сопряжено как с критическим снижением уровня качества жизни, так и с ростом экономических потерь для всего общества.
Таким образом, совершенствование методических подходов к дальнейшему изучению КЗЗОП и разработке адекватной тактики их лечения является одной из наиболее насущных и злободневных задач современной медицинской науки и практики.
С этих позиций представляется необходимым высказать свое отношение к самому термину «кислотозависимые заболевания органов пищеварения». Действительно, насколько корректным является отнесение к одной градации группы заболеваний, имеющих различную нозологическую принадлежность, анатомическую локализацию, существенные отличия клинических и прогностических особенностей?
Собственный опыт и представления о сути вопроса убеждают в том, что подобный подход вполне оправдан с точки зрения клинициста и весьма удобен для практической деятельности.
В этой связи нельзя не признать очевидный факт, что КЗЗОП характеризуются безусловной общностью патогенетических механизмов их формирования. Дополняя известный тезис А. Шрца, сформулировавшего еще в 1910 г. неоспоримое положение «без кислоты нет язвы», с современных позиций мы можем утверждать, что без участия кислотно-пептического фактора нет хронического гастродуоденита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического панкреатита. Кроме того, КЗЗОП объединяет сходная клиническая семиотика. Стало хрестоматийной истиной, что для данного контингента больных в целом независимо от того, какое заболевание развилось первым, характерными являются клинические проявления болевого абдоминального и диспептического (боль, изжога, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула) синдромов. И речь в этом случае, как правило, идет лишь о преимущественной выраженности тех или иных клинических проявлений с учетом характера основного заболевания, в том числе вариантов сочетания КЗЗОП. Закономерно и то, что клинические проявления при всех КЗЗОП зависят от традиционного спектра таких алиментарных и средовых факторов, как режим питания, характер пищи и появление жалоб с учетом времени ее приема, характера, концентрации и дозы употребляемого алкоголя, курения, элементов эмоционального стресса в повседневной жизни, в том числе в связи с пребыванием в условиях эколого-профессионального напряжения.
Общепринятыми и обязательными в клинической практике являются такие методы, используемые для диагностики КЗЗОП, как эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией, гистологическое исследование биопсийного материала, методы выявления Helicobacter pylori, УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия, которые по показаниям могут быть дополнены рентгенографическим методом, интрагастральной рН-метрией, импедансометрией, реогастрографией и некоторыми другими.
И, наконец, объединяющим фактором для КЗЗОП, чрезвычайно актуальным прежде всего в клиническом плане, является универсальность методов их фармакологической коррекции. В чем заключается квинтэссенция данного положения? Хорошо известно, что практический врач для лечения КЗЗОП оперирует целой палитрой фармакологических средств, которая включает антациды, про- и эукинетики, спазмолитики, полиферментные и антихеликобактерные препараты (антибиотики, препараты висмута и др.). При этом назначение больным с КЗЗОП тех или иных лекарственных средств вполне естественно регламентируется как конкретным заболеванием, так и особенностями его клинического течения.
Вместе с тем, существует группа лекарственных препаратов, показанных к назначению всем больным с КЗЗОП. И, разумеется, исходя из предшествующих рассуждений, к таковым относятся ингибиторы желудочной секреции (блокаторы протонной помпы и Н2-гистаминовые блокаторы). При этом максимальный сдвиг интрагастрального рН в сторону основных значений является непреложным условием успешного лечения КЗЗОП. Конкретно необходимые значения уровня достижения и поддержания должного рН традиционно определяются специфичностью каждого заболевания (от рН=3, требующегося для формирования клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни, до рН=7, который должен обеспечиваться в целях успешного лечения хронического панкреатита).
Начиная с 70-х и до конца 80-х годов XX века, во многом благодаря исследованиям лауреата Нобелевской премии Дж. Блэка, «золотым стандартом» секретолитической терапии признавались -гистаминовые блокаторы. О высокой степени востребованности и относительной безопасности этих средств свидетельствует опыт их многолетнего использования, несмотря на ограниченность Н2-гистаминовых блокаторов в возможности контроля желудочной кислотопродукции. Так, фамотидин ингибирует базальную желудочную кислотопродукцию не более чем на 80-85% и не обеспечивает ее адекватный контроль в течение суток.
Данное обстоятельство вызвало к жизни разработку принципиально нового класса препаратов ингибиторов протоной помпы (ИПП) —антисекреторных средств из группы замещенных бензимидазолов, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия.
На день сегодняшний, основываясь на принципах доказательной медицины можно со всей уверенностью утверждать, что эффективность ИПП достоверно выше по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (Bardhan К. et al, 1991, данные метаанализа Chiba N. et al., 1997).
В последние годы в связи с насущной необходимостью использования ингибиторов желудочной секреции, обладающих максимальным антисекреторным эффектом при практическом отсутствии побочных эффектов был создан новый препарат эзомепразол (нексиум), представляющий собой S-изомер (левовращающий) омепразола. Это первый представитель нового класса секретолитиков — оптический изомер ИПП. К настоящему времени известно, что уже более 20% лекарственных препаратов производится в виде отдельных изомеров и их число непрерывно увеличивается вследствие несомненных клинических преимуществ последних. Что же касается непосредственно эзомепразола, то его преимущества перед другими представителями блокаторов протонного насоса (омепразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом) могут в целом быть сведены к следующим положениям.
1. Эзомепразол (нексиум) обладает выигрышным дозозависимым эффектом, заключающемся в том, что в отличие от других ИПП при увеличении дозы нексиума в 2 раза обеспечивается существенный прирост фармакокинетических преимуществ. Так, по данным Т. Lind и соавт. (2000), при использовании нексиума в дозировке 20 мг средние значения концентрации препарата в плазме крови в 1,8 раза превосходят средние значения концентрации омепразола в эквивалентной дозировке. В то же время при увеличении дозы нексиума до 40 мг средние значения его концентрации в плазме крови превосходят таковые для 20 мг омепразола уже в 5 раз.
2. При использовании эзомепразола (нексиума) по сравнению с другими ИПП имеет место более длительное поддержание интрагастрального рН в оптимальном диапазоне, что свидетельствует о его фармакодинамических преимуществах. По данным К. Rohss и соавт. (2000), в этом отношении действие нексиума более надежно по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом, а согласно результатам исследования С. Wilder-Smith и соавт. (2000), по сравнению с рабепразолом.
3. По сравнению с другими ИПП применение эзомепразола (нексиума) сопровождается более высокой скоростью наступления секретолитического эффекта. Так, согласно результатам перекрестного исследования больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью К. Rohss и соавт. (2001) в первый день лечения при назначении 40 мг нексиума проценты с рН в пищеводе 4 в первые 4 ч. после приема составляют 23%, тогда как при использовании рабепразола в дозировке 20 мг -лишь 11% (р=0,006).
4. Метаболизм эзомепразола (нексиума) менее других ИПП зависит от мутации изоформ цитохромов Р-450 печени. Согласно известному исследованию К. Rohss и соавт. (2001), эзомепразол по сравнению с омепразолом, лансопразолом, пантопразолом и рабепразолом обеспечивает поддержание рН желудочного содержимого более 4 в ночное время как у лиц гомозиготных по изоформе CYP2C19, так и у гетерозиготных, а равно и у носителей мутантного штамма.
5. Эзомепразол (нексиум) характеризуется наиболее предсказуемым метаболизмом. По данным Т. Andersson и соавт. (2001), индивидуальная вариабельность подавления секреции кислоты, стимулированной пентагастрином (процент ее ингибирования), при использовании 20 мг нексиума в 3 раза меньше (20%), чем при использовании 20 мг омепразола (60%).
6. По сравнению с другими ИПП эзомепразол (нексиум) имеет наиболее высокий профиль безопасности. Использование препарата не сопровождается влиянием на метаболизм углеводов, уровень паратгормона, кортизола, эстрадиола, тестостерона, пролак-тина, холецистокинина и секретина (Фисенко В., 2002). Важным является и тот факт, что назначение нексиума пожилым пациентам, а также лицам с почечной и печеночной недостаточностью не требует корректировки дозы приема препарата.
7. Эзомепразол (нексиум) в настоящий период является единственным ИПП, доказавшим свою высокую клиническую эффективность в терапии КЗЗОП, осуществляемой «по требованию» (Tal-ley N.J. et al, 2000).
8. Эзомепразол (нексиум) по сравнению с другими ИПП обладает не только клиническими, но и фармакоэкономическими преимуществами. Его применение в значительной степени минимизирует материальные издержки, связанные с обеспечением лечебного процесса при терапии КЗЗОП и способствует более значимому по сравнению с другими лечебными системами приращению качества жизни пациентов (Tullassay Z. et al., 2000; Гриневич В.Б. и соавт., 2002).
В настоящее время от клинициста требуется формирование совершенно четкой позиции в вопросах как тактики секретолитической терапии КЗЗОП, так и выбора конкретного лекарственного средства. Но лишь первая часть этого принципиального вопроса уже не является дискуссионной вследствие несомненных преимуществ терапии step-down, по сравнению с которой терапия step-up уже является явным анахронизмом. Очевидно, что существует насущная потребность в модификации правила Белла (1997): с учетом полиморбидности больные с КЗЗОП нуждаются не в послойной, нозологически ориентированной коррекции интрагастрального рН, а в максимально быстром его сдвиге до нейтральных значений и максимально стойком поддержании на достигнутом уровне в течение суток на протяжении рецидива заболевания. Что же касается второй его части, то объективный, свободный от всякого рода конъюнктуры, ответ на него может быть основан лишь на работах, выполненных в соответствии с критериями доказательной медицины. Только небольшое число таких работ, часть из которых приведена в рамках данного сообщения, позволяет констатировать, что этим, а равным образом и другим представленным выше требованиям на 2003 год в полной мере удовлетворяет лишь оптический левовращающий изомер омепразола —эзомепразол (нексиум).
Вместе с тем имеются сведения, что в ближайшее время в клиническую практику войдут новые секретолитические препараты (танатопразол и реверсивная форма ИПП). Несомненно, что эзомепразол (нексиум) будет являться эталонным средством их сравнительной оценки.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, №6.
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
Добавил med2 5423 дня назад в категорию Гастроэнтерология
Читайте также
Добавить комментарий