Медицина 2.0

Выбор антибактериального препарата в педиатрической практике – процесс очень серьезный и ответственный. Детский врач нередко сталкивается с предвзятым отношением родителей к антибиотикам, а иногда – и с сильным страхом перед этими препаратами. Поэтому педиатру необходимо не только учитывать эффективность того или иного антимикробного средства, но и обращать самое пристальное внимание на такие критерии, как профиль безопасности, переносимость, режим дозирования и длительность применения. В последние годы особой популярностью у педиатров пользуются макролиды. Заслуженно ли эти антибактериальные средства заняли лидирующую позицию в назначениях детских врачей? Отвечают ли они тем требованиям, которые выдвигаются к антибиотикам, применяемым в педиатрической практике? На этот вопрос постарались ответить участники одного из симпозиумов в рамках XII конгресса педиатров России, который проходил 20-23 февраля в Москве. В докладе главного научного сотрудника отделения наследственных и врожденных болезней органов дыхания ГУ НЦЗД РАМН, доктора медицинских наук, профессора Елены Васильевны Середы прозвучали новые данные, касающиеся эффективности и безопасности макролидов в педиатрической практике и, в частности, в лечении внебольничной пневмонии у детей. – Заподозрить пневмонию у ребенка можно при наличии у него гипертермии, кашля, ухудшении общего состояния, на основании данных физикального обследования. Однако эти симптомы неспецифичны и могут наблюдаться при целом ряде других заболеваний. Поэтому золотым стандартом в диагностике пневмонии продолжает оставаться рентгенологическая диагностика. Наличие очага инфильтрации на рентгенограмме позволяет дифференцировать пневмонию с вирусными поражениями нижних дыхательных путей, не нуждающихся в антибактериальной терапии (бронхиты, бронхиолиты и др.) Если у врача возникает подозрение на пневмонию, то даже без проведения рентгенологического и микробиологического исследований следует незамедлительно назначить антибиотики. В данном случае речь идет о так называемой эмпирической терапии. Антибактериальный препарат выбирается исходя из клинической картины заболевания, его тяжести, преморбидного фона и предполагаемого возбудителя. Возбудитель острой внебольничной пневмонии с большой долей вероятности можно предположить, учитывая возраст ребенка. У детей от 1 до 6 месяцев этиологическим фактором пневмонии чаще всего выступают Staphylococcus aureus (58%), Hаemophilus influenzae (15%) и Streptococcus pneumoniae (10%). В то же время у детей от 1 года до 6 лет наиболее часто встречается Streptococcus pneumoniae (35-60%), а у детей от 7 до 15 лет этот возбудитель вызывает практически 90% случаев внебольничной пневмонии. Если раньше ведущей причиной абсцедирующей пневмонии считался стафилококк, то сейчас его место занимает пневмококк. Немаловажную роль в этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей играют и атипичные возбудители. У новорожденных и детей первого полугодия жизни частой причиной внебольничной пневмонии является Chlamydia trachomatis (10-25% случаев), у детей 1-6 лет – Chlamydophila pneumoniae (10-15%), Mycoplasma pneumoniae (15%), у школьников 7-15 лет – Chlamydophila pneumoniae (7-24%) и Mycoplasma pneumoniae (20-40%). Безусловно, основным звеном в лечении внебольничной пневмонии являются антибактериальные препараты. Они должны отвечать нескольким важным критериям. Антибиотик, назначаемый ребенку с внебольничной пневмонией, должен иметь широкий спектр действия и демонстрировать высокую клиническую эффективность по отношению к основным пневмотропным возбудителям (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, атипичные микроорганизмы). Препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и легких, накапливаться в бронхиальном секрете. Могут применяться только антибиотики с низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Немаловажным критерием является выгодное соотношение стоимость/эффективность, а также удобство приема (1 раз в сутки). Наиболее часто при респираторных инфекциях у детей применяются три группы препаратов – аминопенициллины, макролиды и цефалоспорины. Особой популярностью у педиатров в связи с прекрасным соотношением клиническая эффективность/безопасность пользуются макролидные антибиотики. Они обладают широким спектром действия, активны в отношении большинства респираторных патогенов, накапливаются в высоких концентрациях в тканях, особенно в очаге воспаления. Помимо антибактериального эффекта, макролиды оказывают также противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие. Они способны уменьшать гиперреактивность бронхов. К тому же именно макролиды заслужили репутацию самых безопасных антибактериальных средств. Известно, что к макролидам чувствительны не только атипичные микроорганизмы, но также пневмококк и моракселла. Что касается гемофильной палочки, то многие макролиды обладают слабой или умеренной активностью по отношению к этому возбудителю. Исключением является азитромицин, к которому чувствительны около 98% штаммов гемофильной палочки. Но не только по этой причине азитромицин (Сумамед) является одним из наиболее часто назначаемых макролидов при респираторных инфекциях у детей. Помимо общих для всей группы характеристик (активность в отношении атипичной флоры, максимальное проникновение в ткани и накопление в очаге инфекции, постантибиотический и плейотропный эффекты), Сумамед обладает и индивидуальными преимуществами: • выпускается в разнообразных дозировках и лекарственных формах (суспензия, таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий); • принимается всего лишь один раз в день удобными короткими курсами (3-5 дней), что, безусловно, отражается на комплайенсе и эффективности лечения; • существует возможность проведения пульс-терапии и ступенчатой антибактериальной терапии Сумамедом. Проблему респираторного хламидиоза и возможные пути ее решения раскрыла в своем докладе руководитель лаборатории стандартизации и клинической фармакологии ГУ НЦЗД РАМН, доктор медицинских наук Татьяна Владимировна Спичак. – В последние годы все больше внимания уделяется проблеме диагностики и лечения респираторного хламидиоза. Ведутся активные дискуссии относительно роли Chlamydophila pneumoniae в патогенезе бронхиальной астмы, влияния микроорганизма на характер ее течения, частоту и длительность обострений. С чем же связан такой повышенный интерес к данному возбудителю? Оказывается, хламидии не такие уж редкие микроорганизмы, и наиболее часто при заболеваниях органов дыхания встречается именно C. pneumoniae. Инфицирование происходит чаще всего в дошкольном и школьном возрасте. У этой возрастной категории C. pneumoniae занимает одну из лидирующих позиций в этиологической структуре инфекций нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония – 6-30% случаев, острый бронхит – до 25%) и даже может вызывать синуситы, фарингиты и отиты (около 2%). Столь широкая распространенность хламидийной инфекции обусловлена как свойствами самого возбудителя, так и трудностями и ошибками при проведении диагностики и терапии. Следует отметить, что около трети случаев респираторного хламидиоза носит бессимптомный или малосимптомный характер. Chlamydophila pneumoniae – облигатный внутриклеточный паразит с двухфазным жизненным циклом (внеклеточная и внутриклеточная фазы). В организм человека хламидии попадают в виде элементарных телец (инфекционная, малоактивная, внеклеточная форма), которые прикрепляются к мембране клетки-мишени и поглощаются ею. Через 8 ч они переходят в активную вегетативную форму – ретикулярные тельца, обладающие способностью к росту и делению. Размножаясь, ретикулярные тельца накапливаются в вакуолях, затем снова трансформируются в элементарные тельца и, повреждая мембрану, высвобождаются из клетки. Весь цикл развития занимает 48-72 ч. Помимо продуктивного цикла развития, хламидии способны при неблагоприятных условиях (неадекватная реакция иммунной системы, нерациональная антибитикотерапия) трансформироваться и длительно персистировать в организме. Специфика жизненного цикла хламидий определяет и особенности инфекционного процесса, прежде всего так называемую атипичность клинической картины. Хламидийные инфекции чаще всего характеризуются длительным инкубационным периодом, незаметным началом и малосимптомным течением. Такая стертая картина заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов существенно осложняют процесс дифференциальной диагностики и не позволяют своевременно заподозрить респираторный хламидиоз. Установить наличие хламидийной инфекции можно только на основании результатов лабораторных исследований – морфологических, культуральных, иммунологических и молекулярно-биологических. Первые два метода (морфологический и культуральный) используются преимущественно в научных целях. Наиболее часто используются серологические методы диагностики, в основе которых лежит выявление специфических антител к C. pneumoniae в сыворотке крови и других жидкостях инфицированного организма. К ним относятся метод микроиммунофлюоресценции (МИФ), реакция непрямой иммунофлюоресценции (рНИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) и реакция связывания комплемента (РСК). Серологическая диагностика позволяет избежать риска ложноотрицательных результатов, а также определить характер течения и стадию заболевания. Результаты серологического исследования интерпретируются следующим образом. Наличие IgM к C. pneumoniae (изолированно или в комбинации с IgG и/или IgА) свидетельствует об острой инфекции. Когда выявляются и IgG, и IgА, речь идет, скорее всего, о поздних сроках острой инфекции, реинфекции или хроническом процессе. В случае обнаружения только IgG подозревается «следовая» реакция, реинфекция или хроническая инфекция. Молекулярно-биологический метод (ПЦР) основан на выявлении в биологическом материале фрагментов ДНК или РНК, специфических для конкретного возбудителя. Эта технология позволяет установить диагноз на любой стадии инфекции, а также обнаруживать минимальное количество возбудителя вне зависимости от его жизнеспособности. Метод высокочувствителен и практически полностью исключает ложноположительные результаты. Антибактериальная терапия показана при любом характере течения респираторного хламидиоза – остром, хроническом или реинфицировании. Выбор ограничен только теми препаратами, которые проникают внутрь клетки. К ним относятся макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, рифампицин. Исходя из соображений безопасности препаратами выбора при диагностированном респираторном хламидиозе у ребенка могут быть только макролиды. Они обладают наименьшей токсичностью и не имеют возрастных ограничений в отличие от тетрациклинов, фторхинолонов и рифампицина. В отношении комплайенса оптимальным считается однократный прием препарата в сутки, поэтому наше внимание привлекает азитромицин – один из наиболее популярных макролидов. Что касается длительности терапии респираторного хламидиоза азитромицином, то в литературе встречаются различные рекомендации – от 1-3 дней до нескольких месяцев. Однако эффективность и очень коротких, и очень длительных курсов лечения вызывает определенные сомнения. Наиболее рациональным при хламидийной инфекции считается 10-14-дневный курс применения азитромицина. Перспективным является метод пульс-терапии Сумамедом, при котором антибиотик назначается в дозе 10 мг/кг 1 раз в день в 1, 7-й и 14-й день или 3-недельным курсом (первые 3 дня каждой недели) (S. Esposito, 2005). Оценка эффективности терапии проводится при помощи серологической диагностики – уменьшение титра специфических антител или их исчезновение через 2-3 месяца после начала лечения. Доклад «Антибактериальная терапия бронхолегочных заболеваний у детей в амбулаторных условиях: проблемы и ошибки» был представлен заведующей кафедрой госпитальной педиатрии Смоленской государственной медицинской академии, профессором, доктором медицинских наук Людмилой Вячеславовной Козловой. – По мнению И.В. Давыдовского, «врачебные ошибки – это род добросовестных заблуждений врача в его суждениях и действиях при исполнении специальных врачебных обязанностей». Что касается ошибок в диагностике и лечении инфекционных заболеваний, то они разделяются на диагностические и терапевтические, объективные и субъективные. Пристального внимания и анализа требуют субъективные ошибки, так как именно они в большей степени зависят от самого врача, а не от внешних условий. Субъективные диагностические ошибки чаще всего вызваны игнорированием или неумелым использованием анамнеза, небрежностью и спешкой при проведении обследования, неумением логически осмыслить клинико-инструментальные и лабораторные данные. Объективные ошибки могут быть связаны с состоянием больного или ограниченными возможностями в проведении лечебно-диагностических мероприятий. Ошибки в диагностике, с одной стороны, приводят к позднему выявлению инфекционных заболеваний, увеличению риска развития тяжелых осложнений и смерти, с другой – к необоснованному назначению антибактериальных препаратов в случае гипердиагностики. В свою очередь неадекватное применение антибиотиков, например при вирусных или неинфекционных заболеваниях, ведет к формированию и росту резистентности возбудителей, увеличению риска развития нежелательных лекарственных реакций, нарушению микробиоценоза кишечника, увеличению затрат на лечение. Частота ошибок в диагностике пневмоний достигает в настоящее время 20% – то есть в каждом пятом случае ведения пациента с пневмонией врачом допускается одна или более ошибок. Правильный диагноз в первые три дня болезни ставится лишь у трети больных. Одной из серьезных ошибок в тактике ведения пациентов с респираторными инфекциями, и в первую очередь внебольничной пневмонии, является необоснованная или несвоевременная госпитализация. Следует помнить, что показаниями к госпитализации считают неэффективное амбулаторное лечение в течение 2 дней, возраст ребенка меньше 6 месяцев, плохие социальные условия жизни больного. Среди терапевтических ошибок наиболее значимыми являются нерациональный выбор стартового препарата, его дозы и пути введения (необоснованное применение парентеральных антибиотиков), длительности курса антибиотикотерапии, несвоевременная оценка эффективности лечения, неадекватный выбор альтернативной терапии при неэффективности стартового антибиотика, полипрагмазия. При назначении эмпирической антибиотикотерапии часто не учитываются наиболее вероятные возбудители респираторных инфекций, региональные данные по их резистентности, природная активность антибиотиков. Следует помнить, что при лечении респираторных инфекций у детей не рекомендуется использовать гентамицин, ко-тримоксазол, цефтибутен, цефалексин, эритромицин, тетрациклин и др. Как отмечал Л.С. Страчунский в своих работах, «при лечении внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях по клинической и микробиологической активности β-лактамы и макролиды являются равноценными препаратами». Макролидные антибиотики обладают очень широким спектром природной активности в отношении большинства грамположительных, грамотрицательных (кроме Enterobacteriaceae) микроорганизмов и атипичной флоры. Что касается безопасности, то именно макролиды считаются наименее токсичными антибиотиками. Так, относительный риск развития синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла наименьший при назначении макролидов: ко-тримоксазол – 100, цефалоспорины – 14, фторхинолоны – 10, тетрациклины – 8, аминопенициллины – 7, макролиды – 2. Неуклонный рост антибиотикорезистентности микроорганизмов и создание современных антибактериальных препаратов с улучшенной фармакокинетикой подталкивают нас к пересмотру существующих схем антимикробной терапии, в том числе к применению максимально коротких курсов лечения. Короткие курсы антибактериальной терапии уменьшают не только риск развития резистентности микроорганизмов, но и частоту побочных эффектов, стоимость лечения и существенно повышают комплайенс. Из всех рекомендуемых в педиатрической практике антибактериальных средств наиболее короткие курсы лечения (3-5 дней) обеспечивает азитромицин. Связано это с его длительным периодом полувыведения – терапевтические концентрации азитромицина в очаге воспаления сохраняются в течение 5-7 дней. При внебольничной пневмонии азитромицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с β-лактамами. Что касается лечения другими антибактериальными препаратами, то длительность курса также должна быть адекватной – 7-10 дней при неосложненной внебольничной пневмонии или 14-21 день при атипичной. Основным критерием отмены антибиотика является регресс клинических симптомов, в то время как сохранение отдельных лабораторных или рентгенологических изменений не является основанием для продолжения антимикробной терапии. Еще одним важным аспектом в лечении респираторных инфекций является полипрагмазия. В первую очередь это касается необоснованного применения с профилактической целью антигистаминных препаратов и нистатина. Такие назначения нельзя считать рациональными – в контролируемых исследованиях не была показана их эффективность, в то время как частота побочных реакций и стоимость лечения существенно увеличиваются. Подводя итоги доклада, еще раз хотелось бы подчеркнуть, что условиями эффективной антимикробной терапии являются: – правильный выбор стартового препарата с учетом его природной активности и региональных данных по резистентности возбудителей; – применение адекватных доз антибиотиков; – соблюдение режима дозирования и необходимой длительности терапии; – своевременная оценка эффективности лечения и рациональный выбор альтернативной терапии при неэффективности стартового антибиотика. О принципах лечения инфекций ЛОР-органов у детей рассказала в своем докладе главный детский отоларинголог Департамента здравоохранения города Москвы, доктор медицинских наук, профессор РГМУ Татьяна Ильинична Гаращенко. – Заболевания респираторного тракта и среднего уха составляют 78-82% ежегодно регистрируемой инфекционной патологии в детском возрасте. Около половины используемых в мире антибактериальных препаратов приходится именно на респираторные инфекции. Наиболее часто встречающимися инфекциями ЛОР-органов в детской практике являются риниты, отиты, синуситы, тонзиллиты, аденоидиты. Так, при ОРВИ у детей первого года жизни в 65% случаев развивается отит, а к 5 годам практически 95% переносят это заболевание. Острый синусит составляет около 9-20% всей ЛОР-патологии в детском возрасте, хронический синусит – 16-34%. У 46% детей при остром бронхите развивается синусит, при хронических обструктивных заболеваниях легких – у каждого третьего ребенка. Нельзя недооценивать опасность инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов. Приблизительно у 16-18% детей, перенесших острый средний отит, формируется тугоухость или глухота, а у 2% развиваются тяжелые отогенные внутричерепные осложнения. Опасными синусогенными осложнениями являются сепсис, тромбоз пещеристой пазухи, бронхиты, орбитальный целлюлит, абсцесс (флегмона) орбиты, менингит, энцефалит, интракраниальные абсцессы и др. У детей до года синуситы в 100% случаев имеют осложненное течение, связанное с гематогенной диссеминацией. Наиболее часто острые инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха вызывают вирусы (респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа), пневмококк и гемофильная палочка, несколько реже выявляют моракселлу, пиогенный стрептококк, стафилококк. В последнее время увеличивается роль атипичной микрофлоры. В лечении острых и хронических инфекций верхних дыхательных путей особое место занимают макролидные антибиотики, уступая по популярности лишь амоксициллину. Макролиды активны в отношении пневмококка, β-гемолитического стрептококка, моракселлы, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы), таких специфических возбудителей, как гонококки, дифтерийная палочка, возбудитель коклюша, некоторые из них – в отношении гемофильной палочки (азитромицин, кларитромицин). Эти антибактериальные средства легко проникают в слизистую оболочку дыхательных путей и уха, быстро и интенсивно в ней накапливаются, еще лучше концентрируются в воспаленных тканях и экссудате барабанной полости, и, что особенно важно, – в лимфоидной ткани. Важными в отоларингологии являются постантибиотический, мукорегулирующий и иммуномодулирующий эффекты макролидов. Макролиды обладают одним из наилучших профилей безопасности среди всех антибиотиков, не влияют на нормальную микрофлору кишечника и глотки, что позволяет при необходимости увеличить суточную дозу в два раза (для достижения бактерицидного эффекта). Проведенный симпозиум дал исчерпывающий ответ на вопрос, почему макролиды становятся все более популярными в педиатрической практике, особенно при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей. Если резюмировать все вышесказанное, то аргументами в пользу макролидных антибиотиков являются: – увеличение частоты атипичных возбудителей в этиологии респираторных инфекций; – рост резистентности основных патогенов к β-лактамам; – широкий спектр действия макролидов, в том числе активность против специфических возбудителей (N. gonorrhoeaе, T. pallidum, C. pneumoniae, L. monocytogenes, B. pertussis), а некоторых макролидов (азитромицин) – и против гемофильной палочки; – высокий профиль безопасности, что позволяет при необходимости увеличить суточную дозу вдвое, отсутствие влияния на нормальную микрофлору кишечника и глотки; – удобство применения (короткие курсы – 3 дня и однократный прием препарата в сутки – Сумамед); – наличие постантибиотического, иммуномодулирующего, муколитического и противовоспалительного эффектов; – способность поддерживать высокие концентрации в очагах воспаления, в том числе в лимфоидной ткани, экссудате барабанной полости, бронхиальном секрете.

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки