Опасность взаимодействия тиенопиридинов с ингибиторами протонной помпы преувеличена
Недавно появились сообщения, что назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) может ослаблять антитромбоцитарное действие клопидогреля и снижать его клиническую эффективность*. Для выяснения взаимодействия тиенопиридинов и ИПП исследователи, проводившие рандомизированные испытания PRINCIPLE-TIMI 44 и TRITON-TIMI 38**, оценили связь приема ИПП с функцией тромбоцитов и клиническими исходами в группах участников, принимавших клопидогрель и прасугрель.
Методы и ход исследования.
Исследование PRINCIPLE-TIMI 44 включило 201 пациента с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Участники рандомизировались в группы прасугреля (нагрузочная доза – 60 мг, поддерживающая – 10 мг в сутки) и клопидогреля (нагрузочная доза – 600 мг, поддерживающая – 150 мг в сутки). Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью оптической агрегометрии с 20 мкмоль АДФ через 30 минут, 2, 6, 18–24 часов после нагрузочной дозы, на 15 и 29 сутки. Ингибиция тромбоцитарной агрегации (ИТА) рассчитывалась в процентах по формуле: 1–(максимальная агрегация в момент времени t/исходная максимальная агрегация)×100. Слабым ответом на тиенопиридин считалась ИТА менее 20%.
В исследовании TRITON-TIMI 38 13608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ЧКВ рандомизировались на двойной слепой прием прасугреля в тех же дозировках и клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, поддерживающая – 75 мг). Первичной конечной точкой была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.
В обоих исследованиях ИПП назначались на усмотрение лечащих врачей. Пациентами, принимавшими ИПП, в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 считались больные, получившие ИПП в день оценки функции тромбоцитов; в исследовании TRITON-TIMI 38 – больные, принимавшие ИПП на момент рандомизации.
Оценка связи применения ИПП с риском нежелательных клинических явлений проводилась с помощью многофакторной модели пропорциональных рисков по Коксу.
Результаты.
В исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 ИПП принимали 53 пациента (26,4%). 4 пациента получили ингибитор рецепторов гликопротеина IIb/IIIa и поэтому в анализ включены не были.
В группе клопидогреля ИТА у пациентов, принимавших ИПП, была сходной с таковой у больных, не принимавших ИПП, при рандомизации и через 0,5 часа после нагрузочной дозы (4,9% против 4,9% соответственно; р=0,98), но оказалась достоверно ниже через 2 (10,4% против 24,2%; р=0,003), 6 (23,2% против 35,2%; р=0,02) и 18–24 часов (23,8% против 36,1%; р=0,03) после нагрузочной дозы. Через 15 суток терапии у пациентов, принимавших ИПП, сохранялся тренд к меньшему подавлению агрегационной способности тромбоцитов (29,4% против 48,8%; р=0,06).
В группе прасугреля ИТА была меньше у больных, принимавших ИПП, уже через 30 минут после нагрузочной дозы (16,0% против 35,9% соответственно; р=0,009). Однако в остальные временные точки статистически значимых различий не отмечено (через 2 часа – 60,7% против 66,0%; р=0,38; через 6 часов – 69,6% против 76,7%; р=0,054; через 18–24 часов – 62,9% против 71,1% соответственно; р=0,20). Через 15 суток терапии подавление агрегации тромбоцитов среди пациентов, принимавших ИПП, было ниже (48,2% против 66,5%; р=0,01).
В группе клопидогреля среди пациентов, принимавших ИПП, было значительно больше пациентов со слабым ответом на тиенопиридин через 24 часа после нагрузочной дозы (50,0% против 18,2%; р=0,009) и через 15 суток применения поддерживающей дозы (50,0% против 7,9%; р=0,012). В группе прасугреля таких пациентов было немного (ни одного среди больных принимавших и не принимавших ИПП – через 24 часа; 10,0% на терапии ИПП против 0% – через 15 суток; р=0,025).
В исследовании TRITON-TIMI 38 при рандомизации треть участников (n=4529) получала ИПП. В том числе использовались: пантопразол (n=1844), омепразол (n=1675), эзомепразол (n=613), лансопразол (n=441) и рабепразол (n=66). В группе клопидогреля первичная конечная точка одинаково часто регистрировалась среди больных, принимавших и не принимавших ИПП: 11,8% против 12,2% соответственно (отношение риска [ОР] – 0,98; р=0,80). В группе прасугреля различий по частоте первичной конечной точки между участниками на терапии ИПП и без нее также не отмечено: 10,2% против 9,7% соответственно (ОР – 1,05; р=0,58). После коррекции на вмешивающиеся факторы и вероятность назначения ИПП связь последних с риском нежелательных сердечных событий осталась недостоверной: ОР – 0,94 (р=0,46) в группе клопидогреля и ОР – 1,00 (р=0,97) в группе прасугреля. ИПП не были связаны с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, тромбоза стента, а также со снижением риска кровотечений.
Поскольку за время исследования ИПП могли назначаться или отменяться, ученые выполнили ряд анализов чувствительности. В частности, назначение ИПП не сопровождалось повышенным риском первичной конечной точки за первые 3 суток (в группе клопидогреля ОР – 1,00; 0,80–1,27; в группе прасугреля ОР – 1,14; 0,88–1,46) и за первые 30 суток наблюдения (в группе клопидогреля ОР – 0,98; 0,80–1,21; в группе прасугреля ОР – 1,09; 0,87–1,37). Частота ранних определенных и возможных тромбозов стента между больными, принимавшими и не принимавшими ИПП, также не различалась (в группе клопидогреля ОР – 1,17; 0,76–1,81; в группе прасугреля ОР – 0,76; 0,36–1,61). Далее исследователи сравнили частоту первичной конечной точки в подгруппе пациентов, принимавших ИПП в течение всего периода наблюдения, и больных, не принимавших ИПП. И в этом анализе применение ИПП не сопровождалось риском нежелательных явлений ни в группе клопидогреля, ни в группе прасугреля. Ни один из типов ИПП (в т.ч. омепразол), также как и блокаторы Н2-рецепторов гистамина, не оказались независимыми предикторами инфаркта миокарда или комбинированной первичной конечной точки.
Наконец, у 1477 пациентов группы клопидогреля и 1466 пациентов группы прасугреля было проведено генотипирование. При этом у 357 и 372 больных соответственно была выявлена одна из аллелей CYP2C19 со сниженной функцией метаболизма тиенопиридина, носители которой, как предполагается, более чувствительны к дополнительному подавлению ИПП фермента CYP2C19 и поэтому могут иметь больший риск сердечно-сосудистых событий. Однако терапия ИПП у этих пациентов ни в группе клопидогреля (ОР – 0,76; 0,39–1,48), ни в группе прасугреля (ОР – 0,81; 0,35–1,85) не привела к увеличению риска неблагоприятных событий.
Выводы.
Хотя лабораторный анализ показал умеренное снижение антитромбоцитарной активности тиенопиридинов при их комбинации с ИПП, это не привело к худшим клиническим исходам у больных ОКС с перенесенным ЧКВ.
Ученые заключают, что клиническое значение сочетания тиенопиридинов и ИПП более точно можно установить только в специальном рандомизированном исследовании. Согласно результатам настоящего анализа, отказываться от показанной гастропротекции с помощью ИПП у больных, получающих тиенопиридины, не следует.
Источник.
O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. September 19, 2009;374(9694):989-97.
Методы и ход исследования.
Исследование PRINCIPLE-TIMI 44 включило 201 пациента с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Участники рандомизировались в группы прасугреля (нагрузочная доза – 60 мг, поддерживающая – 10 мг в сутки) и клопидогреля (нагрузочная доза – 600 мг, поддерживающая – 150 мг в сутки). Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью оптической агрегометрии с 20 мкмоль АДФ через 30 минут, 2, 6, 18–24 часов после нагрузочной дозы, на 15 и 29 сутки. Ингибиция тромбоцитарной агрегации (ИТА) рассчитывалась в процентах по формуле: 1–(максимальная агрегация в момент времени t/исходная максимальная агрегация)×100. Слабым ответом на тиенопиридин считалась ИТА менее 20%.
В исследовании TRITON-TIMI 38 13608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ЧКВ рандомизировались на двойной слепой прием прасугреля в тех же дозировках и клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, поддерживающая – 75 мг). Первичной конечной точкой была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.
В обоих исследованиях ИПП назначались на усмотрение лечащих врачей. Пациентами, принимавшими ИПП, в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 считались больные, получившие ИПП в день оценки функции тромбоцитов; в исследовании TRITON-TIMI 38 – больные, принимавшие ИПП на момент рандомизации.
Оценка связи применения ИПП с риском нежелательных клинических явлений проводилась с помощью многофакторной модели пропорциональных рисков по Коксу.
Результаты.
В исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 ИПП принимали 53 пациента (26,4%). 4 пациента получили ингибитор рецепторов гликопротеина IIb/IIIa и поэтому в анализ включены не были.
В группе клопидогреля ИТА у пациентов, принимавших ИПП, была сходной с таковой у больных, не принимавших ИПП, при рандомизации и через 0,5 часа после нагрузочной дозы (4,9% против 4,9% соответственно; р=0,98), но оказалась достоверно ниже через 2 (10,4% против 24,2%; р=0,003), 6 (23,2% против 35,2%; р=0,02) и 18–24 часов (23,8% против 36,1%; р=0,03) после нагрузочной дозы. Через 15 суток терапии у пациентов, принимавших ИПП, сохранялся тренд к меньшему подавлению агрегационной способности тромбоцитов (29,4% против 48,8%; р=0,06).
В группе прасугреля ИТА была меньше у больных, принимавших ИПП, уже через 30 минут после нагрузочной дозы (16,0% против 35,9% соответственно; р=0,009). Однако в остальные временные точки статистически значимых различий не отмечено (через 2 часа – 60,7% против 66,0%; р=0,38; через 6 часов – 69,6% против 76,7%; р=0,054; через 18–24 часов – 62,9% против 71,1% соответственно; р=0,20). Через 15 суток терапии подавление агрегации тромбоцитов среди пациентов, принимавших ИПП, было ниже (48,2% против 66,5%; р=0,01).
В группе клопидогреля среди пациентов, принимавших ИПП, было значительно больше пациентов со слабым ответом на тиенопиридин через 24 часа после нагрузочной дозы (50,0% против 18,2%; р=0,009) и через 15 суток применения поддерживающей дозы (50,0% против 7,9%; р=0,012). В группе прасугреля таких пациентов было немного (ни одного среди больных принимавших и не принимавших ИПП – через 24 часа; 10,0% на терапии ИПП против 0% – через 15 суток; р=0,025).
В исследовании TRITON-TIMI 38 при рандомизации треть участников (n=4529) получала ИПП. В том числе использовались: пантопразол (n=1844), омепразол (n=1675), эзомепразол (n=613), лансопразол (n=441) и рабепразол (n=66). В группе клопидогреля первичная конечная точка одинаково часто регистрировалась среди больных, принимавших и не принимавших ИПП: 11,8% против 12,2% соответственно (отношение риска [ОР] – 0,98; р=0,80). В группе прасугреля различий по частоте первичной конечной точки между участниками на терапии ИПП и без нее также не отмечено: 10,2% против 9,7% соответственно (ОР – 1,05; р=0,58). После коррекции на вмешивающиеся факторы и вероятность назначения ИПП связь последних с риском нежелательных сердечных событий осталась недостоверной: ОР – 0,94 (р=0,46) в группе клопидогреля и ОР – 1,00 (р=0,97) в группе прасугреля. ИПП не были связаны с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, тромбоза стента, а также со снижением риска кровотечений.
Поскольку за время исследования ИПП могли назначаться или отменяться, ученые выполнили ряд анализов чувствительности. В частности, назначение ИПП не сопровождалось повышенным риском первичной конечной точки за первые 3 суток (в группе клопидогреля ОР – 1,00; 0,80–1,27; в группе прасугреля ОР – 1,14; 0,88–1,46) и за первые 30 суток наблюдения (в группе клопидогреля ОР – 0,98; 0,80–1,21; в группе прасугреля ОР – 1,09; 0,87–1,37). Частота ранних определенных и возможных тромбозов стента между больными, принимавшими и не принимавшими ИПП, также не различалась (в группе клопидогреля ОР – 1,17; 0,76–1,81; в группе прасугреля ОР – 0,76; 0,36–1,61). Далее исследователи сравнили частоту первичной конечной точки в подгруппе пациентов, принимавших ИПП в течение всего периода наблюдения, и больных, не принимавших ИПП. И в этом анализе применение ИПП не сопровождалось риском нежелательных явлений ни в группе клопидогреля, ни в группе прасугреля. Ни один из типов ИПП (в т.ч. омепразол), также как и блокаторы Н2-рецепторов гистамина, не оказались независимыми предикторами инфаркта миокарда или комбинированной первичной конечной точки.
Наконец, у 1477 пациентов группы клопидогреля и 1466 пациентов группы прасугреля было проведено генотипирование. При этом у 357 и 372 больных соответственно была выявлена одна из аллелей CYP2C19 со сниженной функцией метаболизма тиенопиридина, носители которой, как предполагается, более чувствительны к дополнительному подавлению ИПП фермента CYP2C19 и поэтому могут иметь больший риск сердечно-сосудистых событий. Однако терапия ИПП у этих пациентов ни в группе клопидогреля (ОР – 0,76; 0,39–1,48), ни в группе прасугреля (ОР – 0,81; 0,35–1,85) не привела к увеличению риска неблагоприятных событий.
Выводы.
Хотя лабораторный анализ показал умеренное снижение антитромбоцитарной активности тиенопиридинов при их комбинации с ИПП, это не привело к худшим клиническим исходам у больных ОКС с перенесенным ЧКВ.
Ученые заключают, что клиническое значение сочетания тиенопиридинов и ИПП более точно можно установить только в специальном рандомизированном исследовании. Согласно результатам настоящего анализа, отказываться от показанной гастропротекции с помощью ИПП у больных, получающих тиенопиридины, не следует.
Источник.
O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. September 19, 2009;374(9694):989-97.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
http://www.ncbi.nlm.nih.gov - Добавил med2ru в категорию Разное
Читайте также
Добавить комментарий