Добавление эзетимиба к высокой дозе симвастатина не приводит к дополнительному замедлению прогрессирования атеросклероза
Назначение максимально одобренной дозы статина приводит лишь к небольшому дополнительному снижению холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП), но сопровождается увеличением частоты побочных явлений. Комбинация статина с селективным ингибитором кишечной абсорбции Хс эзетимибом (ezetimibe) увеличивает редукцию Хс-ЛПНП на 12–19% в сравнении с монотерапией статином. Однако влияние эзетимиба на прогрессирование атеросклероза остается неизученным. В проспективном рандомизированном двойном слепом многоцентровом испытании ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances
Atherosclerosis Regression) проверялась гипотеза, что добавление 10 мг эзетимиба к 80 мг симвастатина у больных семейной гиперхолестеринемией будет приводить к большему замедлению прогрессирования атеросклероза в сравнении с монотерапией симвастатином. Причиной выбора пациентов с данным нарушением липидного обмена послужил их высокий риск ранней коронарной болезни сердца и относительно быстрые темпы прогрессирования толщины интима–медиа (ТИМ).
Методы и ход исследования.
Исследование было проведено в 18 центрах амбулаторной помощи США, Канады, Южной Африки, Испании, Дании, Норвегии, Швеции и Нидерландов между августом 2002 г. и апрелем 2006 г. Включались пациенты в возрасте от 30 до 75 лет с подтвержденным диагнозом семейной гиперхолестеринемии (генотипированием или по критериям ВОЗ), независимо от ранее проводимой липидснижающей терапии. Участники с нелеченной гиперхолестеринемией должны были иметь исходный уровень Хс-ЛПНП ≥5,43 ммоль/л. Если пациенты получали липидснижающие средства, уровень Хс-ЛПНП должен был быть ≥5,43 ммоль/л после вводного плацебо-периода. Основными критериями исключения служили: выраженные стенозы или окклюзия сонных артерий, каротидная эндартерэктомия или стентирование сонных артерий в анамнезе, гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность III–IV классов по NYHA, нарушения ритма сердца, стенокардия, недавние сердечно-сосудистые события.
Исследование проходило в 3 периода: скрининговый, простой слепой вводный плацебо-период без липидснижающей терапии (6 недель) и двойной слепой испытательный период (24 месяца). После вводного периода проводились исходные измерения ТИМ, показателей липидного профиля и выполнялась рандомизация в группы монотерапии (симвастатин 80 мг) и комбинированной терапии (симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Контрольные измерения ТИМ (через 6, 12, 18 и 24 месяца) проводились в В-режиме под заранее определенным углом в 6 каротидных сегментах дальней стенки (общих сонных артериях, бифуркации, внутренних сонных артериях справа и слева), правой и левой общих бедренных артериях. Все имиджи направлялись для оценки в центральную ультразвуковую лабораторию в Академический Медицинский Центр (г. Амстердам, Нидерланды).
Первичной конечной точкой было изменение средней каротидной ТИМ в 6 сегментах в сравнении с исходной в 2 группах испытания. Основными вторичными конечными точками были: пропорция больных с редукцией каротидной ТИМ, пропорция пациентов с новыми бляшками ( > 1,3 мм) в сонных артериях, изменение среднего максимального размера каротидной ТИМ в 6 сегментах и среднего ТИМ в сонных и бедренных артериях.
Результаты.
Рандомизации в соотношении 1:1 подверглись 720 участников (средний возраст – 46 лет; мужчин – около 50%). Около 80% больных в каждой группе перед исследованием получали статины. Контрольные измерения ТИМ выполнены у 642 пациентов, из них 64 участника группы монотерапии и 41 пациент группы комбинированной терапии не завершили испытания. Комплайнс участников исследования назначенной терапии (прием не менее 70% препаратов изучения) составил 78% в группе симвастатина и 84% в группе симвастатин+эзетимиб.
После 24 месяцев испытания уровень Хс-ЛПНП снизился в обеих группах: в группе монотерапии – с 8,22±1,71 до 4,98±1,56 ммоль/л; в группе комбинированной терапии – с 8,25±1,68 до 3,65±1,36 ммоль/л. Различия составили 16,5% в пользу комбинированной терапии (р < 0,01). Снижение уровней триглицеридов и С-реактивного белка также оказалось достоверно больше в группе симвастатин+эзетимиб на 6,6% и 25,7% соответственно (р < 0,01 для обоих сравнений).
В сравнении с исходной средняя каротидная ТИМ несколько увеличилась в обеих группах, достигнув 0,0095±0,0040 мм в группе симвастатина (р=0,02) и 0,0121±0,0038 мм в группе симвастатин+эзетимиб (р < 0,01). Однако изменения ТИМ в сравнении с исходными между группами оказались недостоверными: 0,0058±0,0037 мм в группе монотерапии против 0,0111±0,0038 мм в группе комбинированного лечения (р=0,29). Регрессия ТИМ отмечена у 44,4% пациентов группы симвастатина и у 45,3% пациентов при комбинированной терапии (р=0,92). Частота выявления новых бляшек между группами также не различалось: 2,8% против 4,7% соответственно (р=0,20). Не отмечено достоверных межгрупповых различий и в отношении других вторичных конечных точек: прироста средней максимальной ТИМ сонных артерий (0,0103±0,0049 при монотерапии против 0,0175±0,0049 мм при комбинированной терапии; р=0,27); ТИМ общих сонных артерий (р=0,93), бифуркации сонных артерий (р=0,37), внутренних сонных артерий (р=0,21), бедренных артерий (р=0,16), сонных и бедренных артерий (р=0,15).
Побочные реакции между группами не различались: 29,5% против 34,2% соответственно в группах моно- и комбинированной терапии (р=0,18). Частота отказа от приема препарата изучения, связанного с побочными реакциями, составила 9,4% и 8,1% соответственно (р=0,56). У 2,2% и 2,8% участников отмечено повышение уровня аланиновой трансаминазы в ≥3 раза выше нормы (р=0,62), у 2,2% и 1,1% – повышение уровня креатинфосфокиназы > 10 раз от нормы (р=0,25). Миопатия отмечена у одного больного группы симвастатина и у двух пациентов группы симвастатин+эзетимиб.
Выводы.
У пациентов с семейной гиперхолестеринемией комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином, несмотря на выраженное дополнительное снижение уровней Хс-ЛПНП, триглицеридов и С-реактивного белка, не приводит к достоверным различиям изменений ТИМ в сравнении с монотерапией симвастатином.
Причина, которая не позволила выявить межгрупповых различий ТИМ, несмотря на дополнительное снижение Хс-ЛПНП, остается невыясненной. Авторы высказывают предположение, что предшествующая терапия статинами и относительно невыраженная исходная ТИМ могли оказать влияние на темпы прогрессирования атеросклероза. Приглашенные журналом эксперты B. Greg Brown и Allen J. Taylor замечают, что клиницист может следовать одной из 3 стратегий снижения Хс-ЛПНП при недостаточной эффективности статинов, утвержденных 15 января 2008 г. Американской Коллегией Кардиологов: 1) достигать целевых значений Хс-ЛПНП и холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП) или соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП с помощью добавления к статину препаратов, подтвердивших клиническую эффективность (никотиновая кислота, фибраты, секвестранты желчных кислот); 2) использовать добавление эзетимиба; 3) дожидаться результатов дополнительных исследований.
В редакторском комментарии подчеркивается, что результаты испытания ENHANCE имеют исключительно важное значение, поскольку частота назначений эзетимиба резко увеличивается (только в 2006 г. в США было выписано 34 млн. рецептов). Поэтому еще до официального опубликования результатов исследования был проведен независимый анализ первичной документации. С учетом полученных данных и в ожидании результатов текущих испытаний, редакторы полагают, что наиболее рациональным подходом для снижения Хс-ЛПНП у лиц с недостаточной эффективностью статинов, диеты и физических нагрузок следует считать добавление ниацина, фибрата или анионообменных смол, оставляя в резерве эзетимиб для больных с непереносимостью этих дополнительных препаратов.
Источники.
Kastelein J.J.P., Akdim F., Stroes E.S.G.et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. April 3, 2008;358:1431-43.
Atherosclerosis Regression) проверялась гипотеза, что добавление 10 мг эзетимиба к 80 мг симвастатина у больных семейной гиперхолестеринемией будет приводить к большему замедлению прогрессирования атеросклероза в сравнении с монотерапией симвастатином. Причиной выбора пациентов с данным нарушением липидного обмена послужил их высокий риск ранней коронарной болезни сердца и относительно быстрые темпы прогрессирования толщины интима–медиа (ТИМ).
Методы и ход исследования.
Исследование было проведено в 18 центрах амбулаторной помощи США, Канады, Южной Африки, Испании, Дании, Норвегии, Швеции и Нидерландов между августом 2002 г. и апрелем 2006 г. Включались пациенты в возрасте от 30 до 75 лет с подтвержденным диагнозом семейной гиперхолестеринемии (генотипированием или по критериям ВОЗ), независимо от ранее проводимой липидснижающей терапии. Участники с нелеченной гиперхолестеринемией должны были иметь исходный уровень Хс-ЛПНП ≥5,43 ммоль/л. Если пациенты получали липидснижающие средства, уровень Хс-ЛПНП должен был быть ≥5,43 ммоль/л после вводного плацебо-периода. Основными критериями исключения служили: выраженные стенозы или окклюзия сонных артерий, каротидная эндартерэктомия или стентирование сонных артерий в анамнезе, гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность III–IV классов по NYHA, нарушения ритма сердца, стенокардия, недавние сердечно-сосудистые события.
Исследование проходило в 3 периода: скрининговый, простой слепой вводный плацебо-период без липидснижающей терапии (6 недель) и двойной слепой испытательный период (24 месяца). После вводного периода проводились исходные измерения ТИМ, показателей липидного профиля и выполнялась рандомизация в группы монотерапии (симвастатин 80 мг) и комбинированной терапии (симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Контрольные измерения ТИМ (через 6, 12, 18 и 24 месяца) проводились в В-режиме под заранее определенным углом в 6 каротидных сегментах дальней стенки (общих сонных артериях, бифуркации, внутренних сонных артериях справа и слева), правой и левой общих бедренных артериях. Все имиджи направлялись для оценки в центральную ультразвуковую лабораторию в Академический Медицинский Центр (г. Амстердам, Нидерланды).
Первичной конечной точкой было изменение средней каротидной ТИМ в 6 сегментах в сравнении с исходной в 2 группах испытания. Основными вторичными конечными точками были: пропорция больных с редукцией каротидной ТИМ, пропорция пациентов с новыми бляшками ( > 1,3 мм) в сонных артериях, изменение среднего максимального размера каротидной ТИМ в 6 сегментах и среднего ТИМ в сонных и бедренных артериях.
Результаты.
Рандомизации в соотношении 1:1 подверглись 720 участников (средний возраст – 46 лет; мужчин – около 50%). Около 80% больных в каждой группе перед исследованием получали статины. Контрольные измерения ТИМ выполнены у 642 пациентов, из них 64 участника группы монотерапии и 41 пациент группы комбинированной терапии не завершили испытания. Комплайнс участников исследования назначенной терапии (прием не менее 70% препаратов изучения) составил 78% в группе симвастатина и 84% в группе симвастатин+эзетимиб.
После 24 месяцев испытания уровень Хс-ЛПНП снизился в обеих группах: в группе монотерапии – с 8,22±1,71 до 4,98±1,56 ммоль/л; в группе комбинированной терапии – с 8,25±1,68 до 3,65±1,36 ммоль/л. Различия составили 16,5% в пользу комбинированной терапии (р < 0,01). Снижение уровней триглицеридов и С-реактивного белка также оказалось достоверно больше в группе симвастатин+эзетимиб на 6,6% и 25,7% соответственно (р < 0,01 для обоих сравнений).
В сравнении с исходной средняя каротидная ТИМ несколько увеличилась в обеих группах, достигнув 0,0095±0,0040 мм в группе симвастатина (р=0,02) и 0,0121±0,0038 мм в группе симвастатин+эзетимиб (р < 0,01). Однако изменения ТИМ в сравнении с исходными между группами оказались недостоверными: 0,0058±0,0037 мм в группе монотерапии против 0,0111±0,0038 мм в группе комбинированного лечения (р=0,29). Регрессия ТИМ отмечена у 44,4% пациентов группы симвастатина и у 45,3% пациентов при комбинированной терапии (р=0,92). Частота выявления новых бляшек между группами также не различалось: 2,8% против 4,7% соответственно (р=0,20). Не отмечено достоверных межгрупповых различий и в отношении других вторичных конечных точек: прироста средней максимальной ТИМ сонных артерий (0,0103±0,0049 при монотерапии против 0,0175±0,0049 мм при комбинированной терапии; р=0,27); ТИМ общих сонных артерий (р=0,93), бифуркации сонных артерий (р=0,37), внутренних сонных артерий (р=0,21), бедренных артерий (р=0,16), сонных и бедренных артерий (р=0,15).
Побочные реакции между группами не различались: 29,5% против 34,2% соответственно в группах моно- и комбинированной терапии (р=0,18). Частота отказа от приема препарата изучения, связанного с побочными реакциями, составила 9,4% и 8,1% соответственно (р=0,56). У 2,2% и 2,8% участников отмечено повышение уровня аланиновой трансаминазы в ≥3 раза выше нормы (р=0,62), у 2,2% и 1,1% – повышение уровня креатинфосфокиназы > 10 раз от нормы (р=0,25). Миопатия отмечена у одного больного группы симвастатина и у двух пациентов группы симвастатин+эзетимиб.
Выводы.
У пациентов с семейной гиперхолестеринемией комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином, несмотря на выраженное дополнительное снижение уровней Хс-ЛПНП, триглицеридов и С-реактивного белка, не приводит к достоверным различиям изменений ТИМ в сравнении с монотерапией симвастатином.
Причина, которая не позволила выявить межгрупповых различий ТИМ, несмотря на дополнительное снижение Хс-ЛПНП, остается невыясненной. Авторы высказывают предположение, что предшествующая терапия статинами и относительно невыраженная исходная ТИМ могли оказать влияние на темпы прогрессирования атеросклероза. Приглашенные журналом эксперты B. Greg Brown и Allen J. Taylor замечают, что клиницист может следовать одной из 3 стратегий снижения Хс-ЛПНП при недостаточной эффективности статинов, утвержденных 15 января 2008 г. Американской Коллегией Кардиологов: 1) достигать целевых значений Хс-ЛПНП и холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП) или соотношения общий Хс/Хс-ЛПВП с помощью добавления к статину препаратов, подтвердивших клиническую эффективность (никотиновая кислота, фибраты, секвестранты желчных кислот); 2) использовать добавление эзетимиба; 3) дожидаться результатов дополнительных исследований.
В редакторском комментарии подчеркивается, что результаты испытания ENHANCE имеют исключительно важное значение, поскольку частота назначений эзетимиба резко увеличивается (только в 2006 г. в США было выписано 34 млн. рецептов). Поэтому еще до официального опубликования результатов исследования был проведен независимый анализ первичной документации. С учетом полученных данных и в ожидании результатов текущих испытаний, редакторы полагают, что наиболее рациональным подходом для снижения Хс-ЛПНП у лиц с недостаточной эффективностью статинов, диеты и физических нагрузок следует считать добавление ниацина, фибрата или анионообменных смол, оставляя в резерве эзетимиб для больных с непереносимостью этих дополнительных препаратов.
Источники.
Kastelein J.J.P., Akdim F., Stroes E.S.G.et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. April 3, 2008;358:1431-43.
Иллюстрация к статье:
Самые свежие новости медицины на нашей странице в Вконтакте
http://www.medmir.com - Добавил medic в категорию Фармакология
Читайте также
Добавить комментарий