Применение ингибитора рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом с недостаточным ответом на метотрексат
Биологические препараты признаны эффективной терапией ревматоидного артрита (РА)*. Однако ни один из использующихся агентов не является абсолютно эффективным. Более того, даже среди пациентов, отвечающих на «биотерапию», клиническое улучшение нередко бывает лишь умеренно выраженным. В этой связи представляет интерес разработка и клинические испытания новых биопрепаратов. В частности, в первых исследованиях II фазы тоцилизумаб (tocilizumab), представляющий собой моноклональные антитела, связывающие рецепторы интелейкина-6, оказался эффективен у больных РА. В журнале The Lancet за 22 марта 2008 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования III фазы тоцилизумаба.
Методы и ход исследования.
В исследование OPTION (tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders), проведенное в 73 центрах 17 стран, было включено 623 пациента с установленным по критериям Американской Коллегии Ревматологии (ACR) РА умеренной или высокой активности, продолжительностью не менее 6 месяцев, с неполным ответом на терапию метотрексатом. Активность заболевания устанавливалась по числу припухших суставов не менее 6 в сочетании с числом болезненных суставов 8 и более и концентрацией С-реактивного белка (С-РБ) > 10 мг/л или скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) ≥28 мм/час. Все участники до рандомизации должны были получать метотрексат не менее 12 недель (при стабильной дозе 10–25 мг/нед – не менее 8 недель). Все другие болезнь-модифицирующие препараты заранее отменялись. Применение оральных глюкокортикоидов (ГК) (≤10 мг/сутки в расчете на преднизон) и нестероидных противовоспалительных средств допускалось, если их дозы оставались стабильными в течение 6 недель до включения в исследование. Основными критериями исключения были другие аутоиммунные заболевания; выраженные поражения внутренних органов, вторичные по отношению к РА (например, васкулит, пневмофиброз, синдром Фелти); IV функциональный класс недостаточности суставов; предшествующие или активные инфекционные заболевания, включая туберкулез, вирусный гепатит, рецидивирующий herpes zoster; клинически значимые изменения на рентгенограмме органов грудной клетки; повышение уровня трансаминаз в 1,5 раза от верхней границы нормы.
Участники были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=204), 4 мг/кг (n=214) и 8 мг/кг (n=205) тоцилизумаба, вводимых внутривенно при включении и каждые 4 недели до 24 недель испытания на фоне получения стабильной дозы метотрексата (10–25 мг/нед) и фолиевой кислоты (≥5 мг/нед). Контрольные визиты для оценки эффективности производились через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели; для оценки безопасности – кроме того еще на 6, 14, 28 и 32 неделях. Если через 16 недель исследования пациенты не достигали, по крайней мере, 20% улучшения состояния припухших и болезненных суставов, им проводилась «спасительная» терапия тоцилизумабом 8 мг/кг и, при необходимости –
внутрисуставное введение ГК или увеличение дозы оральных ГК (максимально до 10 мг/сутки).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с 20% улучшением симптомов и признаков РА по критериям ACR (ACR20) через 24 недели исследования. Вторичными конечными точками служили: доля больных с ACR50 и ACR70 через 24 недели; изменение активности болезни по счету 28 суставов (DAS28) через 24 недели; доля пациентов, достигших ремиссии по DAS28 (DAS28 < 2,6); категории ответа DAS28 по критериям европейской антиревматоидной лиги (EULAR). Также оценивались концентрация гемоглобина, С-РБ, СОЭ, оценка боли по 100 мм визуальной аналоговой шкале, оценка функционального состояния по опросникам HAQ-DI, SF36, FACIT. Статистический анализ проведен по принципу намеченного лечения.
Результаты.
Один пациент из группы тоцилизумаба 4 мг/кг не получил препарата. По исходным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы между собой, в том числе в отношении сопутствующей патологии. В группах активной терапии чаще отмечены случаи преждевременного прекращения исследования. Основными причинами выбывания были побочные реакции (14 случаев в группе 4 мг/кг, 12 – в группе 8 мг/кг и 6 – в группе плацебо), недостаточная эффективность (2, 0 и 3 случая соответственно) и отказ от лечения (6, 1 и 2 случая соответственно).
Через 24 недели значительно больше больных в группах активной терапии достигли первичной конечной точки ACR20: 59% в группе 8 мг/кг, 48% в группе 4 мг/кг против 26% в группе контроля (отношение шансов [ОШ] тоцилизумаб против плацебо – 4,0; р < 0,0001 и ОШ 2,6; р < 0,0001 соответственно для 8 и 4 мг/кг). Также при терапии тоцилизумабом в сравнении с контролем чаще отмечались ответы ACR50 (при 8 мг/кг – 44%, при 4 мг/кг – 31% против 11% в контроле; ОШ 6,6 и 3,8 соответственно; оба р < 0,0001) и ACR70 (при 8 мг/кг – 22%, при 4 мг/кг – 12% против 2% в контроле; ОШ 14,2 и 7,0 соответственно; оба р < 0,0001). Ремиссии по DAS28 соответственно группам тоцилизумаба 8 и 4 мг/кг и плацебо достигли 27%, 13% и 0,8% пациентов (ОШ 45,0 и 18,8; р < 0,0001 и р=0,0002), хорошего ответа по EULAR – 38%, 21% и 3% (оба р против плацебо < 0,0001).
Среднее содержание С-РБ и СОЭ нормализовались только в группе тоцилизумаба 8 мг/кг уже через 2 недели и сохранялись на нормальном уровне до конца исследования. В обеих группах активной терапии отмечено значительное снижение концентрации амилоида А и значительное увеличение уровня гемоглобина в сравнении с контролем. Более существенное улучшение функционального и ментального статуса зафиксировано по всем опросникам в группах активного лечения.
Несколько больше участников из групп тоцилизумаба доложили о развитии, по крайней мере, одного побочного события: 69% в группе 8 мг/кг, 71% в группе 4 мг/кг против 63% в группе плацебо (различия недостоверны). Наиболее частыми из серьезных побочных явлений, приведших к отказу от терапии, были инфекции (один пациент из группы 4 мг/кг; 2 – из группы 8 мг/кг, один – из группы плацебо) и нарушение функции печени (6, 7 и 1 случай соответственно). За время исследования не зафиксировано ни одного случая туберкулеза.
Выводы.
В данном относительно небольшом рандомизированном испытании III фазы получены доказательства клинической эффективности ингибитора рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаба у больных РА умеренной и высокой активности с предшествующим недостаточным ответом на терапию метотрексатом.
Требуется более длительный период наблюдения для оценки устойчивости полезного эффекта данного биопрепарата, его влияния на структурное повреждение суставов и долгосрочных проблем безопасности.
Источник.
Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 987–97.
Методы и ход исследования.
В исследование OPTION (tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders), проведенное в 73 центрах 17 стран, было включено 623 пациента с установленным по критериям Американской Коллегии Ревматологии (ACR) РА умеренной или высокой активности, продолжительностью не менее 6 месяцев, с неполным ответом на терапию метотрексатом. Активность заболевания устанавливалась по числу припухших суставов не менее 6 в сочетании с числом болезненных суставов 8 и более и концентрацией С-реактивного белка (С-РБ) > 10 мг/л или скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) ≥28 мм/час. Все участники до рандомизации должны были получать метотрексат не менее 12 недель (при стабильной дозе 10–25 мг/нед – не менее 8 недель). Все другие болезнь-модифицирующие препараты заранее отменялись. Применение оральных глюкокортикоидов (ГК) (≤10 мг/сутки в расчете на преднизон) и нестероидных противовоспалительных средств допускалось, если их дозы оставались стабильными в течение 6 недель до включения в исследование. Основными критериями исключения были другие аутоиммунные заболевания; выраженные поражения внутренних органов, вторичные по отношению к РА (например, васкулит, пневмофиброз, синдром Фелти); IV функциональный класс недостаточности суставов; предшествующие или активные инфекционные заболевания, включая туберкулез, вирусный гепатит, рецидивирующий herpes zoster; клинически значимые изменения на рентгенограмме органов грудной клетки; повышение уровня трансаминаз в 1,5 раза от верхней границы нормы.
Участники были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=204), 4 мг/кг (n=214) и 8 мг/кг (n=205) тоцилизумаба, вводимых внутривенно при включении и каждые 4 недели до 24 недель испытания на фоне получения стабильной дозы метотрексата (10–25 мг/нед) и фолиевой кислоты (≥5 мг/нед). Контрольные визиты для оценки эффективности производились через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели; для оценки безопасности – кроме того еще на 6, 14, 28 и 32 неделях. Если через 16 недель исследования пациенты не достигали, по крайней мере, 20% улучшения состояния припухших и болезненных суставов, им проводилась «спасительная» терапия тоцилизумабом 8 мг/кг и, при необходимости –
внутрисуставное введение ГК или увеличение дозы оральных ГК (максимально до 10 мг/сутки).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с 20% улучшением симптомов и признаков РА по критериям ACR (ACR20) через 24 недели исследования. Вторичными конечными точками служили: доля больных с ACR50 и ACR70 через 24 недели; изменение активности болезни по счету 28 суставов (DAS28) через 24 недели; доля пациентов, достигших ремиссии по DAS28 (DAS28 < 2,6); категории ответа DAS28 по критериям европейской антиревматоидной лиги (EULAR). Также оценивались концентрация гемоглобина, С-РБ, СОЭ, оценка боли по 100 мм визуальной аналоговой шкале, оценка функционального состояния по опросникам HAQ-DI, SF36, FACIT. Статистический анализ проведен по принципу намеченного лечения.
Результаты.
Один пациент из группы тоцилизумаба 4 мг/кг не получил препарата. По исходным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы между собой, в том числе в отношении сопутствующей патологии. В группах активной терапии чаще отмечены случаи преждевременного прекращения исследования. Основными причинами выбывания были побочные реакции (14 случаев в группе 4 мг/кг, 12 – в группе 8 мг/кг и 6 – в группе плацебо), недостаточная эффективность (2, 0 и 3 случая соответственно) и отказ от лечения (6, 1 и 2 случая соответственно).
Через 24 недели значительно больше больных в группах активной терапии достигли первичной конечной точки ACR20: 59% в группе 8 мг/кг, 48% в группе 4 мг/кг против 26% в группе контроля (отношение шансов [ОШ] тоцилизумаб против плацебо – 4,0; р < 0,0001 и ОШ 2,6; р < 0,0001 соответственно для 8 и 4 мг/кг). Также при терапии тоцилизумабом в сравнении с контролем чаще отмечались ответы ACR50 (при 8 мг/кг – 44%, при 4 мг/кг – 31% против 11% в контроле; ОШ 6,6 и 3,8 соответственно; оба р < 0,0001) и ACR70 (при 8 мг/кг – 22%, при 4 мг/кг – 12% против 2% в контроле; ОШ 14,2 и 7,0 соответственно; оба р < 0,0001). Ремиссии по DAS28 соответственно группам тоцилизумаба 8 и 4 мг/кг и плацебо достигли 27%, 13% и 0,8% пациентов (ОШ 45,0 и 18,8; р < 0,0001 и р=0,0002), хорошего ответа по EULAR – 38%, 21% и 3% (оба р против плацебо < 0,0001).
Среднее содержание С-РБ и СОЭ нормализовались только в группе тоцилизумаба 8 мг/кг уже через 2 недели и сохранялись на нормальном уровне до конца исследования. В обеих группах активной терапии отмечено значительное снижение концентрации амилоида А и значительное увеличение уровня гемоглобина в сравнении с контролем. Более существенное улучшение функционального и ментального статуса зафиксировано по всем опросникам в группах активного лечения.
Несколько больше участников из групп тоцилизумаба доложили о развитии, по крайней мере, одного побочного события: 69% в группе 8 мг/кг, 71% в группе 4 мг/кг против 63% в группе плацебо (различия недостоверны). Наиболее частыми из серьезных побочных явлений, приведших к отказу от терапии, были инфекции (один пациент из группы 4 мг/кг; 2 – из группы 8 мг/кг, один – из группы плацебо) и нарушение функции печени (6, 7 и 1 случай соответственно). За время исследования не зафиксировано ни одного случая туберкулеза.
Выводы.
В данном относительно небольшом рандомизированном испытании III фазы получены доказательства клинической эффективности ингибитора рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаба у больных РА умеренной и высокой активности с предшествующим недостаточным ответом на терапию метотрексатом.
Требуется более длительный период наблюдения для оценки устойчивости полезного эффекта данного биопрепарата, его влияния на структурное повреждение суставов и долгосрочных проблем безопасности.
Источник.
Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 987–97.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.medmir.com - Добавил slava в категорию Ревматология
Читайте также
Добавить комментарий