Ингибитор рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб при системном варианте ювенильного идиопатического артрита
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) с системным началом или болезнь Стилла – подтип хронического артрита у детей неустановленной природы, который манифестирует лихорадкой, эритематозной кожной сыпью, перикардитом и гепатоспленомегалией. Доступные терапевтические вмешательства, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоиды (ГК) не всегда приводят к положительному ответу на лечение. Даже при использовании ингибитора фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) этанерцепта может развиться синдром макрофагальной активации, характеризующийся потенциально смертельным цитокиновым «штормом». В процессе поиска новых терапевтических подходов японские ученые провели плацебо-контролируемое испытание эффективности и безопасности ингибитора рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) тоцилизумаба (tocilizumab).
Методы и ход исследования.
В испытание включались пациенты в возрасте от 2 до 19 лет, у которых начало ЮИА зафиксировано до наступления 16-летнего возраста. Диагноз ЮИА с системным началом соответствовал критериям международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). В течение 2 недель перед испытанием не разрешалось применение внутрисуставных ГК, пульс-терапии, метотрексата, циклоспорина, сульфасалазина, азатиоприна и циклофосфамида; в течение 8 недель – ингибиторов ФНО-α. Дозы оральных ГК должны были оставаться стабильными в течение 2 недель.
Активность заболевания определялась как повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) ≥ 15 мг/л при неадекватном ответе на ГК (в дозе ≥ 0,2 мг/кг в расчете на преднизон) в течение 3 месяцев и более. Исключались больные с важными сопутствующими заболеваниями, лейкопенией ( < 3,5×109/л) или тромбоцитопенией ( < 100×109/л), анамнезом синдрома макрофагальной активации. У всех пациентов проводился скрининг активных инфекций, особенно пневмонии и туберкулеза, с использованием рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки.
Исследование включало 3 фазы. В первую открытую вводную фазу, продолжавшуюся 6 недель, всем детям каждые 2 недели внутривенно (в/в) вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Затем отбирались пациенты, ответившие на лечение, по крайней мере, 30% улучшением по критериям Американской Коллегии Ревматологии Детей (ACR Pedi 30), т.е. улучшением 3 из 6 критериев при возможном ухудшении не более 1 критерия ACR Pedi, и снижением С-РБ < 5 мг/л. Эти участники вступали в 12-недельную рандомизированную двойную слепую фазу исследования, во время которой каждые 2 недели в/в вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг или плацебо. Первичной конечной точкой была пропорция пациентов, завершивших 12 недель испытания и сохранивших ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л. Если больные не удовлетворяли обоим критериям, они переводились на спасительную терапию. Среди участников, вошедших в двойную слепую фазу испытания, и тех, кто завершил вводную фазу со снижением уровня С-РБ, но не был включен во вторую рандомизированную фазу, было проведено открытое 48-недельное испытание. Во время его больные получали тоцилизумаб 8 мг/кг каждые 2 недели. Интервал между дозами корригировался исходя из активности болезни по ACR Pedi и уровню С-РБ и мог укорачиваться до 1 недели. Первичной конечной точкой этой фазы была доля пациентов, достигших ACR Pedi 30 при заключительном визите.
Результаты.
В открытую фазу исследование было включено 56 пациентов (средний возраст 8,3±4,4 года; 21 мальчик). Возраст к началу заболевания составил 4,3±2,6 года, длительность ЮИА к моменту испытания – 4,5±3,6 года. Перед испытанием все больные получали оральные ГК, большинство – не менее двух болезнь-модифицирующих или иммуносупрессивных препаратов, чаще метотрексат и/или циклоспорин. К концу вводной фазы ответ ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 (50% улучшение) и ACR Pedi 70 (70% улучшение) был получен у 51 (91%), 48 (86%) и 38 (68%) пациентов соответственно. 6 больных были выведены из испытания во время открытой фазы: трое – из-за развития IgE антител к тоцилизумабу, двое – из-за серьезных побочных реакций (анафилактическая реакция и желудочно-кишечное кровотечение), один – из-за отсутствия эффекта. 6 пациентов не достигли критериев ответа, требуемых для рандомизации. Один участник исключен из анализа из-за потери маскировки.
В двойную слепую фазу испытания включено 43 пациента. К концу 12-недельного периода только 4 из 23 больных группы плацебо сохранили ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л в сравнении с 16 из 20 пациентов группы тоцилизумаба (17% против 80% соответственно; р < 0,0001). При этом уровень С-РБ и СОЭ оставались низкими в группе активной терапии, но повысились в группе контроля.
К моменту окончания 48-недельного периода открытой 3-й фазы исследования тоцилизумаб получали 48 из 50 включенных пациентов. Средняя длительность лечения составила 61 неделю. Число больных, достигших ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 и ACR Pedi 70, составило 47 (98%), 45 (94%) и 43 (90%) детей соответственно. СОЭ снизилась в среднем на 34 мм/час (на 93,2%), уровень С-РБ – на 43,1 мг/л (на 99,7%). Концентрация гемоглобина увеличилась со 111 до 124 г/л, а содержание тромбоцитов снизилось с 418×109/л до 302×109/л. При этом все участники принимали стабильные дозы ГК на протяжении всех 3 фаз испытания.
За все время испытания не зарегистрировано ни одного случая смерти или развития синдрома макрофагальной активации. В течение двойной слепой фазы отмечено еще 2 серьезных побочных реакции: инфекционный мононуклеоз в группе тоцилизумаба и herpes zoster в группе плацебо; за время продленного открытого периода – один случай анафилактоидной реакции. Другие побочные явления, из которых наиболее часто регистрировались инфекции верхних дыхательных путей и гастроэнтерит, были легкими или умеренно выраженными и между группами не различались.
Выводы.
Результаты плацебо контролируемой и продленной открытой фазы исследования ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба у детей с системным вариантом ЮИА продемонстрировали устойчивое клиническое улучшение и благоприятный профиль эффективности/безопасности нового терапевтического подхода. Полученные данные могут быть шагом вперед в отношении лечения заболевания, контроль над которым до сих пор остается сложной задачей.
Источник.
Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 998–1006.
Методы и ход исследования.
В испытание включались пациенты в возрасте от 2 до 19 лет, у которых начало ЮИА зафиксировано до наступления 16-летнего возраста. Диагноз ЮИА с системным началом соответствовал критериям международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). В течение 2 недель перед испытанием не разрешалось применение внутрисуставных ГК, пульс-терапии, метотрексата, циклоспорина, сульфасалазина, азатиоприна и циклофосфамида; в течение 8 недель – ингибиторов ФНО-α. Дозы оральных ГК должны были оставаться стабильными в течение 2 недель.
Активность заболевания определялась как повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) ≥ 15 мг/л при неадекватном ответе на ГК (в дозе ≥ 0,2 мг/кг в расчете на преднизон) в течение 3 месяцев и более. Исключались больные с важными сопутствующими заболеваниями, лейкопенией ( < 3,5×109/л) или тромбоцитопенией ( < 100×109/л), анамнезом синдрома макрофагальной активации. У всех пациентов проводился скрининг активных инфекций, особенно пневмонии и туберкулеза, с использованием рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки.
Исследование включало 3 фазы. В первую открытую вводную фазу, продолжавшуюся 6 недель, всем детям каждые 2 недели внутривенно (в/в) вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Затем отбирались пациенты, ответившие на лечение, по крайней мере, 30% улучшением по критериям Американской Коллегии Ревматологии Детей (ACR Pedi 30), т.е. улучшением 3 из 6 критериев при возможном ухудшении не более 1 критерия ACR Pedi, и снижением С-РБ < 5 мг/л. Эти участники вступали в 12-недельную рандомизированную двойную слепую фазу исследования, во время которой каждые 2 недели в/в вводился тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг или плацебо. Первичной конечной точкой была пропорция пациентов, завершивших 12 недель испытания и сохранивших ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л. Если больные не удовлетворяли обоим критериям, они переводились на спасительную терапию. Среди участников, вошедших в двойную слепую фазу испытания, и тех, кто завершил вводную фазу со снижением уровня С-РБ, но не был включен во вторую рандомизированную фазу, было проведено открытое 48-недельное испытание. Во время его больные получали тоцилизумаб 8 мг/кг каждые 2 недели. Интервал между дозами корригировался исходя из активности болезни по ACR Pedi и уровню С-РБ и мог укорачиваться до 1 недели. Первичной конечной точкой этой фазы была доля пациентов, достигших ACR Pedi 30 при заключительном визите.
Результаты.
В открытую фазу исследование было включено 56 пациентов (средний возраст 8,3±4,4 года; 21 мальчик). Возраст к началу заболевания составил 4,3±2,6 года, длительность ЮИА к моменту испытания – 4,5±3,6 года. Перед испытанием все больные получали оральные ГК, большинство – не менее двух болезнь-модифицирующих или иммуносупрессивных препаратов, чаще метотрексат и/или циклоспорин. К концу вводной фазы ответ ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 (50% улучшение) и ACR Pedi 70 (70% улучшение) был получен у 51 (91%), 48 (86%) и 38 (68%) пациентов соответственно. 6 больных были выведены из испытания во время открытой фазы: трое – из-за развития IgE антител к тоцилизумабу, двое – из-за серьезных побочных реакций (анафилактическая реакция и желудочно-кишечное кровотечение), один – из-за отсутствия эффекта. 6 пациентов не достигли критериев ответа, требуемых для рандомизации. Один участник исключен из анализа из-за потери маскировки.
В двойную слепую фазу испытания включено 43 пациента. К концу 12-недельного периода только 4 из 23 больных группы плацебо сохранили ответ ACR Pedi 30 и уровень С-РБ < 15 мг/л в сравнении с 16 из 20 пациентов группы тоцилизумаба (17% против 80% соответственно; р < 0,0001). При этом уровень С-РБ и СОЭ оставались низкими в группе активной терапии, но повысились в группе контроля.
К моменту окончания 48-недельного периода открытой 3-й фазы исследования тоцилизумаб получали 48 из 50 включенных пациентов. Средняя длительность лечения составила 61 неделю. Число больных, достигших ACR Pedi 30, ACR Pedi 50 и ACR Pedi 70, составило 47 (98%), 45 (94%) и 43 (90%) детей соответственно. СОЭ снизилась в среднем на 34 мм/час (на 93,2%), уровень С-РБ – на 43,1 мг/л (на 99,7%). Концентрация гемоглобина увеличилась со 111 до 124 г/л, а содержание тромбоцитов снизилось с 418×109/л до 302×109/л. При этом все участники принимали стабильные дозы ГК на протяжении всех 3 фаз испытания.
За все время испытания не зарегистрировано ни одного случая смерти или развития синдрома макрофагальной активации. В течение двойной слепой фазы отмечено еще 2 серьезных побочных реакции: инфекционный мононуклеоз в группе тоцилизумаба и herpes zoster в группе плацебо; за время продленного открытого периода – один случай анафилактоидной реакции. Другие побочные явления, из которых наиболее часто регистрировались инфекции верхних дыхательных путей и гастроэнтерит, были легкими или умеренно выраженными и между группами не различались.
Выводы.
Результаты плацебо контролируемой и продленной открытой фазы исследования ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба у детей с системным вариантом ЮИА продемонстрировали устойчивое клиническое улучшение и благоприятный профиль эффективности/безопасности нового терапевтического подхода. Полученные данные могут быть шагом вперед в отношении лечения заболевания, контроль над которым до сих пор остается сложной задачей.
Источник.
Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. March 22, 2008; 371: 998–1006.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.medmir.com - Добавил slava в категорию Ревматология
Читайте также
Добавить комментарий